101 jugement primaire) a été plus important lors de toutes les évalua-
tions avec l’oxymétazoline (12-18 %) qu’avec l’excipient seul (5-9 %) ; cette différence était statistiquement significative.
EFFETS INDÉSIRABLES – La crème d’oxymétazoline à 1 % est gé- néralement bien tolérée. Dans les études cliniques, les effets indési- rables rapportés plus fréquemment avec l’oxymétazoline qu’avec l’excipent seul chez les patients traités pendant 4 semaines compre- naient une dermatite au site d’application, un prurit, un érythème, une douleur et une aggravation des lésions inflammatoires de la rosacée.
Tous ces effets indésirables se sont produits chez ≤ 2 % des patients.
Une congestion de rebond est fréquente los de l’utilisation intrana- sale d’oxymétazoline ; on ne sait pas si un érythème de rebond peut survenir lors de l’utilisation clinique routinière de la crème d’oxymé- tazoline.
GROSSESSE ET LACTATION – L’oxymétazoline n’a pas été étudiée de manière adéquate chez les femmes enceintes ou qui allaitent.
Dans les études chez l’animal, de fortes doses d’oxymétazoline orale n’ont pas induit de toxicité fœtale. Le médicament a été détecté dans le lait de rates qui allaitent.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Théoriquement, l’ab- sorption systémique d’un agoniste adrénergique alpha 1A comme l’oxymétazoline pourrait contrecarrer les effets des antagonistes adrénergiques alpha 1A comme la tamsulosine (Omix et autres – F ; Pradif T et autres – CH ; Omic et autres – B), utilisée pour traiter l’hy- pertrophie bénigne de la prostate, et réduire l’efficacité des médica- ments antihypertenseurs.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Avant que la pompe Rho- fade soit utilisée pour la première fois, elle doit être amorcée en ap- puyant plusieurs fois sur son actionneur jusqu’à ce que la crème soit
distribuée ; ensuite il faut encore pomper 3 fois. La crème distribuée lors de l’amorçage doit être jetée.
Une quantité de crème d’oxymétazoline à 1 % de la taille d’un petit pois doit être appliquée quotidiennement en fine couche sur le front, le nez, les joues et le menton, en évitant les paupières et les lèvres.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent se laver les mains immédiatement après l’application d’oxymétazoline.
CONCLUSION – Dans les essais cliniques, la crème d’oxymétazoline à 1 % s’est montrée à peine un peu plus efficace que son excipient seul pour améliorer de manière significative l’érythème persistant de la rosacée. Il n’existe aucune comparaison directe entre la crème d’oxymétazoline et d’autres traitements tels que le gel topique de bri- monidine. Comme la brimonidine, l’oxymétazoline n’a pas d’effet sur la composante papulo-pustuleuse de la rosacée, et elle est coûteuse.
Références
1. Gel de brimonidine contre la rosacée. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2013;35:94.
2. National Rosacea Society. Rosacea triggers survey. Accessible à: www.
rosacea.org/patients/materials/triggersgraph.php. Consulté le 11 mai 2017.
3. Li S, et al. Alcohol intake and risk of rosacea in US women. J Am Acad Dermatol 2017 April 1 (epub).
4. Rosacea treatment update: recommendations from the Global Rosacea Consensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol 2017;176:465.
5. Médicaments pour traiter la rosacée. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2016;38:28.
6. Asai Y, et al. Canadian clinical practice guidelines for rosacea. J Cutan Med Surg 2016;20:432.
7. Oge’ LK, et al. Rosacea: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2015;92:187.
8. van Zuuren EJ, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2015 April 28; (4):CD003262.
