DE RELATION TRIANGULAIRE
par Martin BUYSSCHAERT, Benoit BUYSSCHAERT et Vanessa PREUMONT (Bruxelles, Belgique)
Une association entre le diabète, en particulier le diabète de type 2, et le cancer est aujourd’hui très régulièrement rapportée dans la littérature médicale, principalement sur la base d’études observationnelles. L’hyperglycémie clinique et/ou l’insulinorésistance avec hyperinsulinémie compensatoire rendent a priori compte de cette association, dont l’inter- prétation précise est cependant exposée à d’éventuelles interférences thérapeutiques. Par ailleurs, les données convergent pour démontrer qu’un traitement par metformine est associé à une réduction de l’incidence des néoplasmes et de la mortalité par cancer, en particulier par rapport à d’autres traitements antihyperglycémiants.
Au vu de l’ensemble de ces résultats, il est légitime de considérer le cancer comme une nouvelle « complication » éventuelle du diabète et un traitement par metformine comme potentiellement prometteur dans ce champ. Le constat peut donc déjà être intégré dans le suivi régulier des patients diabétiques.
Mots-clé : diabète, cancer, hyperglycémie, hyperinsulinémie, metformine.
Il y a aujourd’hui convergence d’opinions sur le fait d’une augmentation de risque de cancer en cas de diabète sucré. De nombreuses études rapportent en effet une telle association dont les retombées médicales sont d’importance en termes de prévention et de suivi. Le but de cette revue est d’une part de décrire le cadre épidémiologique et clinique de ce couple « diabète- cancers », à la lumière de la littérature scientifique récente, et d’autre part d’en discuter les mécanismes physiopathologiques ainsi que la place de la metformine dans une approche thérapeutique potentielle.
CADRE GÉNÉRAL
1- Dans quel type de diabète ?
C’est essentiellement le diabète de type 2, dans le contexte d’une obésité et d’un syndrome métabolique, qui est le plus concerné par le binôme « diabète-cancers ». Dans le diabète de type 1, cette interrelation parait plus ténue, encore que Zendehdel et al. (1), et plus récemment, Shu et al. (2), en Suède, ont objectivé, dans une cohorte de plus de 25 000 sujets diabétiques de type 1, une augmentation d’environ 20% de certains cancers par rapport à une population contrôle. Cela étant, en pratique, la très grande majorité des
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publications et enquêtes dans ce champ analysent plus spécifiquement la relation entre néoplasmes et diabète de type 2 (et non le diabète de type 1 ou les diabètes secondaires).
2- Quelle fréquence et quels cancers ?
Ce sont trois communications internationales dans le même numéro de Diabetologia en 2009 suggérant que l’insuline glargine (Lantus®) pouvait (éventuellement) favoriser le développement de cancers (en général ou du sein) chez les sujets diabétiques de type 1 et surtout de type 2, qui ont servi de « révélateur » à l’association « diabète-cancers » (3-5).
Depuis, plusieurs études ont récusé cette relation « glargine (ou autres analogues de l’insu- line)/cancers » (6-10) qui est aujourd’hui définitivement gommée, en particulier sur base de travaux récents en France de Blin et al. en 2012 (11) et de Fagot et al. en 2013 (12).
Ces deux dernières publications, et d’autres, plus physiopathologiques (13), sous-tendent le point de vue tout à fait rationnel de Owens dans la revue Diabetes Care en 2013 innocentant définitivement l’insuline glargine dans la genèse du cancer (14).
« Dérivée » indirectement de ces résultats « glargine-tumeurs », l’association « diabète- cancers » est rapidement devenue un pôle d’intérêt fort pour tous les praticiens confrontés au diabète et à ses complications chroniques (15). C’est en 2009 que Chan et al.
concluaient que « le cancer était définitivement une cause importante de morbi-mortalité en cas de diabète sucré » (16). Ils basaient leur conviction sur l’analyse rétrospective d’un ensemble de données épidémiologiques publiées en Asie au cours des dernières années qui, de fait, mettaient en évidence une augmentation de fréquence de certains cancers en présence d’un diabète. À titre d’exemple, dans la même ligne, il est intéressant de mentionner le travail d’Inoué et al. en 2006, qui ont revu au Japon les données de 100 000 sujets, âgés en moyenne de 52 ans et qui furent suivis pendant une période de 11 ans.
