Dépistage de l’infection tuberculeuse latente chez les patients immuno­supprimés non infectés par le VIH

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Dépistage de l'infection tuberculeuse latente chez les patients immunosupprimés non infectés par le VIH

VONGTHILATH, Réchana, et al.

Abstract

Le dépistage d'une infection tuberculeuse latente (ITL) est recommandé chez les patients immunosupprimés en raison du risque accru de la progression de l'ITL vers la tuberculose active. Son dépistage se fait notamment à l'aide de tests immunologiques indirects que sont le test de sensibilité à la tuberculine (TST) et les tests de détection de production de l'interféron-gamma (IGRA). Les IGRA semblent montrer une performance supérieure par rapport au TST dans le dépistage d'une ITL. Mais leur utilisation et leur interprétation chez les immunosupprimés sont sujettes à caution notamment à cause d'un nombre accru de résultats faussement négatifs ou indéterminés et d'une mauvaise concordance entre tests. À l'heure actuelle, il n'existe pas de recommandations nationales suisses sur leur utilisation chez les immunosupprimés mis à part pour les candidats au traitement anti-TNF (tumor necrosis factor).

VONGTHILATH, Réchana, et al . Dépistage de l'infection tuberculeuse latente chez les patients immunosupprimés non infectés par le VIH. Revue médicale suisse , 2019, vol. 15, no. 671, p.

2105-2108

PMID : 31742942

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:143906

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Dépistage de l’infection tuberculeuse latente chez les patients immuno­

supprimés non infectés par le VIH

Le dépistage d’une infection tuberculeuse latente (ITL) est recommandé chez les patients immunosupprimés en raison du risque accru de la progression de l’ITL vers la tuberculose active.

Son dépistage se fait notamment à l’aide de tests immunolo- giques indirects que sont le test de sensibilité à la tuberculine (TST) et les tests de détection de production de l’interféron- gamma (IGRA). Les IGRA semblent montrer une performance supérieure par rapport au TST dans le dépistage d’une ITL. Mais leur utilisation et leur interprétation chez les immunosupprimés sont sujettes à caution notamment à cause d’un nombre accru de résultats faussement négatifs ou indéterminés et d’une mauvaise concordance entre tests. À l’heure actuelle, il n’existe pas de recommandations nationales suisses sur leur utilisation chez les immunosupprimés mis à part pour les candidats au traitement anti-TNF (tumor necrosis factor).

Screening for latent tuberculosis infection in immunosuppressed patients not infected

with HIV

Screening for latent tuberculosis infection (LTI) is recommended in immunosuppressed patients due to an increased risk of progression from LTI to active tuberculosis. Screening involves indirect immuno- logical tests such as the tuberculin skin test (TST) and the interferon-y release assays (IGRAs). IGRAs seem to show superior performance compared to TST in screening for LTI. However, their use and inter- pretation in immunosuppressed patients is questionable, particularly because of an increased number of false negative or indeterminate results and a low agreement between tests. Presently, there are no swiss national recommendations for their use in immunosuppressed patients, except for candidates to anti-TNF treatment.

INTRODUCTION

Les patients immunosupprimés sont plus vulnérables que les patients immunocompétents quant à la progression de l’infection tuberculeuse latente (ITL) vers la tuberculose (TB) active. Le dépistage de l’ITL est indiqué chez les immu- nosupprimés mais son diagnostic est incertain en raison de l’absence de groupes de référence validés. Le diagnostic repose sur des tests immunologiques indirects que sont le

test de sensibilité à la tuberculine (TST) et les tests de détec- tion de production de l’interféron-g (IGRA pour Interferon- gamma release assays). Chez le sujet immunocompétent, la valeur prédictive positive des IGRA pour la TB active est plus élevée que celle du TST en raison de leur meilleure sensibilité et spécificité. La valeur prédictive négative des IGRA est élevée, isolément ou lorsqu’ils sont combinés avec un résultat de TST négatif.¹ En revanche, chez les immunosupprimés, les valeurs prédictives négatives des tests IGRA et du TST ne sont pas clairement établies.

