Machine de perfusion normo- ou subnormothermique en transplantation hépatique

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Machine de perfusion normo- ou subnormothermique

en transplantation hépatique

Normothermic or subnormothermic machine perfusion in liver transplantation

Éric Savier*, Olivier Scatton*

*Service de chirurgie hépato-bilio-pancréatique, transplantation hépatique, hôpital de la Pitié-Salpêtrière.

D

ans la phase initiale du développement de la transplantation, la question de la conservation des organes était primordiale et problé- matique. La solution initialement proposée était de reproduire artificiellement la circulation sanguine (1).

En raison des limites techniques et de difficultés logistiques, la conservation statique qui repose sur les 2 principes fonda mentaux de l’hypothermie et d’un milieu spéci fique acellulaire s’est vite imposée en raison de sa simplicité et de son efficacité. Après une phase de standar disation, le succès de la greffe de foie (2) a conduit la transplantation à une ère de pénurie de greffons qui ne cesse de s’aggraver. Les critères de sélection des donneurs, initialement stricts, se sont donc progressivement élargis aux foies de donneurs âgés (> 80 ans) [2], aux foies stéatosiques et plus récemment aux foies issus de donneurs décédés d’arrêt circulatoire de type Maastricht II ou III. Ces greffons dits “marginaux” sont plus sensibles aux phénomènes

d’ischémie-reperfusion que les foies dits optimaux.

Parallèlement, la miniaturisation des techniques de circulation extracorporelle et les progrès de l’élec- tronique ont permis de redécouvrir les concepts et les avantages potentiels de la perfusion dynamique d’organe. De 1995 à 2016, 259 études ont été publiées et répondent aux critères “foie ET machine de perfusion”. La moitié de cette production scientifique est antérieure à 2012 et concerne majoritairement des essais précliniques ou expérimentaux. Il existe donc un intérêt grandissant à l’égard de ces technologies en greffe de foie. En se rapprochant des conditions physiologiques normales, la normo- ou subnormothermie a l’avantage théorique :

✓

de tester la viabilité les greffons avant implantation (banc d’essai) ;

✓

de “traiter” ou de corriger des désordres méta- boliques de greffons marginaux avant implantation.

L’objectif de cette revue est de faire un point essentiel-

Résumé Summary

»

Les perfusions ex vivo des foies pour transplantation s’inscrivent dans l’approche moderne de la préservation des organes sans qu’aujourd’hui les conditions techniques idéales puissent être établies. Les expériences publiées des perfusions normothermiques par un milieu oxygéné enrichi en globules rouges rapportent une innocuité et une sécurité globale ainsi qu’une possible amélioration des résultats. La complexité de la machine et de la perfusion reste à adapter en fonction de l’objectif : prolongation de la durée de conservation, évaluation de l’organe, reconditionnement du foie, voire correction métabolique. Ces dernières possibilités mettent en lumière des domaines jusqu’alors inexplorés.

Mots-clés : Machine de perfusion – Normothermie – Transplantation hépatique.

The ex vivo liver perfusions before transplantation becomes the modern approach for organ preservation although the ideal technical conditions are not being established. The clinical experiences published using normothermic machine perfusions with an oxygenated medium enriched with red blood cells reported harmlessness and a quite safety as well as a possible improvement of the postoperative outcome.

The complexity of the machine and of the perfusion remains to be adapted according to the objective: prolongation of the preservation duration, liver evaluation, reconditioning the liver or even correction of metabolic abnormalities.

These last possibilities open fields hitherto unexplored.

Keywords: Perfusion machine – Normothermia – Liver transplantation.

É. Savier

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subnormo- ou normothermique appliquées aux transplantations hépatiques.

Résultats cliniques

Les résultats des transplantations hépatiques chez l’homme après perfusion du foie par une machine de perfusion normothermique (MP-n) ou médio thermique (MP-m) sont résumés dans le tableau, p. 10-11.