Après ajustement statistique, leur analyse a objectivé chez les diabétiques un risque accru de cancers de 27% chez l’homme et de 21% chez la femme, tous sites lésionnels confondus (17). En parallèle, Jee et al., chez près de 1 300 000 sujets âgés de 30 à 95 ans, constatent eux aussi, au cours de neuf années de suivi, une augmentation de risque très comparable (18). En Europe, une étude autrichienne publiée en 2006, a également mis en relief, en cas de diabète, une augmentation d’incidence de 20% et de 28% de cancers respective- ment chez l’homme et la femme par rapport à des sujets contrôles appariés non diabé- tiques (19).
L’augmentation du risque la plus marquée concerne les cancers de la sphère digestive, au sens large, c’est-à-dire l’hépato-carcinome, le cancer des voies biliaires et du pancréas ainsi que le cancer colorectal dont la fréquence est démultipliée par rapport à une popula- tion non diabétique. Plus précisément, dans l’étude d’Inoué et al., le risque de cancer du foie chez le diabétique est doublé par rapport à une population contrôle (17). El-Serag et al. (20), dans une méta-analyse de 26 études, et Davila et al. (21) dans une étude
« cas-témoin », ont confirmé un tel risque, après ajustement statistique pour les facteurs confondants éventuels (HCV, HBV, alcool et hémochromatose). Une multiplication par un facteur 2 de l’incidence des cancers des voies biliaires a également été rapportée par Jamal et al. (22) en 2009. Par ailleurs, bien que d’interprétation plus difficile, il existe également une augmentation de fréquence du cancer du pancréas chez le diabétique de type 2, démontrée entre autres dans une méta-analyse d’Huxley et al. avec un risque relatif de 1.82 (23). D’autres ont corroboré l’ensemble de ces observations (24-26). Enfin, le
cancer colorectal est également augmenté de manière significative en cas de diabète de type 2, avec une majoration du risque variant de 26 à près de 50% par rapport à une population contrôle (27-30). En dehors de la sphère digestive, il existe également une augmentation significative du risque de cancer du sein ou du rein chez les diabétiques (31-33). L’augmentation d’incidence des tumeurs dans d’autres sites semble plus subal- terne, au vu des données de la littérature (15). Dans le diabète de type 1, le profil clinique est quelque peu différent puisque ce sont essentiellement les cancers de l’estomac, de la sphère gynécologique (col cervical et endomètre), et certaines tumeurs cutanées dont la fréquence est augmentée par rapport à un groupe non diabétique (1,2).
À côté de cette augmentation incontestable de fréquence, une plus grande mortalité par cancer a également été décrite chez les patients diabétiques par rapport à une population contrôle. Lam et al. la quantifient, tous sites confondus, à environ 30% (34). L’interpréta- tion de ces chiffres doit néanmoins rester prudente, eu égard au fait qu’il reste toujours méthodologiquement difficile d’attribuer les décès de ces personnes diabétiques au cancer per se, alors que d’autres « éléments de confusion » pourraient entrer en ligne de compte, comme souligné par Johnson et al. (35) et Renehan et al. (36).
Il existe une exception dans la littérature scientifique à cette association morbide et mortifère « diabète-cancers ». Il y a en effet quasi consensus pour reconnaitre une diminu- tion du cancer de la prostate en présence d’un diabète (37). Elle pourrait être liée à une réduction du taux d’androgènes chez les diabétiques de type 2 et/ou à un mécanisme génétique lié au gène HNF1β qui prédispose au diabète de type 2 mais « protège » du cancer de la prostate (38).
En dehors de cette exception, l’association « diabète-cancers » est donc validée par la littérature, surtout dans le syndrome métabolique et/ou le diabète de type 2 (1,39-42).
Dans cette ligne, comme déjà évoqué, il est important de souligner que méthodologique- ment, la majorité des auteurs avaient ajusté statistiquement leurs résultats pour neutraliser le rôle potentiel de facteurs de confusion éventuels. Cette approche était particulièrement déterminante dans le diabète de type 2 pour gommer un effet « obésité ». La surcharge pondérale per se, a en effet également été associée au cancer (43). Cela étant, pour illus- trer l’effet indépendant du diabète, il est intéressant de citer l’enquête de la Nurse Health Study aux États-Unis qui est exemplaire : le risque du cancer du rein est multiplié par un facteur [2] en analyse univariée chez les femmes diabétiques par rapport à des femmes non diabétiques. Après analyse multivariée, intégrant tous les facteurs de prédisposition conventionnels, y compris l’obésité, ce risque relatif reste encore majoré de 60% (33).
MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES 1- L’hyperglycémie chronique
Plusieurs explications physiopathologiques ont été avancées pour rendre compte de l’association générale « diabète-cancers » (Figure 1). La première approche, comme pour les complications micro- et macro-angiopathiques est l’hyperglycémie chronique. Dans cette ligne, il existe une corrélation entre cancer et glycémie à jeun (44). Elle est d’ailleurs corroborée en 2011 par la publication dans le New England Journal of Medicine du
« Emerging Risk Factors Collaboration Group » aux États-Unis (45). D’autres arguments
consolident encore davantage cette hypothèse (46). Stocks et al. indiquent que pour chaque élévation de glycémie de 1 mmol/l, il existe une augmentation du risque de cancer (incidence/mortalité) de 10 à 20% chez l’homme et chez la femme (47). Par ailleurs, il a été rapporté une corrélation significative entre le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) et le risque de cancers (48), illustrée entre autres par la Norfolk Study dans le cas spécifique du cancer du côlon (49). En termes de pathogénie, le rôle délétère de l’hyperglycémie pourrait être attribué à l’effet « Warburg », défini comme une consommation privilégiée de glucose par les cellules néoplasiques. D’autres mécanismes ont également été évoqués (50). Cela étant, plusieurs études d’optimisation glycémique n’ont pas permis d’objectiver une diminution des cancers dans les groupes optimisés versus les groupes conventionnels (51-53). Ceci n’exclut cependant pas l’hypothèse hyperglycémique puisque l’ensemble de ces travaux, au suivi de relativement courte durée, n’avaient pas, méthodologiquement, comme objectif primaire ou secondaire de mettre en évidence un « effet cancer ». Par-delà, la différence d’HbA1c entre les groupes intensifs et conventionnels était sans doute trop modeste que pour faire émerger un « effet cancer ». Enfin, l’interprétation des données était rendue complexe par la présence d’interférences, en particulier médicamenteuses (voir plus haut).
Figure 1. (à insérer page 4 )
Mécanismes étiopathogéniques impliqués dans l’association « diabète-cancers » (après exclusion des « facteurs de confusion »)
Hyperglycémie Hyperinsulinémie « Intrus »
effet liaison IGF-1 libre génétique médicaments mitogène récepteur
IGF-1
Figure 1. – Mécanismes étiopathogéniques impliqués dans l’association « diabète-cancers » (après exclusion des « facteurs de confusion »)
2. L’hyperinsulinémie
Un autre mécanisme rendant compte de l’association « diabète-cancer » chez le patient diabétique de type 2 est sans conteste l’hyperinsulinémie faisant suite à l’insulinorésistance (54,55). À l’état physiologique, l’insuline circulante présente un effet métabolique et, plus accessoirement, via la voie de la MAP-kinase, un effet « mitogène ». Par ailleurs, physiolo- giquement, l’insuline se fixe à son récepteur propre mais aussi, en partie, à celui du facteur de croissance IGF-1 (pour Insulin Growth Factor-1) (56). En cas d’insulinorésistance et d’hyperinsulinémie, la voie mitogène de l’insuline (versus sa voie métabolique) est amplifiée et la fixation aux récepteurs de l’IGF-1 accentuée. Ces deux anomalies privilégient un état de « prolifération et de croissance » cellulaire. Il existe, en outre, une troisième voie expli- cative : l’hyperinsulinémie est couplée à une diminution de la protéine vectrice de l’IGF-1 (IGF-1 BP pour Binding Protein) avec, en conséquence, une augmentation de l’IGF-1 libre circulante, qui peut ainsi stimuler, de manière débridée, les récepteurs de croissance parfois surexprimés dans les cellules tumorales. Ces trois axes sont autant d’explications pertinentes pour rendre compte d’un effet « croissance et prolifération » induit par l’hyperinsulinémie en cas de diabète ou de syndrome métabolique (15, 55,56)
3. Les interférences
Une troisième explication potentielle pouvant contribuer au couple « diabète-cancers
