Quelle place pour l'hormonothérapie en prévention primaire ?

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A. Bensen

DOSSIER

Hormones, antihormones et cancer du sein

Quelle place

pour l’hormonothérapie en prévention primaire ?

Chemoprevention for breast cancer

A. Bensen*, P.H. Cottu*

* Institut Curie, Paris.

© La Lettre du Sénologue n°78, p.14- 18.

L

e cancer du sein est une maladie multifacto- rielle. Elle dépend de facteurs environnemen- taux, génétiques, hormonaux et autres, comme les lésions mammaires prédisposantes telles les mastopathies proliférantes atypiques.

Hormonodépendance des cancers du sein

Une puberté précoce ou une ménopause tardive aug- mentent le risque de développer un cancer du sein, de même que la nulliparité. Une fonction ovarienne de longue durée semble donc associée à cette élé- vation du risque. Le traitement hormonal substitutif de la ménopause semble accélérer la croissance de certains cancers du sein préexistants, mais le risque dépend surtout de la durée de ce traitement, du type de progestatif utilisé et de l’âge à la ménopause.

L’augmentation du risque de cancer du sein par la prise d’une contraception orale combinée paraît minime et de courte durée. Une méta-analyse ayant repris les données de 54 études (1) estime que le risque relatif est de 1,24 chez les utilisatrices de contraception orale combinée, risque qui disparaît 10 ans après l’arrêt de la prise.

Ainsi, hors prédisposition génétique majeure, il apparaît que les hormones sexuelles jouent un rôle prépondérant dans la promotion des cancers du sein, favorisant la prolifération des cellules cancé reuses. Dans certaines conditions expéri- mentales, il a été mis en évidence que les estro- gènes pouvaient se transformer en métabolites ayant une activité cancé rigène (2). Les mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse ne sont toujours pas clairement connus, et la sur- expression de multiples voies de prolifération est nécessaire. À titre d’exemple, l’obésité, qui est généralement associée à une production accrue

d’estrogènes, augmente le risque de cancer du sein chez la femme après la ménopause, mais d’autres mécanismes impliquant l’inflamma- tion et les voies des facteurs de croissance ont également été évoqués dans ce contexte (3).

Le but de la prévention primaire est d’empêcher le développement de la maladie. Cela peut se faire en essayant de réduire les facteurs de risque de cancer du sein ou en utilisant la chimioprévention, une technique de prophylaxie consistant à administrer un traitement médicamenteux pour diminuer le risque de développer un cancer du sein en interagis- sant avec les mécanismes moléculaires présumés.

L’objectif d’un essai de chimioprévention du cancer du sein est idéalement la réduction de la mortalité due au cancer du sein chez les femmes potentiellement concernées, ou, au minimum, la diminution de l’incidence. Compte tenu des éléments épi- démiologiques et physiopathologiques rappelés ci-dessus, les approches chimiopréventives ont essentiellement consisté à cibler les voies estro- géniques, à la manière des traitements adjuvants.

Population générale à risque modéré

Les SERM

Les modulateurs sélectifs des récepteurs des estro- gènes (SERM) présentent un effet antiestrogénique fort sur le tissu mammaire et un effet agoniste partiel sur l’endomètre, le tissu osseux et la synthèse des lipides. Ils ont prouvé leur efficacité comme traitement adjuvant du cancer du sein exprimant le récepteur des estrogènes en augmentant les survies sans récidive et globale. Des études en prévention primaire du cancer du sein ont été développées avec les SERM.

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Highlights

»Breast cancer risk is linked to long-term exo- and endo- genous estrogen exposure.

»SERM and aromatase inhibitors reduce ER+ breast cancer incidence in intermediate risk women.

»No overall survival benefit has ever been shown with chemoprevention.

»In France, chimioprevention with SERM or aromatase inhibitors is not recommended.