Globalement, l’ensemble des publications est en faveur de l’utilisation de la perfusion qui semble améliorer les performances par rapport à la conservation statique hypothermique (CS-h) [durée de conservation supé- rieure à 12 h par exemple]. L’évaluation des greffons sur machine reste néanmoins rudimentaire et repose sur la mesure du pH, le dosage des lactates, des transaminases et de la production d’urée. Seule une étude récente a permis d’approfondir les tests de viabilité (3). De plus, aucune méthode de perfusion ne semble clairement émerger et nous sommes encore loin d’une standardisation. L’expérience est trop faible pour que des critères de perfusion pertinents puissent être définis afin de traiter les lésions d’ischémie-reperfusion. En effet, les lésions d’ischémie-reperfusion sont multifactorielles. Les plus connues sont l’existence et la durée d’une ischémie chaude, la durée d’une ischémie froide, le degré de stéa- tose, l’âge du donneur. D’autres facteurs interviennent avant même le prélèvement (l’état hormonal et inflam- matoire du donneur, cause du décès, réanimation spéci- fique, etc.). D’un autre côté, il existe une désescalade dans la complexité des modalités de perfusion grâce aux progrès technologiques et à l’intégration de l’élec- tronique embarquée. La situation la plus complexe à reproduire est celle qui se rapproche le plus de la physiologie normale : perfusion à 37 °C avec un milieu sanguin, un apport artériel et portal pendant plusieurs heures, voire jours avec des apports nutritifs, des régula- tions hormonales et un système d’épuration des produits métaboliques. Inversement, chaque élément ou système de perfusion peut être simplifié ou supprimé avec des inconvénients et des bénéfices qui commencent à être définis. Nous les détaillerons successivement en considé- rant les piliers de la perfusion suivants : hémodynamique, température, oxygénation, milieu, timing.

Température

Parmi les différentes expériences publiées, la tempé- rature de la MP peut être définie en 3 catégories :

de la glace pilée) ; la subnormothermie (20-30 °C, majorité 20-21 °C = température ambiante ou “room temperature”) et la normothermie (35,5-39 °C).

Selon la nomenclature standardisée décrite par S.A. Karangwa et al. (4), il est préférable de classer les machines de perfusion en : normothermie (35°-38 °C) [MP-n], subnormothermie (25-34 °C) [MP-s] et médio- thermie (13-24 °C) [MP-m].

L’ischémie est une étape du prélèvement et sous peine d’infliger au foie une ischémie chaude parti- culièrement délétère, une phase d’hypothermie est obligatoire. Selon le principe de Van’ t Hoff, la diminution ou l’augmentation de la température s’ac- compagne d’une variation de 50 % du métabolisme tous les 10 °C. Au décours de l’hypothermie, une augmentation progressive de la température semble préférable (5-7). Néanmoins, les données sont trop faibles pour définir de façon consensuelle la tempé- rature idéale de perfusion, celle-ci variant également en fonction du type de lésions : si les lésions liées au DDAC (donneur décédé en arrêt circulatoire) se traitent en hypothermie oxygénée, les lésions sévères (stéatose) en revanche et/ou une évaluation fiable de la fonction nécessitent des conditions plus proches de la normothermie.

Médiothermie (13-24 °C) et subnormothermie (25-34 °C)

Une température intermédiaire a l’avantage d’éviter les effets de l’hypothermie et les apports métaboliques maximaux de la normothermie. Les données disponibles pour cette classe de tempé- rature sont surtout expérimentales. Par rapport à l’hypothermie, les résultats rapportent une amélioration de la qualité de la préservation (8, 9).

La température d’une salle d’opération ou d’une

“salle de perfusion” est à peu près de 21 °C, ce qui peut, de fait, supprimer les contraintes d’un échan- geur thermique. B.G. Bruinsma a montré que, à 21 °C, le métabolisme était présent, qu’il existait des synthèses (ATP, albumine, urée), une correction de l’équilibre ionique et acidobasique, une production biliaire (10). À un stade de plus, cette équipe a montré que des analyses métabolomiques pouvaient être corrélées aux possibilités de récupé- ration (3). V.N. Spetzler et al. (11) ont effectué des transplantations chez le porc après 3 heures de CS-h puis 3 heures de perfusion à 33 ° C versus 6 heures de CS-h. Ils constataient une diminution des lésions d’ischémie-reperfusion postopératoires reflétées par des tests biologiques simples (transaminases, biliru-

(3)

Tableau. Résultats des transplantations hépatiques chez l’homme après utilisation d’une machine de perfusion en normo- ou subnormothermie.