» est celle des « interférences ». Il pourrait d’abord exister un terrain génétique de prédis- position, comme suggéré indirectement par les données de Pal et al. illustrant les consé- quences, en termes de sensibilité à l’insuline et de cancer, d’une mutation d’un enzyme suppresseur de tumeur, PTEN (pour Phosphatase and Tensin homologue), qui module (négativement) les voies de signalisation de l’insuline (57). Cela étant, l’interférence principale rendant particulièrement complexe, voire parfois aléatoire l’interprétation du binôme « diabète-cancers » est essentiellement exogène. Il existe en effet plusieurs médicaments prescrits, dans le cadre général du diabète, qui pourraient favoriser (in) directement la genèse tumorale. Cela étant, à l’opposé, les mêmes médicaments sont considérés par d’autres comme innocents ! À titre d’exemple, l’insuline exogène (ou son dosage), les sulfamidés hypoglycémiants, la pioglitazone, les inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) et les analogues du GLP-1 sont concernés par cette ambiguïté d’interprétation (58-72). D’un côté, leur utilisation, parfois de longue durée, chez les patients diabétiques qui ont développé un cancer ont, de fait, fait poser la question de leur rôle pathogénique éventuel. D’un autre côté, celui-ci n’a pas été confirmé par d’autres études tout aussi pertinentes (Tableau 1). Quoi qu’il en soit, il découle de la présence de ces « intrus » que dans le champ « diabète-cancers », il faut rester critique et vigilant dans l’interprétation finale des données (72).
Tableau 1. – Principales références bibliographiques concernant les relations entre médicaments et risque de cancer dans le traitement du diabète de type 2
Le (les) mécanisme(s) évoqué(s) dans le diabète de type 2 pourraient être partiellement différents dans le diabète de type 1. À titre d’exemple, pour le cancer de l’estomac, parmi les hypothèses étiopathogéniques évoquées, on retient un antécédent d’anémie perni- cieuse ou la présence de l’helicobacter pilori (1,2). La place d’un mauvais contrôle métabo- lique - plausible - reste à confirmer.
PLACE DE LA METFORMINE
La metformine s’avère également être une interférence dans l’analyse de la relation
«diabète-cancers ». Néanmoins, dans ce cas précis, il s’agit a priori d’une interférence unidirectionnelle.
Au cours des dernières années, plusieurs études, le plus souvent observationnelles, ont en effet mis en relief le rôle potentiellement intéressant « anti-cancer » de la metformine chez les diabétiques de type 2. Dans cette ligne, la publication princeps d’Evans et al. en
Tableau 1. (à insérer page 6)
Principales références bibliographiques concernant les relations entre médicaments risque de cancer dans le traitement du diabète de type 2
Risque Risque identique ou
Insuline
(dosage de l’insuline) 3-5 ; 58-61,71 8-12 ; 48, 53, 62
Sulfamides 58, 61 63, 64
Pioglitazone 66, 68 65, 67, 70
Incrétines 69 Toutes autres études
Metformine – 73-84
2005 indique de fait une diminution du risque de cancer (en général) de l’ordre de 14%
dans une telle cohorte, colligée dans deux registres en Ecosse. (73). D’autres travaux vont corroborer cette observation d’une réduction significative du risque sous metfor- mine, en particulier (mais non exclusivement) versus les sulfonylurées ou l’insuline (61, 74,75, 76). Plus récemment, Chung et al., dans un modèle de régression multiple, ont eux aussi vérifié chez les diabétiques de type 2, que l’ administration d’un biguanide, y compris à une dose quotidienne inférieure à 1g/j, était inversement corrélée au risque de cancer (77). Les méta-analyses confirment globalement ces bénéfices, notamment en cas d’hépato-carcinome (78), de cancer colo-rectal (79) ou du sein (80).
En phase avec ces constats, plusieurs auteurs rapportent soit un bénéfice clinique direct comme dans le cancer thyroïdien (81), soit une survie prolongée comme chez des diabé- tiques sous metformine après exérèse de leurs cancers pulmonaires NSCLC (Non Small Cells Lung Cancer) (82), dans le cancer ovarien (83), ou celui du pancréas (84).