Dans cet article, nous rappellerons brièvement les techniques et principes des tests immunodiagnostiques, puis passerons en revue les performances de ces tests chez les immuno- supprimés en dehors du contexte de l’infection VIH. Nous détaillerons quatre groupes de patients : les patients traités par anti-TNF (tumor necrosis factor), ceux traités par cortico- thérapie systémique, ceux traités par d’autres classes d’immu- nosuppresseurs et les sujets transplantés d’organe solide (TOS) ou de cellules souches hématopoïétiques (TCSH).

Nous terminerons en citant les recommandations d’utilisa- tion des tests immunodiagnostiques.

TESTS IMMUNODIAGNOSTIQUES INDIRECTS (

)

Le TST, un test in vivo, évalue l’hypersensibilité retardée à la tuberculine faisant appel aux lymphocytes T mémoires, spéci- fiques des mycobactéries. Il s’agit d’une intradermoréaction produisant une inflammation et une induration locale. Il a été longtemps le test de référence, mais un résultat positif est à interpréter avec prudence en cas de vaccination antérieure par le Bacille de Calmette-Guérin (BCG).

Les tests IGRA, in vitro, font intervenir des cellules T mémoires effectrices. Ils mesurent la libération d’interféron gamma (IFN-g) par les lymphocytes T après stimulation par des antigènes peptidiques spécifiques de M. tuberculosis. Ces antigènes sont absents des souches de M. bovis du vaccin BCG et de la plupart des mycobactéries environnementales, rendant ces tests plus spécifiques que le TST.

Deux tests IGRA sont actuellement disponibles :

• Le Quantiferon-Gold-in-tube (QTF ; Cellestis Limited, Australie) : l’IFN-g sécrété dans le plasma par les cellules mononuclées d’un échantillon de sang total est mesuré par ELISA.

• Le T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Royaume-Uni) quantifie l’IFN-g par ELISPOT : le nombre de cellules mononuclées Dr RÉCHANA VONGTHILATH ^a, Prs PAOLA GASCHE-SOCCAL ^a, PASCALE ROUX-LOMBARD ^b et JEAN-PAUL JANSSENS ^a

Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 2105-8

aService de pneumologie, HUG, 1211 Genève 14, ^bService d’immunologie et d’allergologie, HUG, 1211 Genève 14

rechana.vongthilath@hcuge.ch | paola.soccal@hcuge.ch pascale.roux-lombard@hcuge.ch | jean-paul.janssens@hcuge.ch

en présence des stimuli.

Un IGRA dit indéterminé résulte de l’absence de production d’IFN-g en présence d’un mitogène (contrôle positif) ou, plus rarement, d’un excès de production en l’absence de stimu- lation (contrôle négatif).

Même si ces tests semblent plus performants que le TST, il est important de rester vigilant quant à leur interprétation.

Tout d’abord, il existe une variabilité dans le temps de la réponse d’IFN-g faisant changer le statut du sujet entre deux tests (conversion et réversion). Une autre limite à connaître est le possible effet « rappel » d’un TST préalable, qui se manifeste trois jours après le TST. On peut alors observer des cas de positivation d’IGRA chez des sujets antérieurement négatifs ou des augmentations de l’intensité de la réponse chez des sujets positifs.²

PERFORMANCES DES TESTS IMMUNODIAGNOSTIQUES SELON LE TYPE D’IMMUNOSUPPRESSION

Anti-TNF

Le tumor necrosis factor (TNF) est une cytokine sécrétée par les lymphocytes T, intervenant dans la réaction immunitaire contre M. tuberculosis. Il existe sous deux formes : une soluble et une transmembranaire. Il est impliqué dans l’activation du système immunitaire inné et adaptatif, ainsi que dans la formation et le maintien du granulome. Les agents anti-TNF sont largement prescrits dans les maladies inflammatoires auto-immunes telles que la maladie de Crohn, le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde. L’infliximab et l’adalimumab (des anticorps monoclonaux anti-TNF liant à la fois le TNF soluble et le TNF transmembranaire) sont associés à un risque de réactivation tuberculeuse plus élevé que l’étanercept (molécule inhibant uniquement la liaison du TNF soluble à son récep- teur), avec des risques relatifs de TB comparés à celui de la population générale de 19, 29 et de 2 respectivement.³ Le risque de réactivation tuberculeuse suite à un traitement anti-TNF est augmenté d’un facteur 10 à 25 selon le contexte clinique et l’agent utilisé.⁴