Auteur/Année/Équipe Objectif Ischémie MP PNF EAD Complications

biliaires à 6 mois Survie greffon 6 mois Évaluation/résultats Conclusions

M. Bral (32) 2016

Edmonton, Canada

Préciser la sécurité de la MP avec comme critère principal la survie du greffon à 30 jours

Groupe MP : 4 DDAC3 IC < 30 mn

6 DDME Témoins : appariement

à 30 TH après CS-h

OrganOx Metra®, 37 °C, Gelofusine®, 3 CG, autres composants (33) HTK > MP 11,5 h [3,3-22,5] > HTK

0/9 vs 0/30 5/9 vs 8/27

(ns) 0/9 vs 4/27

(p = 0,55) 8/10 (1 récidive VHC)

vs 30/30 1 échec technique par retard de perfusion portale (twist), non transplanté

Bili-IRM à 6 mois. 0/8 complication biliaire

Durée de réanimation : groupe MP 16 jours vs 4 pour les témoins (p = 0,004), sans différence sur la reprise de fonction

Complication Dindo ≥ 3 : 2/9 vs 10/27 (ns)

Pas de différence du groupe MP par rapport à un groupe de témoins appariés de 30 TH après conservation statique

P.G. Athanasopoulos (20) 2016

Londres, Royaume-Uni

Cas rapporté au cours du protocole de phase I d’évaluation de la MP

OrganOx Metra®

17 h 28 mn de conservation Plaie du carrefour cavo- sus-hépatique au moment

du prélèvement Veinoplastie au décours

de la MP

OrganOx Metra®, HTK 4 h > MP 17 h 28 mn

0 – – – Les auteurs recommandent

de suturer plutôt que d’agrafer la VCI suprahépatique et de prélever la VCI en intra- thoracique pour garder une longueur suffisante R. Ravikumar (33)

2016

Oxford, Birmingham, Londres, Royaume-Uni

Essai de phase I.

Faisabilité et sécurité de la MP OrganOx Metra®

Groupe MP : 16 DDME et 4 DDAC3

IC 21 mn Groupe témoin : 40 témoins

appariés IF avec UW

OrganOx Metra®, 37 °C, Gelofusine®, taurocholate, insuline, héparine, prostacycline, acides aminés, glucose

3 CG, gluconate de Ca, defuroxime, NaHCO3

UW > MP médiane 9.3 H [3,5-18,5]

> HTK

0/20 vs 0/40 3/20 vs 9/40

(ns) 4/20 20/20 vs 39/40 0 échec technique après 20 MP consécutives Technique sûre

et reproductible

H. Mergental (19) 2016

Birmingham, Royaume-Uni

Complément de la publication de T. Perera et al. (7) Description des résultats des TH

à partir de foies déclarés non transplantables

DDAC3 < 10 h IF, IC < 60 mn DDME < 16 h IF Donneur < 65 ans VHB (-), VHC (-), VIH (-)

LiverAssist® (n = 5) ou Metra® (n = 1), 37 °C, 3 CG + 1 000 ml albumine 5 %, HCO3, Ca, héparine, vancomycine,

gentamycine, epoprostenol IF médiane 422 [387-474] > MP 3 h

> HTK froid

0/5 0/5 1/5 traitée

médicalement par AUDC

5/5 Conservation médiane 798 mn [724-951] Lactate < 2,5 mM

Production biliaire (+) pH du perfusat > 7,30 Q artériel > 150 ml/mn Q portal > 500 ml/mn

Perfusion homogène, parenchyme souple 1/6 greffon exclu et non transplanté 5 TH

Suivi médian 7 mois

Démonstration

de la possibilité de TH après reconditionnement de foies humains hors critères

C.J. Watson (18) 2016

Cambridge, Royaume-Uni

Cas rapporté de restauration d’un foie non transplantable par une MP et suivie de TH

DDAC3 phase agonique de 150 mn, IC 10 mn, IMC 27,5

DRI 2.2

Liver Assist®, 25 °C 9 mn.