Keywords

Breast cancer Hormones Chemoprevention Aromatase inhibitors SERM

◆Le tamoxifène

Les études montrent une diminution significative de l’incidence du cancer du sein au profit des cancers du sein hormonodépendants, mais pas des cancers non hormonodépendants (tableau I). Aucune n’a montré de bénéfice concernant la mortalité spécifique, mais celle-ci n’était pas un objectif de ces études. Il faut noter que ces essais s’adressent à une population dont le risque est relativement faible. L’innocuité d’un tel traitement préventif n’est pas établie : en effet, l’incidence des troubles thromboemboliques (OR = 2,4 ; IC₉₅ : 1,5-4,0 ; p = 0,0005) et des cancers de l’endomètre (OR = 1,9 ; IC₉₅ : 1,4-2,6 ; p < 0,0001) est significativement plus élevée. L’observance est médiocre, un peu au-dessus de 60 % à 5 ans (61 % dans l’essai Italien et 67 % dans l’essai IBIS-I).

◆Le raloxifène

Le raloxifène est un SERM de deuxième génération, initialement développé pour la prévention des fractures dues à l’ostéoporose chez les femmes méno- pausées ; 3 essais l’ont comparé à un placebo (4-6), et 1 autre, au tamoxifène (7). Les 3 premiers montrent une diminution de l’incidence du cancer du sein associée au raloxifène, mais ce critère de jugement était un critère de jugement secondaire.

Avec le raloxifène, on note une diminution de 66 % du risque de cancer du sein invasif pour les cancers du sein hormonodépendants à 8 ans (HR = 0,34 ; IC₉₅ : 0,22-0,50 ; p < 0,0001). Il n’a pas été montré de diminution de la mortalité, ni d’augmentation des effets indésirables cardiovasculaire ou endométriaux (tableau II, p. 54).

Dans l’essai STAR P-2, l’objectif principal était la pré- vention primaire du cancer du sein (7). Les 2 traitements ont permis une diminution d’environ 50 % de l’incidence du cancer du sein invasif. Il semble tou- tefois que l’efficacité du tamoxifène soit légèrement supérieure (HR = 1,24 ; IC₉₅ : 1,05-1,47 ; p = 0,01).

L’incidence du cancer de l’endomètre et des événe- ments thromboemboliques était plus faible dans le groupe raloxifène. Il n’y avait pas de différence de mortalité.

◆Autres SERM

Des essais ont évalué le bénéfice sur l’ostéoporose de SERM de troisième génération, la réduction du risque de cancer du sein étant toujours un objectif secondaire. L’essai PEARL, avec le lasofoxifène (8), mené chez des femmes ostéoporotiques, montre une diminution du risque de cancer du sein invasif hormono- dépendant (HR = 0,17 ; IC₉₅ : 0,05-0,57 ; p < 0,001).

Tableau I. Chimioprévention du cancer du sein par tamoxifène.

Essai Type d’étude Population Année Suivi médian

(mois) Traitement Patientes (n) OR (IC₉₅) Royal Marsden Hospital (4) Essai

randomisé Haut risque, histoire familiale,

30-70 ans

1998-2007 172 Tamoxifène 20 mg/j

versus placebo pendant 5 à 8 ans

2 471 0,87

(0,63-1,21) Étude italienne (5) Essai

randomisé Risque normal, 30-70 ans, hystérectomie

totale

versus placebo pendant 5 ans

5 408 0,83

(0,58-1,19)

NSABP-P1 (6) Essai

randomisé 60 ans ou 35-59 ans avec un score de Gail ≥ 1,6 %

à 5 ans ou un antécédent

de CLIS ou d’hyperplasie

atypique

13 205 0,52

(0,42-0,64)

IBIS-I (7) Essai

randomisé Haut risque,

RR > 2 2002-2007 96 Tamoxifène 20 mg/j

7 109 0,72

(0,58-0,90) CLIS : carcinome lobulaire in situ.

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DOSSIER

Hormones, antihormones

et cancer du sein Quelle place pour l’hormonothérapie en prévention primaire ?

Une diminution du risque d’événements coronariens ainsi que du risque de fractures ostéoporotiques est constatée. Il n’y a pas d’augmentation du risque de cancer endométrial. Aucune différence de mortalité n’a pu être démontrée.