Ces résultats cliniques sont renforcés par une palette de données expérimentales de grand intérêt. C’est le cas (chez les souris) de celles de Memmott et al. qui démontrent un effet favorable de la metformine sur le développement de cancers pulmonaires induit par un carcinogène du tabac (NNK pour Nicotin-derived Nitrosamide Ketone) (85) et de celles de Tomic et al. qui démontrent, sous metformine, une inhibition de la croissance cellu- laire dans le mélanome (86). D’autres observations in vitro, encore plus récentes, aboutissent à des conclusions très similaires : elles indiquent, sur des lignées cellulaires cancéreuses, que la metformine pourrait potentialiser les effets d’autres médicaments oncologiques, comme le carboplatine dans le cancer ovarien(87), le gefitinib (un inhibi- teur sélectif de la tyrosine kinase) dans le cancer pulmonaire(88) ou la doxorubicine dans les tumeurs pulmonaires ou prostatiques (89).
Il existe un rationnel physiopathologique qui rend compte a priori des effets bénéfiques
« anti-cancer » des biguanides. D’une part, en agissant comme insulinosensibilisants, ils réduisent l’hyperglycémie et surtout l’hyperinsulinémie, ainsi qu’en parallèle l’axe insuline/IGF (90). D’autre part, et de manière intéressante, ils sont un stimulus privilégié de l’AMP-kinase dont le rôle est entre autres d’inhiber la protéine mTor (mammalian Target of rapamycin), qui est un puissant facteur de croissance et de prolifération (72).
Les conclusions de toutes ces études, bien que très encourageantes - et convaincantes - devront cependant encore être validées « à très grande échelle », par des études encore plus structurées, d’autant plus que quelques travaux contradictoires ne retrouvent pas un tel bénéfice de la metformine en termes de morbi-mortalité (91,92 ,93) et évoquent, le cas échéant, d’éventuels biais d’interprétation méthodologique (94).
CONCLUSIONS
L’association entre le diabète, en particulier le diabète de type 2 et le cancer, parait incontestable avec un risque global modérément élevé de cancer, en particulier de la sphère digestive, dès lors qu’il y a diabète. Une relation de causalité semble probable en faisant jouer un rôle-clé à l’hyperglycémie et/ou à l’hyperinsulinémie. L’aspect « polluant
» éventuel d’interférences doit cependant également être considéré dans l’analyse (critique) du binôme. Les résultats d’aujourd’hui devront être confirmés par d’autres
enquêtes épidémiologiques prospectives, y compris dans la perspective d’un effet protec- teur « anti-cancer » éventuel de la metformine. Il est cependant déjà légitime, à l’heure actuelle, avec les données dont nous disposons, de considérer que le clinicien doit dans le suivi, en particulier de son patient diabétique de type 2, intégrer la composante de cette nouvelle « complication » systémique – dans un esprit de prévention.
Service d’Endocrinologie et Nutrition Cliniques universitaires Saint-Luc
Avenue Hippocrate 10, B-1200 Bruxelles, Belgique
Adresse pour la correspondance : Professeur Martin Buysschaert, Université catholique de Louvain, Cliniques universitaires Saint-Luc, Avenue Hippocrate 54/UCL 5474, B-1200 Bruxelles, Belgique E-mail : martin.buysschaert@uclouvain.be
DIABETES, CANCER AND METFORMIN:
A MODEL OF TRIANGULAR RELATIONSHIP by Martin BUYSSCHAERT, Benoit BUYSSCHAERT
and Vanessa PREUMONT (Brussels, Belgium) ABSTRACT
Diabetes, in particular type 2 diabetes and cancer are two diseases that appear to be associated. Numerous epidemiological studies indicate indeed that diabetes increases the incidence of several tumors. Chronic hyperglycemia and/or insulin resistance with compen- satory hyperinsulinemia could account for the association. On the other hand, the interpre- tation of the link between diabetes and cancer could be influenced by therapeutical interfe- rences. Metformin therapy is associated with a significant reduction in the incidence of cancer and cancer-related death, in particular when compared to other glucose-lowering agents (sulfonylureas, insulin). Considering all these data together, cancer should be consi- dered as a “new potential complication” of diabetes and integrated, as well as the beneficial role of metformin, in the follow-up of diabetic subjects.
Key-words : diabetes, cancer, hyperglycemia, hyperinsulinemia, metformin.
B I B L I O G R A P H I E
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