> 37 °C, 3 CG, Gelofusine®, HCO3, insuline, héparine, méropénem,

époprosténol

UW 350 mn > MP 132 mn > UW froid

_ – – Débit : Q artériel augmente de 59 à 252 ml/mn,

Q portal de 170 à 960 ml/mn Diminution du lactate K+, pH

Histologie du foie et de la voie biliaire après la reperfusion chez le receveur

Suites simples, pas d’EAD, bili-IRM normale à 6 mois

M. Selzner (24) 2016

Toronto, Canada

Évaluation de la sécurité et de la faisabilité des perfusions

normothermiques avec TH avec de la solution de Steen (dextran et albumin humaine)

Juin 2015-déc 2015 Groupe MP : n = 10,

2 DDAC3, Témoin : n = 30, groupe

rétrospectif apparié CSH dans HTK ou UW

OrganOx metra®, 37°C, solution de Steen + 3CG, céfuroxime, héparine, GlucCa, taurocholate, insuline,

prostacycline, HCO3 HTK > MP 480 340-580]

0/10 vs 0/30 – 0/10 vs 7/30 (23 %) 2 foies perfusés non transplantés l’un pour

reconstruction artérielle secondaire, l’autre pour élévation des lactates pendant la MP

Reprise de fonction identique dans les 2 groupes 1 complication sévère dans le groupe MP (réintubation pour pneumopathie)

MP avec de la solution de Steen donne des résultats comparables aux TH en conservation statique hypothermique

T. Perera (7) 2016

Birmingham, Royaume-Uni,

DDAC3, phase agonique prolongée et IC 1 h 49 mn.

CSH dans UW Temps d’IF minimal estimé

à 7 h Foie non stéatosique

Liver Assit®, 20 °C ➝ 35 °C en 34 min, GR

UW 4 °C 422 mn > MP 416 mn >

HTK,

temps total de conservation 13 h 58 mn

0 Hémodynamique du foie, production biliaire,

histologie début et fin de MP avec synthèse de glycogène (PAS)

Bili-IRM à 6 mois

Preuve du concept de reconditionnement et d’évaluation d’un foie au cours d’une MP avant TH

D.P. Hoyer (6) 2016

Essen, Allemagne

Application à des foies humains du concept de réchauffement progressif afin de limiter les lésions

de réchauffement

6 foies hors critères comparés à une cohorte

historique (n = 106)

LiverAssist®, 10°C ➝ 30 °C en 90 mn avec un palier maximal à 20 °C, 100 %

O₂ ➝ pO₂ > 500 mmHg, HTK 4 °C > MP HTK > HTK 4 °C

0 vs 3 (ns) 0 vs 38 (0,07) 100 vs 81 %

(ns) Amélioration des paramètres biologiques dans le groupe MP-m

Corrélation entre la production de glucose durant la perfusion et l’INR postopératoire

Démonstration de la faisabilité

du réchauffement progressif avec une MP-m

AUDC : acide ursodésoxycholique ; CG : culots globulaires ; CS-h : conservation statique hypothermique ; DDAC3 : donneur décédé par arrêt circulatoire de type 3 selon la classification de Maastricht ; DDME : donneur décédé par mort encéphalique ; DRI : donor risk index ; EAD : early allograft dysfunction ; GR : globule rouge ; HTK : solution de conservation Custodiol® (Histidine Tryptophane Ketoglutarate) ; IC : ischémie chaude ; IF : ischémie froide ; IMC : indice de masse corporelle ; INR : international normalized ratio ; MP : machine de perfusion ; PNF : primary non-function ; TH : transplantation hépatique ; UW : solution de conservation de Belzer ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

(4)

biliaires à 6 mois M. Bral (32)

2016

Edmonton, Canada

Préciser la sécurité de la MP avec comme critère principal la survie du greffon à 30 jours

Groupe MP : 4 DDAC3 IC < 30 mn

6 DDME Témoins : appariement

à 30 TH après CS-h

OrganOx Metra®, 37 °C, Gelofusine®, 3 CG, autres composants (33) HTK > MP 11,5 h [3,3-22,5] > HTK

0/9 vs 0/30 5/9 vs 8/27

(ns) 0/9 vs 4/27

(p = 0,55) 8/10 (1 récidive VHC)

vs 30/30 1 échec technique par retard de perfusion portale (twist), non transplanté

Bili-IRM à 6 mois. 0/8 complication biliaire

Durée de réanimation : groupe MP 16 jours vs 4 pour les témoins (p = 0,004), sans différence sur la reprise de fonction

Complication Dindo ≥ 3 : 2/9 vs 10/27 (ns)

Pas de différence du groupe MP par rapport à un groupe de témoins appariés de 30 TH après conservation statique

P.G. Athanasopoulos (20) 2016

Londres, Royaume-Uni

Cas rapporté au cours du protocole de phase I d’évaluation de la MP

OrganOx Metra®

17 h 28 mn de conservation Plaie du carrefour cavo- sus-hépatique au moment

du prélèvement Veinoplastie au décours

de la MP

OrganOx Metra®, HTK 4 h > MP 17 h 28 mn

0 – – – Les auteurs recommandent

de suturer plutôt que d’agrafer la VCI suprahépatique et de prélever la VCI en intra- thoracique pour garder une longueur suffisante R. Ravikumar (33)

2016

Oxford, Birmingham, Londres, Royaume-Uni

Essai de phase I.