Mise en garde de la FDA contre la consommation de codéine et de tramadol chez les enfants et les femmes qui allaitent
La FDA des Etats-Unis a émis de nouveaux avertissements au sujet de l’utilisation des analgésiques opioïdes codéine (Paderyl et autres – F ; Codicalm et autres – CH ; Bronchosedal et autres – B) et tramadol (Contramal et autres – F, B ; Tramal et autres – CH) chez les enfants, en particulier ceux de moins de 12 ans, ainsi que chez les femmes qui allaitent en raison d’inquiétudes à propos du risque de dépression respiratoire et de décès.1 La FDA a déjà émis des avertis- sements à propos de ces médicaments en 2013 et en 2015.2-4 NOUVELLES RECOMMANDATIONS DE LA FDA – L’utilisation de la codéine et du tramadol chez les enfants < 12 ans est contre-indi- quée. Le tramadol est aussi contre-indiqué pour le traitement de la douleur après tonsillectomie ou adénoïdectomie chez les patients
<18 ans ; l’utilisation de la codéine était déjà contre-indiquée chez ces patients. La codéine et le tramadol ne sont recommandés dans aucune indication chez les enfants âgés de 12 à 18 ans obèses ou présentant un risque augmenté de problèmes respiratoires graves tels que des apnées obstructives du sommeil ou une maladie pulmonaire sévère.
Les femmes qui allaitent doivent éviter de prendre de la codéine ou du tramadol en raison du risque d’effets indésirables sévères chez leur nouveau-né allaité, y compris une somnolence excessive, des diffi- cultés à téter et des problèmes respiratoires potentiellement mortels.
CODÉINE ET TRAMADOL – La codéine est un agoniste faible du récepteur opioïde mu. Environ 5-10 % d’une dose orale de codéine est métabolisée en morphine par le CYP2D6 qui est responsable de la plus grande partie de l’effet analgésique de la codéine. Le tramadol est un agoniste synthétique des opioïdes qui bloque aussi la recap- ture de la sérotonine et de la noradrénaline.5 Il est métabolisé par le CYP2D6 en O-desméthyltramadol, un métabolite actif responsable de la plus grande partie de l’activité agoniste opioïde du médicament.
CYP2D6 – L’activité du CYP2D6 est déterminée génétiquement et varie entre les patients. Ceux-ci peuvent être catégorisés en métabo- liseurs ultra-rapides, rapides (normaux), intermédiaires ou lents.
L’activité de l’enzyme est totalement absente chez les métaboliseurs lents et les métaboliseurs ultra-rapides expriment une quantité ex- cessive de cette enzyme. Les métaboliseurs rapides présentent pour la plupart une activité enzymatique normale et les métaboliseurs in- termédiaires ont une activité enzymatique légèrement diminuée. Les
tests pharmacogénomiques peuvent détecter les variations géné- tiques de l’activité du CYP2D6 et permettent de déterminer le type de métaboliseur du patient.6 L’incidence de quelques phénotypes est plus grande dans certains groupes ethniques. Environ 5-10 % des personnes de race blanche sont des métaboliseurs lents du CYP2D6 et environ 1-2 % sont des métaboliseurs ultra-rapides.7
Comme la codéine est seulement faiblement active avant d’être mé- tabolisée en morphine, les métaboliseurs lents peuvent ne pas pré- senter une réponse analgésique adéquate à la codéine. Les métaboliseurs ultra-rapides, chez qui la codéine est rapidement mé- tabolisée en des quantités de morphine plus élevées que la normale, peuvent présenter un risque augmenté d’effets indésirables graves.8 De manière similaire, les concentrations du métabolite actif du tra- madol peuvent être plus élevées chez les métaboliseurs ultra- rapides, ce qui augmente l’incidence des effets indésirables.9 INVESTIGATIONS DE LA FDA – Codéine – Une revue du système de recensement des effets indésirables de la FDA entre 1969 et 2015 a relevé 64 rapports de cas de dépression respiratoire chez des en- fants <18 ans qui avaient été traités avec la codéine. Cinquante d’entre eux concernaient des enfants de moins de 12 ans. Il y a eu 24 décès rapportés, dont 21 chez des enfants <12 ans. Des dépressions respi- ratoires sont survenues après une médiane de 5 doses (1-18 doses).
Le type de métaboliseur du CYP2D6 était connu pour 10 patients ; 7 étaient des métaboliseurs ultra-rapides et 3 des métaboliseurs ra- pides. Cinq des métaboliseurs ultra-rapides sont décédés. Les taux de codéine ou de morphine étaient élevés chez la plupart des cas pour lesquels les concentrations sériques avaient été rapportées.