Un autre essai analyse l’efficacité de l’arzoxifène (10), un autre SERM de troisième génération. Il montre une diminution du risque de cancer du sein invasif hormono dépendant de 56 % (HR = 0,44 ; IC₉₅ : 0,26- 0,76 ; p = 0,002). On observe une légère augmentation du risque thromboembolique (1,3 versus 0,6 % ; p = 0,001), mais pas de différence concernant le nombre de l’incidence des cancers endométriaux, ni de bénéfice sur les fractures ostéoporotiques.

Une méta-analyse (11) datant de 2013 retrouve un bénéfice global des SERM en prévention primaire des cancers du sein de 42 % à 5 ans (HR = 0,58 ; IC₉₅ : 0,51-0,66), maintenu à 10 ans (HR = 0,75 entre 5 et 10 ans ; IC₉₅ : 0,61-0,93), essentiellement contre les cancers hormonodépendants (figure). Le risque de cancer de l’endomètre est multiplié par environ 1,64 pendant les 5 années de traitement, et ce risque revenait à la normale dans les années suivantes pour les patientes traitées par tamoxifène, ce qui n’était pas le cas avec le raloxifène. Le risque thromboembolique est globalement augmenté avec tous les SERM étudiés (HR = 1,73 ; IC₉₅ : 1,47-2,05), contrai- rement au risque de fractures, qui est diminué, et au risque d’événements cardiovasculaires, qui est inchangé. Une étude récente analysant la différence de risque cardiovasculaire avec le tamoxifène et avec les inhibiteurs de l’aromatase montre que le tamoxifène est cardioprotecteur (12).

Les inhibiteurs de l’aromatase

Les inhibiteurs de l’aromatase inhibent la conver- sion endogène des androgènes en estrogènes. En situation adjuvante, l’anastrozole, le létrozole et l’exémestane ont montré leur supériorité par rapport à 5 ans de tamoxifène seul, tout en n’augmentant pas le risque de cancer de l’endomètre ou d’accidents thromboemboliques. Un doute persiste néanmoins quant à leur innocuité cardiovasculaire (12). Aucune publication n’a recherché de lien entre létrozole et réduction du risque de cancer du sein en prévention primaire, mais 2 essais majeurs l’ont fait pour l’exé- mestane et l’anastrozole.

Tableau II. Chimioprévention du cancer du sein par des SERM autres que le tamoxifène.

Essai Type d’étude Population Année Suivi médian

(mois) Traitement Patientes (n) OR (IC₉₅) MORE/CORE (8, 9) Essai

randomisé Risque normal, femme ménopausée

avec ostéoporose

2001-2004 71 Raloxifène 60 mg/j

versus 120 mg/j pendant 4 à 8 ans

7 705 0,42

(0,29-0,60)

RUTH (10) Essai

randomisé Risque normal ostéoporose, haut

risque vasculaire

2006 66 Raloxifène 60 mg/j

10 101 0,67

(0,47-0,96)

STAR P-2 (11) Essai

randomisé Score de Gail ≥ 1,66 % à 5 ans, femme

ménopausée,

> 35 ans

2006/ 2010 81 Raloxifène 60 mg/j

versus tamoxifène 20 mg/j pendant 5 ans

19 490 0,81

(0,70-0,93)

PEARL (12) Essai

randomisé Ostéoporose,

59-80 ans 2010 59 Lasofoxifène 0,25 ou

0,5 mg/j ou placebo pendant 5 ans

8 856 0,21

(0,08-0,55) GENERATIONS (13) Essai

randomisé Femme ménopausée, avec ostéoporose

ou ostéopénie

2011/ 2012 54 Arzoxifène 20 mg/j

9 354 0,42

(0,25-0,68)

10 8

6 Suivi (années)

HR annuel (%)

4 2

Cancers invasifs RE+

HR (IC₉₅) Tous les cancers du sein 0,58 (0,51-0,66) Cancers invasifs RE+ 0,45 (0,38-0,54)

HR (IC₉₅) Tous les cancers du sein 0,75 (0,61-0,93) Cancers invasifs RE+ 0,58 (0,45-0,76)

Placebo SERM

Placebo SERM Tous les cancers du sein 00

2 4 6 8 10

Figure. HR annuel pour tous les cancers du sein (incluant les carcinomes in situ) et les cancers invasifs hormonodépendants de 0 à 10 ans.