prospectives portant sur les anti-TNF. Leurs conclusions semblent similaires, montrant une faible concordance entre le TST et les IGRA chez les patients porteurs d’affections rhumatologiques et digestives inflammatoires sous traitement anti-TNF. Le traitement anti-TNF était plus fréquemment associé à un résultat de TST négatif et avait un impact négatif significatif sur les résultats d’IGRA : l’évaluation groupée de ces études a montré que les anti-TNF chez les patients immuno- supprimés étaient associés à un taux significativement plus faible d’IGRA positifs (OR = 0,50 ; IC 95 % : 0,29-0,88) comparés aux immunosupprimés naïfs d’anti-TNF. La spécificité plus élevée des IGRA comparés au TST est bien démontrée chez des patients porteurs de rhumatismes inflammatoires ayant débuté un traitement par anti-TNF.⁶ Soixante-seize pour cent (n = 81) d’entre eux étaient vaccinés pour le BCG. Les IGRA étaient moins fréquemment positifs que le TST et plus sou- vent associés à au moins un facteur de risque de TB (séquelles radiologiques de TB, âge avancé, TST positif, pays d’origine avec une prévalence élevée de TB).

Corticothérapie

La corticothérapie au long cours, largement prescrite dans les maladies systémiques, est, comme les agents anti-TNF, associée à un risque plus élevé de TB que les autres immuno- suppresseurs. En effet, son mode d’action inhibe toute la réaction immuno-inflammatoire. L’incidence de TB chez les sujets sous corticothérapie prolongée est supérieure à celle de la population générale, avec un risque relatif moyen de 6 selon les séries publiées.^7,8

Dans la méta-analyse de Wong et coll.,⁵ lors d’analyses en sous-groupes par type d’immunosuppresseur, la prise de stéroïdes chez des patients porteurs de maladies auto- immunes était associée à un taux significativement plus faible d’IGRA positifs (OR = 0,75 ; IC 95 % : 0,56-0,99). Le risque dépend de la posologie sans que l’on ne puisse toutefois iden- tifier un seuil précis à partir duquel un traitement spécifique de l’ITL est indiqué. Des études suggèrent qu’une posologie de 7,5-10 mg/jour de stéroïdes, indépendamment du poids du sujet, est suffisante pour induire un effet suppresseur sur les lymphocytes T induisant alors une altération des perfor- mances des tests immunodiagnostiques.

Autres immunosuppresseurs

Établir un risque relatif de TB inhérent à un type d’agent immunosuppresseur est rendu difficile chez les patients immunosupprimés, du fait de l’intrication de ce risque à des facteurs confondants, tels que les comorbidités et les autres traitements immunosuppresseurs. Les immunosuppresseurs favorisent la survenue d’une TB en entraînant une inhibition de l’immunité innée (macrophages et cellules NK) et de l’immunité adaptative (lymphocytes T). Ce sont :

• Les antimétabolites qui inhibent la multiplication des lymphocytes T. Les molécules souvent prescrites sont le méthotrexate, l’azathioprine, le mycophénolate mofétil.

• Les anticalcineurines telles que le tacrolimus ou la ciclo sporine, en inhibant le premier signal d’activation du lymphocyte T lors de la présentation de l’antigène.

FIG 1 Principes des tests de détection de la tuberculose

TST : test de sensibilité à la tuberculine ; IGRA : interferon gamma-release assays ; TNF-a : Tumor necrosisi factor alpha ; IFN-g : Interferon gamma ; IL-8 : Interleukin 8.

Test de sensibilité à la tuberculine Mesure de l’induration et de l’érythème Présentation des antigènes

mycobactériens

Cellule présentatrice

d’antigène

Lymphocyte T à mémoire

Test in vivo Test sanguin in vitro

Mesure de la concentration en IFN-γIGRA TNF-α

TNF-α

IFN-γ IFN-γ

IL-8, etc.

IL-8, etc.

(Adaptée de réf. ²).

Les résultats des travaux comparant les performances des tests immunodiagnostiques entre les patients atteints de maladies inflammatoires auto-immunes (polyarthrite rhuma- toïde, lupus érythémateux disséminé, maladie de Crohn, etc.) sous immunosuppresseurs et les patients témoins en bonne santé, sont très hétérogènes. D’après la méta-analyse de Wong et coll.,⁵ les patients atteints de maladies auto-immunes traités par des immunosuppresseurs présentaient moins d’IGRA positifs (OR : 0,66 ; IC 95 % : 0,53-0,83) et de TST positifs (OR : 0,51 ; IC 95 % : 0,42-0,61) que les patients non traités.