Tramadol – Neuf cas de dépression respiratoire, y compris trois décès, ont été rapportés dans le système de pharmacovigilance de la FDA entre 1969 et 2016 chez des enfants <18 ans qui avaient reçu du
Résumé des recommandations de la FDA
• L’utilisation de la codéine pour traiter la douleur ou la toux chez les enfants <12 ans est contre-indiquée.
• L’utilisation du tramadol pour traiter la douleur chez les enfants <12 ans est contre-indiquée.
• L’utilisation du tramadol pour traiter la douleur après tonsillectomie ou adénoïdectomie chez les patients <18 ans est contre-indiquée (la codéine était déjà contre-indiquée chez ces patients).
• L’utilisation de la codéine ou du tramadol chez les enfants âgés de 12 à 18 ans obèses ou présentant un risque augmenté de problèmes res- piratoires graves tels que des apnées obstructives du sommeil ou une maladie respiratoire sévère n’est pas recommandée.
• L’utilisation de la codéine ou du tramadol chez les femmes qui allaitent doit être évitée.
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tramadol. La plupart des cas sont survenus dans les 24 premières heures suivant le début du traitement. Le statut de métaboliseur ultra- rapide a été rapporté pour un cas de dépression respiratoire. Les trois décès sont survenus chez des enfants de moins de 6 ans ayant reçu des gouttes de tramadol (non disponibles aux Etats-Unis) ; les concen- trations plasmatiques de tramadol étaient élevées dans ces trois cas.
Allaitement – La codéine, la morphine, le tramadol et le O-desméthyl- tramadol (métabolite actif du tramadol) sont tous excrétés dans le lait maternel ; les nouveau-nés allaités dont la mère prend de la codéine ou du tramadol et appartient au groupe des métaboliseurs ultra- rapides peuvent être exposés à des niveaux élevés de morphine ou de O-desméthyltramadol. Une revue de la littérature effectuée par la FDA a trouvé de multiples cas de dépression respiratoire et de séda- tion, y compris un décès, chez des nouveau-nés allaités dont la mère prenait de la codéine. La mère du nouveau-né décédé faisait partie du groupe des métaboliseurs ultra-rapides.
QUELQUES AUTRES OPTIONS – Le paracétamol (Panadol et autres – F, CH, B) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent être utilisés pour traiter la douleur chez les enfants ; ils sont utilisés comme traitement de première intention pour soulager la douleur après une tonsillectomie ou une adénoïdectomie. Le paracé- tamol ou l’ibuprofène (Brufen et autres – F, CH, B) seuls se sont mon- trés aussi efficaces que le paracétamol associé à la codéine pour traiter la douleur postopératoire chez les patients pédiatriques ayant subi une tonsillectomie.10,11 Le paracétamol est disponible sous formes orale et IV (Perfalgan et autres – F ; Perfalgan et autre – CH ; Paracétamol Actavis et autres – B).12
L’oxycodone (Oxycontin – F, CH, B) et l’hydrocodone (Hydrocodone Streuli – CH ; non commercialisé – F, B) orales sont des traitements de remplacement possibles pour la codéine et le tramadol chez les enfants qui ont besoin d’un analgésique opioïde, mais ce sont tous deux des agonistes des opioïdes puissants et les données relatives à leur sécurité d’emploi chez les enfants sont limitées. Les deux médi- caments sont partiellement métabolisés par le CYP2D6 en un méta- bolite actif. La morphine intraveineuse est souvent utilisée pour traiter les douleurs postopératoires modérées à sévères chez les en- fants. Les données concernant l’utilisation de la morphine orale chez les enfants sont limitées et le dosage correct du sirop de morphine est problématique.13,14
Les liquides chauds, le miel et les pastilles peuvent être utilisés pour traiter la toux aiguë causée par une infection virale des voies respira- toires supérieures chez les enfants. Il n’existe pas d’études bien contrôlées à propos de l’efficacité et de la sécurité d’emploi des pro- duits contenant de la codéine ou du dextrométorphane (Tussidane et autres – F ; Bexine et autres – CH ; Actifed New et autres – B) chez les enfants ; l’American Academy of Pediatrics (AAP) ne recommande pas leur emploi.15
CONCLUSION – La FDA a émis un nouvel avertissement restrei- gnant encore davantage l’utilisation de la codéine et du tramadol chez les enfants et les femmes qui allaitent. Etant donné que ces mé- dicaments sont convertis en métabolites actifs par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450, les patients qui sont des métaboliseurs ultra- rapides présentent un risque augmenté de sédation et de dépression respiratoire. Le paracétamol et les anti-inflammatoires non stéroï- diens sont des solutions de rechange plus sûres pour traiter la dou- leur chez les enfants et les femmes qui allaitent.