Faisabilité et sécurité de la MP OrganOx Metra®

Groupe MP : 16 DDME et 4 DDAC3

IC 21 mn Groupe témoin : 40 témoins

appariés IF avec UW

OrganOx Metra®, 37 °C, Gelofusine®, taurocholate, insuline, héparine, prostacycline, acides aminés, glucose

3 CG, gluconate de Ca, defuroxime, NaHCO3

UW > MP médiane 9.3 H [3,5-18,5]

> HTK

0/20 vs 0/40 3/20 vs 9/40

(ns) 4/20 20/20 vs 39/40 0 échec technique après 20 MP consécutives Technique sûre

et reproductible

H. Mergental (19) 2016

Birmingham, Royaume-Uni

Complément de la publication de T. Perera et al. (7) Description des résultats des TH

à partir de foies déclarés non transplantables

DDAC3 < 10 h IF, IC < 60 mn DDME < 16 h IF Donneur < 65 ans VHB (-), VHC (-), VIH (-)

LiverAssist® (n = 5) ou Metra® (n = 1), 37 °C, 3 CG + 1 000 ml albumine 5 %, HCO3, Ca, héparine, vancomycine,

gentamycine, epoprostenol IF médiane 422 [387-474] > MP 3 h

> HTK froid

0/5 0/5 1/5 traitée

médicalement par AUDC

5/5 Conservation médiane 798 mn [724-951]

Lactate < 2,5 mM Production biliaire (+) pH du perfusat > 7,30 Q artériel > 150 ml/mn Q portal > 500 ml/mn

Perfusion homogène, parenchyme souple 1/6 greffon exclu et non transplanté 5 TH

Suivi médian 7 mois

Démonstration

de la possibilité de TH après reconditionnement de foies humains hors critères

C.J. Watson (18) 2016

Cambridge, Royaume-Uni

DDAC3 phase agonique de 150 mn, IC 10 mn, IMC 27,5

DRI 2.2

Liver Assist®, 25 °C 9 mn.

> 37 °C, 3 CG, Gelofusine®, HCO3, insuline, héparine, méropénem,

époprosténol

UW 350 mn > MP 132 mn > UW froid

_ – – Débit : Q artériel augmente de 59 à 252 ml/mn,

Q portal de 170 à 960 ml/mn Diminution du lactate K+, pH

Histologie du foie et de la voie biliaire après la reperfusion chez le receveur

Suites simples, pas d’EAD, bili-IRM normale à 6 mois

M. Selzner (24) 2016

Toronto, Canada

Évaluation de la sécurité et de la faisabilité des perfusions

normothermiques avec TH avec de la solution de Steen (dextran et albumin humaine)

Juin 2015-déc 2015 Groupe MP : n = 10,

2 DDAC3, Témoin : n = 30, groupe

rétrospectif apparié CSH dans HTK ou UW

OrganOx metra®, 37°C, solution de Steen + 3CG, céfuroxime, héparine, GlucCa, taurocholate, insuline,

prostacycline, HCO3 HTK > MP 480 340-580]

0/10 vs 0/30 – 0/10 vs 7/30 (23 %) 2 foies perfusés non transplantés l’un pour

reconstruction artérielle secondaire, l’autre pour élévation des lactates pendant la MP

Reprise de fonction identique dans les 2 groupes 1 complication sévère dans le groupe MP (réintubation pour pneumopathie)

MP avec de la solution de Steen donne des résultats comparables aux TH en conservation statique hypothermique

T. Perera (7) 2016

Birmingham, Royaume-Uni,

DDAC3, phase agonique prolongée et IC 1 h 49 mn.