Pour l’estimation de la sensibilité des tests, la majorité des études effectuées sur des patients porteurs de rhumatismes inflammatoires et non vaccinés par le BCG montraient plus d’IGRA positifs que de TST positifs.^9,10 Toutefois, le fait d’associer un IGRA au TST dans le cadre du dépistage de l’ITL améliorait la sensibilité.

Les traitements immunomodulateurs semblent donc être associés à des résultats plus souvent négatifs de TST et d’IGRA, avec le T-SPOT.TB semblant être moins affecté que le QTF.⁶

Transplantations d’organes solides ou de cellules souches hématopoïétiques

Indépendamment de la prévalence de la TB dans différents pays, cette infection reste beaucoup plus fréquente chez les sujets transplantés comparativement à la population générale avec une traduction clinique plus fréquemment extrathora- cique entraînant un retard diagnostique et une mortalité élevée. Le risque de développer une TB active est d’environ 20 à 74 fois plus élevé chez les TOS et deux fois plus élevé chez les TCSH que dans la population générale.¹¹ Ce risque varie selon l’épidémiologie locale et selon le type de transplantation, avec un risque maximal chez les transplantés pulmonaires.

Selon la littérature, la prévalence de la TB est de 2 à 6,5 % chez les transplantés pulmonaires, de 0,5 à 15 % chez les transplan- tés rénaux, de 1 à 1,5 % chez les transplantés cardiaques et de 0,7 à 2,3 % chez les transplantés hépatiques.¹²

Les performances des tests immunodiagnostiques réalisés chez les sujets en attente et après leur transplantation sont faibles en raison de l’altération de la réponse immunitaire lymphocyte-T dépendante sous immunosuppresseurs. Le réseau européen TB-NET (Tuberculosis Network European Trials Group) a publié une étude menée sur 1537 immuno- supprimés classés en cinq groupes (VIH, insuffisance rénale, polyarthrite rhumatoïde, TOS et TCSH).¹³ Le taux le plus élevé de résultats indéterminés avec le QTF était retrouvé dans les groupes TOS et TCSH (respectivement 20,3 et 20,4 % versus 3 % dans le groupe témoin). Pour le T-SPOT.TB, c’était dans le groupe TCSH avec 14 % (versus 2 % dans le groupe témoin).

Le TST était moins fréquemment positif dans les groupes TOS et TCSH. La concordance entre le QTF et le T-SPOT.TB semble meilleure que celle retrouvée entre les IGRA et le TST.

RECOMMANDATIONS D’UTILISATION DES TESTS IMMUNODIAGNOSTIQUES

L’évaluation des performances des tests de dépistage de l’ITL chez les immunosupprimés n’est basée que sur des évidences indirectes (études épidémiologiques) avec des résultats variables : ceci limite la validité de recommandations pour leur utilisation. L’arrivée sur le marché de nouvelles molé- cules immunosuppressives est en constante progression et l’évaluation du risque de TB à partir d’une ITL pour chacune de ces nouvelles substances n’est le plus souvent pas dispo- nible. Néanmoins, des recommandations ont été établies par les sociétés savantes pour les patients candidats à un traite- ment anti-TNF, qui ont fait la preuve de leur efficacité en ramenant l’incidence de TB sous anti-TNF au taux antérieur à leur prescription.¹⁴ Celles-ci sont rappelées dans le tableau 1.

Les messages qu’il convient de retenir pour la pratique sont les suivants : l’incidence de la TB maladie lors d’une immuno- suppression dépend de l’exposition et donc de l’incidence de l’infection dans la population générale (incidence faible en Suisse). Avant l’introduction d’immunosuppresseurs, le dépistage d’une ITL et son traitement sont recommandés.

(Adapté de réf.¹⁴).