(4)

un essai randomisé (MAP3) [13] versus placebo portant sur 4 560 patientes âgées d’au moins 60 ans, ou d’au moins 35 ans et étant ménopausées, ayant un risque de cancer du sein à 5 ans supérieur à 1,66 % selon le score de Gail. Cet essai montre, après un suivi de 35 mois, une diminution, exémes- tane, du risque de cancer du sein hormonodépendant de 73 % (HR = 0,27 ; IC₉₅ : 0,12-0,60 ; p < 0,001), et l’absence de différence pour les cancers non hormono dépendants. Il faut noter également une augmentation significative des bouffées de chaleur, des arthralgies et des diarrhées, mais pas de dif- férence concernant le risque cardiovasculaire ni le risque d’ostéoporose. À la fin de l’étude, environ un tiers des patientes ne prenaient plus leur traitement (32,8 % dans le groupe exémestane, et 28,7 % dans le groupe placebo). Remarquons que les patientes présentant une mutation de BRCA ont été exclues, ce qui ne permet pas d’extrapoler les résultats à cette population particulière.

◆Anastrozole

IBIS-II (14) est un essai randomisé comparant l’anastrozole à un placebo, chez 3 864 patientes méno- pausées ayant un risque relatif de cancer du sein par rapport à la population générale de 4 pour les femmes de 40 à 44 ans, de 2 pour les femmes de 45 à 60 ans et de 1,5 pour les femmes de 60 à 70 ans.

Il montre une diminution, sous anastrozole, du risque de cancer du sein hormonodépendant à 5 ans de 58 % (HR = 0,42 ; IC₉₅ : 0,25-0,71 ; p = 0,001), et l’absence de différence pour les cancers du sein non hormonodépendants. Le profil de tolérance est le même que celui de l’exémestane. Il n’y a pas de différence entre les 2 groupes concernant la sur- venue de fractures et l’ostéoporose.

Autres ciblages pharmacologiques

Fenrétinide

L’effet du fenrétinide, un acide rétinoïque synthé- tique, a été particulièrement étudié en raison de son profil de toxicité plus favorable que celui des autres rétinoïdes et de son tropisme mammaire, qui en font un produit intéressant pour la prévention primaire ou secondaire du cancer du sein (15). Dans un essai randomisé de phase III en situation adjuvante après

globale. Cependant, une analyse de sous-groupes a retrouvé une diminution significative de 50 % chez les patientes ménopausées.

Tibolone

La tibolone est un stéroïde de synthèse qui est méta- bolisé dans l’organisme en dérivés estrogéniques, androgéniques et progestatifs. Elle a des effets anti- proliférants tant sur lignées cellulaires de sein normal que de cancer du sein (17). In vivo, elle ne stimule pas la croissance tumorale. Les études cliniques ont mis en évidence que la tibolone n’augmentait pas la densité mammaire mammographique, à la différence des traitements estroprogestatifs. Il a été proposé aux patientes ayant été traitées pour un cancer du sein d’entrer dans l’étude LIBERATE, en vue d’atténuer leurs symptômes climatériques (18). Finalement, elle a démontré une augmentation des récidives de cancer du sein chez les femmes traitées par tibolone.

Patientes à prédisposition génétique, le syndrome

“sein-ovaire”

Le syndrome “sein-ovaire” est à l’origine de 5 à 10 % des cancers du sein ou de l’ovaire. Il s’agit d’une pré- disposition génétique à transmission autosomique dominante et forte pénétrance, liée le plus souvent à BRCA1 ou BRCA2. D’autres gènes sont, moins souvent, en cause, tels que PALB2, CDH1, STK11 ou encore TP53. Le risque de cancer du sein avant 70 ans est de 51 à 75 % pour les patientes BRCA1 muté et de 33 à 54 % pour les patientes BRCA2 muté.