CSH dans UW Temps d’IF minimal estimé

à 7 h Foie non stéatosique

Liver Assit®, 20 °C ➝ 35 °C en 34 min, GR

UW 4 °C 422 mn > MP 416 mn >

HTK,

temps total de conservation 13 h 58 mn

0 Hémodynamique du foie, production biliaire,

histologie début et fin de MP avec synthèse de glycogène (PAS)

Bili-IRM à 6 mois

Preuve du concept de reconditionnement et d’évaluation d’un foie au cours d’une MP avant TH

D.P. Hoyer (6) 2016

Essen, Allemagne

Application à des foies humains du concept de réchauffement progressif afin de limiter les lésions

de réchauffement

6 foies hors critères comparés à une cohorte

historique (n = 106)

LiverAssist®, 10°C ➝ 30 °C en 90 mn avec un palier maximal à 20 °C, 100 %

O₂ ➝ pO₂ > 500 mmHg, HTK 4 °C > MP HTK > HTK 4 °C

0 vs 3 (ns) 0 vs 38 (0,07) 100 vs 81 %

(ns) Amélioration des paramètres biologiques dans le groupe MP-m

Corrélation entre la production de glucose durant la perfusion et l’INR postopératoire

Démonstration de la faisabilité

du réchauffement progressif avec une MP-m

AUDC : acide ursodésoxycholique ; CG : culots globulaires ; CS-h : conservation statique hypothermique ; DDAC3 : donneur décédé par arrêt circulatoire de type 3 selon la classification de Maastricht ; DDME : donneur décédé par mort encéphalique ; DRI : donor risk index ; EAD : early allograft dysfunction ; GR : globule rouge ; HTK : solution de conservation Custodiol® (Histidine Tryptophane Ketoglutarate) ; IC : ischémie chaude ; IF : ischémie froide ; IMC : indice de masse corporelle ; INR : international normalized ratio ; MP : machine de perfusion ; PNF : primary non-function ; TH : transplantation hépatique ; UW : solution de conservation de Belzer ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

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bine, phosphatases alcalines), mais surtout une diminution des lésions des cellules endothéliales et des lésions biliaires (immunohistochimie, acide hyalu- ronique). Le seul essai clinique avec une MP-m est celui de D.P. Hoyer et al. qui a permis de vérifier le concept du réchauffement progressif du greffon de 10 à 30 °C en 90 minutes, avec un palier à 20 °C, grâce à une MP et une solution de conservation Custodiol®

(HTK) acellulaire et oxygéné (tableau, p. 10-11) [6].

Normothermie (35-38 °C)

Les avantages de la normothermie reposent sur les arguments suivants : une ischémie froide, même de courte durée est délétère (12). Avec des machines de perfusion hypothermique (MP-h), des PNF (Primary non-function) et des cholangites ischémiques ont été décrites (13, 14), ce qui n’apparaît pas dans les résultats publiés (tableau, p. 10-11) suggérant ainsi une protection optimale avec la normothermie (15).

De fait, la majorité des essais cliniques de MP avant transplantation a été faite en normothermie (tableau, p. 10-11). Trois MP sont disponibles sur le marché avec des essais cliniques en cours : organOx Metra®, Organ Assist – Liver Assist®, Transmedics OCS®. En normothermie, le milieu de perfusion est variable, mais un transporteur d’oxygène fiable devient impératif. Pour cette raison, tous les essais se sont faits avec l’addition de globules rouges. Les performances de ces MP-n mettent en évidence des durées de conservation plus longues et la possibi- lité de transplanter des foies hors critères (tableau, p. 10-11). Cependant, il est intéressant de noter que les durées de séjour en réanimation étaient plus longues dans l’essai canadien. Cette équipe est la plus “jeune” et cela suggérait qu’une certaine expérience ou un entraînement chez le gros animal serait nécessaire avant de débuter chez l’homme.

Dans le détail des résultats expérimentaux, les MP-n peuvent avoir des effets potentiellement néfastes : gonflement des mitochondries dans le groupe MP-n et pas de groupe CS-h (16), hémorragie et nécrose à la reperfusion (17). Au total, les MP-n sont complexes et nécessitent de l’expérience.

Hémodynamique

Les principes hémodynamiques d’une MP rejoignent les principes fondamentaux du foie isolé et perfusé.