Sociétés savantes, pays et date Tests de dépistage de l’ITL Répétition des tests

CDC, Etats-Unis, révisé en 2010 TST ou IGRA ;

Association TST + IGRA possible TST positif si > 5 mm*

Seulement chez les patients à risque augmenté d’ITL

American college of rheumatology, Etats-Unis,

révisé en 2012 TST ou IGRA Tous les ans chez les patients avec

facteur de risque de TB BTS, Grande-Bretagne, 2005 TST seulement chez les patients non traités par immunosuppresseurs

TST positif si ≥ 15 mm* si vacciné par BCG TST positif si ≥ 5 mm* si non vacciné par BCG

Non spécifié

AFSSAPS, France, 2002 TST seul

TST positif si ≥ 10 mm* Non spécifié

Ligue pulmonaire, Suisse, révisé en 2019 IGRA seul Non spécifié

TB-NET International consensus, Europe, 2009 TST ou IGRA ; TST seulement chez les patients non vaccinés par BCG

TST positif si ≥ 10 mm* Non spécifié

TABLEAU 1 Synthèse des recommandations pour le dépistage de l’ITL avant prescription d’un anti-TNF

AFSSAPS: Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé ; BTS: British thoracic society ; CDC: Center for disease control and prevention ; IGRA: tests de détection de production de l’ IFN-g ; ITL : infection tuberculeuse latente ; TB : tuberculose ; TB-NET: Tuberculosis network european trials group ; TST: test de sensibilité à la tuberculine ; *: diamètre de l’induration.

d’autre part de sa faible disponibilité, notamment en Suisse et dans les pays voisins. Toutefois, utiliser un IGRA seul pour le dépistage d’une ITL n’offre pas de sensibilité suffisante chez les immunosupprimés. Si un IGRA semble plus performant qu’un autre dans un groupe donné de patients immunosup- primés, en cas de résultat négatif ou indéterminé associé à une probabilité d’exposition pré-test intermédiaire ou élevée, il est suggéré de le répéter pour éliminer un problème tech- nique, puis d’utiliser un autre IGRA. En présence de facteurs de risque d’ITL établis (probabilité prétest intermédiaire ou élevée), nous pouvons outrepasser le résultat négatif d’un IGRA et proposer par précaution un traitement de l’ITL, étant donné la sensibilité limitée de ces tests. Et enfin, devant l’absence de données solides sur les nouvelles molécules immunosuppressives, chez des patients sans comorbidité significative, il paraît raisonnable d’avoir un seuil bas pour traiter une ITL.

La prophylaxie antituberculeuse chez les sujets à risque est à débuter de préférence au moins un mois avant l’instauration du traitement immunosuppresseur. Trois schémas théra- peutiques sont possibles : isoniazide 5 mg/kg/jour (maximum 300 mg/jour) + vitamine B6 40 mg pour neuf mois, rifampi- cine 10 mg/kg/jour (max 600 mg/jour) pour quatre mois ou rifampicine-isoniazide combinés pour trois mois.¹⁵ Toutefois, en cas de clinique très aiguë, le soulagement des symptômes prime. Le choix de la molécule prend en compte le risque d’hépatotoxicité et les interactions médicamenteuses.

Les tests IGRA et TST contribuent au diagnostic de l’ITL, mais leur utilisation et leur interprétation chez les patients immunosupprimés sont sujettes à caution, notamment à cause des résultats faussement négatifs ou indéterminés et d’une mauvaise concordance entre les tests. Les IGRA semblent montrer une performance supérieure par rapport au TST dans le dépistage d’une ITL avec toutefois, une sensibilité insuffisante s’ils sont utilisés seuls chez cette population.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

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2019 ; Disponible sur : www.tbinfo.ch/fr/

centre-de-connaissances/publications/

manuel-de-la-tuberculose.html

* à lire

** à lire absolument

L’immunosuppression augmente le risque de réactivation d’une ITL (infection tuberculeuse latente)

La sensibilité des tests immunodiagnostiques (TST (test de sensibilité à la tuberculine) et IGRA (tests de détection de production de l’interféron-g)) diminue lors d’immunosuppres- sion de même que la concordance entre les tests

L’immunosuppression augmente le nombre de faux négatifs (TST et IGRA) et de tests indéterminés (IGRA)

Les IGRA restent à privilégier par rapport au TST pour le dépistage de l’ITL chez l’immunosupprimé

Si un IGRA est négatif ou indéterminé, mais que la probabilité d’exposition est élevée, le répéter une fois, puis pratiquer l’autre IGRA

IMPLICATIONS PRATIQUES