Références
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Drugs/DrugSafety/ucm549679.htm. Consulté le 11 mai 2017.
2. FDA Drug Safety Communication: FDA evaluating the potential risks of using codeine cough-and-cold medicines in children. Accessible à: www.
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3. FDA Drug Safety Communication: FDA evaluating the risks of using the pain medicine tramadol in children aged 17 and younger. Accessible à:
www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm462991.htm. Consulté le 11 mai 2017.
4. FDA Drug Safety Communication: Safety review update of codeine use in children; new boxed warning and contraindication on use after tonsillec- tomy and/or adenoidectomy. Accessible à: www.fda.gov/Drugs/DrugSa- fety/ucm339112.htm. Consulté le 11 mai 2017.
5. Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical signifi cance: part II. Clin Pharmacokinet 2009;48:761.
6. National Institutes of Health. GTR: Genetic Testing Registry. CYP2D6.
Accessible à: www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/all/tests/?term=cyp2d6. Consulté le 11 mai 2017.
7. Crews KR, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium (CPIC) guidelines for codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype. Clin Pharmacol Ther 2012;91:321.
8. Kirchheiner J, et al. Pharmacokinetics of codeine and its metabolite mor- phine in ultra-rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication. Pharmacoge- nomics J 2007;7:257.
9. Kirchheiner J, et al. Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharma- cokinetics and pharmacodynamics of tramadol. J Clin Psychopharmacol 2008;28:78.
10. Moir MS, et al. Acetaminophen versus acetaminophen with codeine after pediatric tonsillectomy. Laryngoscope 2000;110:1824.
11. St Charles CS, et al. A comparison of ibuprofen versus acetaminophen with codeine in the young tonsillectomy patient. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;117:76.
12. Paracétamol intraveineux. Med Lett Drugs Ther, edition française 2011;33:35.
13. Tobias JD, et al. Codeine: time to say “no”. Pediatrics 2016 September 19 (epub).
14. Chidambaran V, et al. Codeine and opioid metabolism: implications and alternatives for pediatric pain management. Curr Opin Anaesthesiol 2017 March 18 (epub).
15. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Use of codeine- and dextromethorphan-containing cough remedies in children. Pediatrics 1997;99:918.
Quelques spécialités contenant de la codéine ou du tramadol
Analgésiques Sulfate de codéine
non commercialisé dans cette forme chimique – F, CH, B Paracétamol/codéine
Dafalgan Codéine et autres – F ; Co-Dafalgan et autres – CH, B Butalbital/paracétamol/caféine/codéine
Fioricet with Codeine – USA ; non commercialisé dans cette associa- tion – F, CH, B
Butalbital/acide acétylsalicylique/caféine/codéine
Fiorinal with Codeine – USA ; non commercialisé dans cette associa- tion – F, CH, B
Carisoprodol/acide acétylsalicylique/codéine
Soma Compound with Codeine – USA ; non commercialisé dans cette association – F, CH, B
Tramadol
Contramal et autres – F, B ; Tramal et autres – CH Tramadol à libération retardée
Contramal LP et autres – F, B ; Tramal retard et autres – CH ; Tramadol/paracétamol
Ixprim et autres – F ; Zaldiar – CH ; Zaldiar et autres – B Antitussifs1
Phényléphrine/prométhazine/codéine Non commercialisé dans cette association – F, CH, B Prométhazine/codéine
Non commercialisé dans cette association – F, CH, B Pseudoéphédrine/triprolidine/codéine
Triacin – USA ; non commercialisé dans cette association – F, CH, B Chlorphéniramine polistirex/codéine polistirex
Tuzistra XR – USA ; non commercialisé dans cette association – F, CH, B Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Selon les pays, certains sirops contenant de la codéine peuvent être obte- nus en vente libre (OTC).