Schématiquement, le foie peut être perfusé à pression constante ou à débit constant. Les perfusions à pression constante sont faites par déclivité (système

Metra®) ou par des pompes centrifuges (Liver Assist®).

L’avantage principal est d’éviter l’hyperpression, parti- culièrement délétère pour le sinusoïde hépatique, tout en s’adaptant aux phénomènes de vasodilatation asso- ciés aux changements de température. Dans ce cas, on assiste à une adaptation spontanée des débits portal ou artériel (18). Les pompes à galets assurent quant à elles un débit constant. Le contrôle des perfusions à débit constant repose donc sur le monitoring de la pression exercée. Il est donc possible de “piloter” dans ce cas le débit (diamètre des tuyaux) et la pression (vitesse de rotation de la pompe). Pour le foie, la perfusion peut être simplement portale ou portale et artérielle. Elle peut également être rétrograde, mais les seules données sont expérimentales. En normothermie, la perfusion artérielle semble indispensable, puisqu’elle assure l’oxygénation de l’arbre biliaire.

Comme la canule artérielle est unique, en cas de variation anatomique, la réimplantation d’une artère hépatique droite, par exemple, semble indispensable même s’il existe un reflux (19). Le retour veineux peut être libre comme dans le système Liver Assist® (circuit ouvert) ou collecté par une canule placée dans la veine cave inférieure (VCI) infra-hépatique et reliée à la pompe comme dans le système Metra® (circuit fermé). Ce dernier point nécessite la fermeture de la VCI suprahépatique, ce qui exige une certaine expé- rience lors du prelèvement (20). Par comparaison avec les perfusions de poumon, les circuits fermés demandent moins de volume de perfusât et assurent un meilleur fonctionnement de la pompe centri- fuge. Ces considérations ne sont pas applicables aux pompes à galets qui fonctionnent indépendamment de leur “précharge”.

Oxygénation

Toutes les expériences rapportées de MP-n utilisent des globules rouges pour assurer l’oxygénation du foie (tableau, p. 10-11). L’oxygénation pendant la perfusion améliore le statut énergétique, mais semble également avoir un rôle essentiel dans la régénération de l’épithélium biliaire (21, 22). Au-delà du problème éthique et économique lié à l’utilisation de 3 culots globulaires pour un organe et non pas pour un patient, il faut se poser la question des supports artificiels qui existent. Cependant, à 37 °C, la qualité du transporteur d’oxygène doit être optimale. Il est donc probable que des transporteurs artificiels d’oxygène ne seront utilisés que pour des perfusions en subnormothermie ou en médiothermie.

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Au cours de la perfusion et surtout à sa phase initiale, lors de la réactivation des métabolismes, une production et un relargage importants de lactate et de potassium sont toujours observés. Il en résulte une acidose qu’il faut compenser. Les métabolismes réac- tivés par la normothermie imposent des nutriments et des hormones régulatrices (insuline). Plusieurs milieux ont été proposés (tableau, p. 10-11). Citons C.J. Watson et al. qui utilisent un soluté à base de géla- tine succinyl car iso-osmotique, pH 7,4, concentration Na+/K+ extracellulaire, mais qui n’a pas de capacité tampon (19). S. Op den Dries et al. utilisent du plasma frais avec de l’albumine et des hématies (23), ce qui a l’avantage théorique de contenir des hormones mais l’inconvénient de contenir du complément ou d’autres médiateurs toxiques. M. Selzner et al.

utilisent avec des hématies une solution de Steen, mise au point pour les perfusions de poumon. Ces auteurs canadiens soulignent que le soluté à base de gélatine succinyl est autorisée en Europe mais pas en Amérique du Nord car elle contient des gélatines d’origine bovine, source potentielle d’en- céphalopathie spongiforme (24). Schématiquement, le milieu des MP-n est plus élaboré : milieu acellulaire tamponné ou plasma frais, avec des additifs, des globules rouges, une macromolécule. La déplétion leucocytaire du milieu est possible (elle est habituelle en perfusion pulmonaire). Le milieu de perfusion doit finalement s’adapter à l’objectif de la perfusion, en particulier dans les problèmes de correction métabo- lique. Ce domaine reste encore expérimental, mais il est clair que l’augmentation du syndrome métabo- lique dans la population générale rendra obligatoire l’utilisation des greffons stéatosiques.

Timing

La question du moment de la perfusion est majeure.