La prévention chirurgicale par mastectomie est actuellement la seule stratégie validée de réduction du risque de cancer du sein dans le contexte d’un risque génétique élevé.

L’annexectomie prophylactique est proposée avant tout dans un but de prophylaxie annexielle, mais permet également de réduire de 50 % le risque de cancer mammaire si elle est réalisée avant la méno- pause (19). Une intervention endocrine ciblant les voies estrogéniques paraît donc justifiée dans un but de prévention primaire. Malheureusement, aucune donnée n’a été publiée concernant ces femmes à risque. Des essais sont en cours.

(5)

DOSSIER

Hormones, antihormones

et cancer du sein Quelle place pour l’hormonothérapie en prévention primaire ?

L’essai français LIBER (NCT0009088857) [20]

évalue l’effet du létrozole par rapport à un placebo sur la réduction du risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées ayant une mutation de BRCA.

Une étude de phase II est également en cours pour la chimioprévention du cancer du sein à base de mifépristone pour les patientes ayant une mutation de BRCA (NCT01898312).

Une troisième étude de chimioprévention est en cours (NCT00080756) ; il s’agit d’un essai de phase II qui analyse l’effet de la desloréline associée à l’estradiol et à la testostérone chez les patientes préménopausées à haut risque, en prévention primaire chez les patientes BRCA muté ou en préven- tion secondaire chez les patientes qui ont déjà eu un cancer du sein.

En pratique

Le but théorique d’un essai de chimioprévention du cancer du sein est la réduction de la mortalité des femmes potentiellement concernées. La réduction du nombre de cancers qui apparaissent n’est qu’un marqueur intermédiaire d’efficacité, mais c’est le seul qui ait été évalué dans les études prospectives.

Il s’agit de femmes qui ne sont pas malades mais qui présentent un risque plus ou moins grand de développer un cancer du sein.

Le tamoxifène a démontré son efficacité chez les femmes à risque modéré – risque défini par le score de Gail (score utilisé pour estimer le risque de cancer du sein d’une femme) ou par l’histoire familiale, quel que soit le statut ménopausique. Les inhibiteurs de l’aromatase concernent les femmes ménopausées et ne concernent donc pas, ou très peu, les femmes présentant un risque génétique lié à une mutation de type BRCA1 ou BRCA2, dont bon nombre auront développé un cancer avant la ménopause.

Néanmoins, l’innocuité de ces traitements chez des femmes non malades n’est pas avérée, compte tenu de l’absence de données de survie globale, et les recommandations diffèrent selon les pays. Aux États-Unis, les SERM peuvent être envisagés en pré- vention primaire lorsque le risque de cancer du sein est modéré, c’est-à-dire supérieur ou égal à 1,66 % à 5 ans, ou en cas d’antécédent de carcinome lobulaire in situ (CLIS). Le NCCN (21) étend l’indication aux patientes ayant un antécédent de radiothérapie thoracique avant l’âge de 30 ans. Le tamoxifène est prescrit pendant 5 ans, et doit être préféré avant la ménopause, tandis que, après la ménopause, c’est le raloxifène, également pendant 5 ans, qui est recom- mandé, en particulier en cas d’ostéoporose, selon le NCCN (21) et la Société américaine en oncologique clinique (ASCO®) [22].

Au Royaume-Uni, il y a une différence entre les femmes à haut et à bas risque. Les femmes à haut risque sont définies par un risque de cancer du sein de 30 % (dont les porteuses d’une mutation de BRCA), et doivent se voir proposer une chimio- prévention par tamoxifène en préménopause et par raloxifène après ménopause pour une durée de 5 ans.

Le risque est considéré comme intermédiaire entre 17 et 30 % : les SERM sont à considérer dans cette indication (NICE) [23].