Elle est nécessairement encadrée par des phases d’is- chémie : l’une au cours du prélèvement chirurgical, l’autre avant la reperfusion durant la confection des anastomoses. Par convention, ces 2 périodes sont limi- tées à 3 heures chacune (4). La perfusion sur machine peut donc se faire au décours immédiat, et dans ce cas sur le site de prélèvement, ou bien au décours d’une phase de CS-h de plus de 3 heures. Le timing de la perfusion conditionne donc le transport de la MP.

Une MP transportable impose alors un matériel plus sophistiqué et miniaturisé (MP organOx Metra® et

tégie repose sur le constat qu’une période d’ischémie froide qui fait suite à une période d’ischémie chaude est très délétère pour le foie (25). J.M. Kaths et al. ont montré que la perfusion normothermique continue du rein permettait d’obtenir les meilleurs résultats par rapport à des perfusions plus brèves et bien sûr par rapport à la CS-h. Cependant, même si la MP Metra®

est “transportable”, la logistique n’a rien à voir par comparaison avec la CS-h. En effet, il faut 2 véhicules terrestres, l’un spécialement équipé pour la MP, l’autre pour l’équipe qui comprend un perfusionniste et des chirurgiens préleveurs autonomes pour la prépara- tion du greffon (24). Au contraire, la MP au décours d’une phase de transport classique permet de garder au prélèvement d’organe une certaine simplicité et une standardisation qui ne ferme pas la porte à la mutualisation. Dans ce cas, le foie placé en ischémie froide est dirigé vers le centre qui dispose de la MP. La MP devient alors un élément central parmi des labora- toires d’analyse dont le nombre et la complexité sont proportionnels à sa mission : évaluer, reconditionner, transformer.

Critères d’évaluation

L’évaluation de la viabilité des greffons reste rudimentaire. Sans être encore homogènes et consensuels, les auteurs rapportent pratiquement tous comme critères d’évaluation la diminution de la concentration en lactate et la production biliaire. Pour T. Perera et al. (7), après 2 heures de perfusion (tableau, p. 10-11), les lactates doivent être inférieurs à 2 mmol/l et la bile doit être produite. Selon H. Mergental (même équipe, après une plus grande expérience) ces critères sont après 3 heures de perfusion : lactate < 2,5 mmol/l, production de bile présente et au moins 2 des 3 critères suivants :

✓

pH > 7,30 ;

✓

débit artériel stable et > 150 ml/mn et débit portal stable et > 500 ml/mn ;

✓

perfusion homogène du greffon dont la consistance doit rester souple. L’augmentation des débits portal et artériel est également un signe favorable (19).

Sans que des différences statistiquement significatives aient pu être mises en évidence, il semble intéressant de noter qu’aucune PNF et très peu de complications biliaires n’ont été publiées avec les MP-n (tableau, p. 10-11). Ces 2 critères répondent aux dangers poten- tiels des greffons marginaux : la reprise immédiate de fonction du greffon, d’une part, et les conséquences à long terme de l’ischémie-reperfusion, d’autre part.

(7)

Conclusion

Les TH après perfusion normothermique sont celles qui cumulent la plus grande expérience en 2016.

Plusieurs essais internationaux prospectifs rando- misés vont prochainement fournir des arguments comparatifs objectifs entre perfusion normothermique et conservation statique hypothermique.

Les résultats disponibles aujourd’hui montrent que les MP normothermiques se démarquent par leur fiabilité, par leur plus grande complexité et qu’elles ouvrent des domaines inexplorés à partir de 3 constats :

✓

l’amélioration des conditions de préservation donne

du temps qui va permettre de modifier l’organisation de la TH, de sortir de l’urgence, de partager le greffon ou de le redistribuer (26) ;

✓

au-delà de la durée de préservation, la perfusion permet de tester l’organe, de traiter, voire réparer un organe qui aurait souffert d’une ischémie chaude ou froide exagérée ;

✓

au-delà de l’organe sain reconditionné, la perfusion permet de corriger certaines anomalies méta- boliques comme la stéatose (27, 28), rend accessible des conditions de préservation comme la super- réfrigération à – 4 °C (29), permet d’envisager l’application d’agents pharmocologiques, biologiques (30) [viraux], voire cellu laires (31). ■

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R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

É. Savier déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

O. Scatton n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.