En France, ni les SERM ni les antiaromatases ne sont recommandés en prophylaxie primaire, devant une estimation de la balance bénéfice/risque défa- vorable de cette prophylaxie, essentiellement à cause de l’absence de bénéfice démontré concernant la mortalité et les risques induits de cancer de l’endomètre et de maladies veineuses thromboemboliques. La prévention par l’hygiène de vie, la pratique régulière d’une activité physique et la lutte contre le surpoids est encouragée. Le dépistage organisé reste la référence en tant que prévention

secondaire. ■

A. Bensen et P.H. Cottu déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives:

collaborative reanalysis of indi- vidual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epi- demiological studies. Lancet 1996;347(9017):1713-27.

2. Clemons M, Goss P.

Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2001;344(4):276-85.

3. Allred DC, Mohsin SK, Fu qua SA. Histological and bio- logical evolution of human pre- malignant breast disease. Endocr Relat Cancer 2001;8(1):47-61.

4. Cauley JA, Norton L, Lippman ME et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene:

4-year results from the MORE trial. Multiple out- comes of raloxifene evalua- tion. Breast Cancer Res Treat 2001;65(2):125-34.

5. Martino S, Cauley JA, Bar- rett-Connor E et al. Continuing outcomes relevant to Evista:

breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004;96(23):1751-61.

Références bibliographiques

(6)

6. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355(2):125-37.

7. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: preventing breast cancer. Cancer Prev Res (Phila) 2010;3(6):696-706.

8. Cummings SR, Ensrud K, Delmas PD et al. Lasofoxifene in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2010;362(8):686-96.

9. LaCroix AZ, Powles T, Osborne CK et al. Breast cancer incidence in the randomized PEARL trial of lasofoxifene in postmenopausal osteoporotic women. J Natl Cancer Inst 2010;102(22):1706-15.

10. Cummings SR, McClung M, Reginster JY et al. Arzoxifene for prevention of fractures and invasive breast cancer in post- menopausal women. J Bone Miner Res 2011;26(2):397-404.

11. Cuzick J, Sestak I, Bonanni B et al. Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 2013;381(9880):1827-34.

12. Khosrow-Khavar F, Filion KB, Al-Qurashi S et al. Cardio- toxicity of aromatase inhibitors and tamoxifen in postmeno- pausal women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol 2017;28(3):487-96.

13. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women.

N Engl J Med 2011;364(25):2381-91.

14. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmeno- pausal women (IBIS-II): an international, double- blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2014;383(9922):1041-8.

15. Decensi A, Serrano D, Bonanni B, Cazzaniga M, Guerrie- ri-Gonzaga A. Breast cancer prevention trials using retinoids.

J Mammary Gland Biol Neoplasia 2003;8(1):19-30.

16. Veronesi U, Mariani L, Decensi A et al. Fifteen-year results of a randomized phase III trial of fenretinide to prevent second breast cancer. Ann Oncol 2006;17(7):1065-71.

17. Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with a tis- sue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;76(1-5):231-8.

18. Modelska K, Cummings S. Tibolone for postmenopausal women: systematic review of randomized trials. J Clin Endo- crinol Metab 2002;87(1):16-23.

19. Noruzinia M, Coupier I, Pujol P. Is BRCA1/BRCA2- related breast carcinogenesis estrogen dependent? Cancer 2005;104(8):1567-74.

20. Pujol P, Lasset C, Berthet P et al. Uptake of a rando- mized breast cancer prevention trial comparing letrozole to placebo in BRCA1/2 mutations carriers: the LIBER trial.

Fam Cancer 2012;11(1):77-84.

21. Merajver SD, Milliron K. Breast cancer risk assessment: a guide for clinicians using the NCCN Breast Cancer Risk Reduc- tion Guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2013;1(2):297-301.

22. Visvanathan K, Hurley P, Bantug E et al. Use of phar- macologic interventions for breast cancer risk reduction:

American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2013;31(23):2942-62.

23. Evans DG, Graham J, O’Connell S, Arnold S, Fitzsimmons D. Familial breast cancer: summary of updated NICE gui- dance. BMJ 2013;346:f3829.

Références bibliographiques (suite de la p. 56)