Histoire de l’individualisation nosographique des paraplégies spastiques familiales Olivier Walusinski
Médecin de famille 28160 Brou walusinski@baillement.com
Actuellement
Les paraplégies spastiques héréditaires (HSP) constituent un groupe de maladies neurologiques héréditaires rares (1/100 000), caractérisées par une extrême hétérogénéité, à la fois dans leurs manifestations cliniques (faiblesse motrice croissante et spasticité progressive) et leurs origines génétiques. Il n'existe actuellement aucun traitement spécifique pour ces maladies. La prise en charge demeure exclusivement symptomatique visant à réduire la spasticité musculaire et à améliorer la force et la démarche.
On distingue actuellement plus de 60 formes différentes et 64 gènes impliqués. La génétique constate des formes autosomiques dominantes, autosomiques récessives, d’autres liées au sexe ou ayant des caractères de mitochondriopathies. D’un point de vue pratique, on a longtemps séparé en deux groupes : les HSP pures, définies par l’existence isolée d’un syndrome pyramidal (atteinte du premier neurone) et les HSP plus, c’est à dire associant au syndrome pyramidal, au premier plan, d’autres désordres neurologiques (atteinte sensitive, syndrome cérébelleux, nystagmus, atteinte cognitive), voire extra-neurologiques (épilepsie, retard mental, rétinite, surdité, ichtyose, etc.). La classification actuelle clinico-génétique apprécie mieux l’ensemble de ces formes, sans scinder particulièrement les formes avec une ataxies des autres. En effet, l’IRM peut découvrir une atrophie cérébelleuse ou l’OCT une atrophie optique alors que la clinique apprécie une HSP pure. Au cours de la lente évolution une ataxie ou une ophtalmoplégie pourrait se révéler tardivement dans de tels cas.
Les HSP se caractérisent par la dégénérescence axonale rétrograde des voies cortico-spinales et des cordons postérieurs. Les études génétiques ont identifié des dysfonctions cellulaires essentielles au maintien de l’homéostasie axonale : anomalies du cycle de l’urée et autres erreurs innées du métabolisme retentissant sur la perméabilité de la membrane neuronale, la formation du réticulum endoplasmique, la physiologie des lysosomes, la myélinisation etc. Plusieurs mutations affectent ces fonctions interconnectées.
Parcourons maintenant l’histoire de l’individualisation de ces maladies.
Ébauche
Après avoir lu la thèse qu’Antoine-Barthélémy Clot, dit Clot-Bey (1793-1868), soutient le 24 juillet 1820 et titrée « Recherches et observations sur le spinitis ou inflammation de la moelle épinière »1, on ne peut qu’agréer l’appréciation portée par Charles-Prosper Ollivier d’Angers (1796-1845) dans l’introduction de la sienne : « Essai sur l’anatomie et les vices de conformation de la moelle épinière chez l’Homme »2. En effet, ce dernier juge que
« le plus grand nombre des maladies de la moelle épinière avaient été observées par les anciens ; (cf Hippocrate et Gallien) cette partie de la pathologie est à peu près restée au même point depuis cette époque ». En 1818, John Abercrombie (1780-1844), d’Edinburgh, publie « Observations on the diseases of the Spinal Marrow »3. Lui aussi se limite à la description « de l’inflammation de la substance médullaire » et au « ramollissement de la moelle épinière » c’est à dire aux atteintes qui nous semblent infectieuses, probablement syphilitiques.
Reconnaissons à Ollivier d’Angers d’être le pionnier d’une tentative de compréhension globale de l’embryologie, de l’anatomo-pathologie et d’une nosographie des pathologies médullaires dans leur ensemble4. Nous lui devons, entre autres, le mot syringomyélie bien qu’il n’ait pas réellement décrit cette maladie5. A la suite de sa thèse soutenue le 12 juin 1823, il propose en 1827 une version augmentée, devenant un véritable « Traité des maladies de la moelle épinière »6, réédité, encore enrichi en 18377, qui rend la traduction en français du livre d’Abercrombie, par Augustin-Nicolas Gendrin (1796-1890), déjà obsolète à sa sortie en 1832.
Au paragraphe titré « myélite chronique », Ollivier d’Angers dresse un tableau clinique évocateur de la paraplégie spastique : « la démarche de ces malades offre aussi quelque chose de caractéristique : chaque pied se détache avec peine du sol, et, dans l’effort que fait le malade pour le soulever entièrement, et le porter en avant, le tronc se redresse et se renverse en arrière, comme pour contrebalancer le poids du membre inférieur, qu’un
1 Clot AB. Recherches et observations sur le spinitis ou inflammation de la moelle épinière. Thèse Montpellier n°54 : J. Martel. 1820.
2 Essai sur l’anatomie et les vices de conformation de la moelle épinière chez l’Homme. Thèse Paris n°28 : imp. Didot Le jeune. 1823.
3 Abercrombie J. Observations on Diseases of the Spinal Marrow. Edinburgh Medical and Surgical Journal 1818;14:42-68.
4 Walusinski O. Charles-Prosper Ollivier d’Angers (1796-1845). J Neurol 2012;259:1255-1256.
5 Walusinski O. History of the Emergence and Recognition of Syringomyelia in the 19th Century. Vesalius. 2012 Summer;18(1):18-29.
6 Ollivier d’Anger Ch.-P. Traité de la moelle épinière et de ses maladies : contenant l'histoire anatomique, physiologique et pathologique de ce centre nerveux chez l'homme. Paris : Chez Crevot ; Bruxelles : Librairie médicale française. 1827.
7 Ollivier d'Angers Ch.-P. Traité des maladies de la moelle épinière : contenant l'histoire anatomique, physiologique et pathologique de ce centre nerveux chez l’homme. Paris : Méquignon-Marvis père et fils. 1837.
tremblement involontaire agite avant qu’il soit appuyé sur le sol. Dans ce mouvement de progression, tantôt la pointe du pied est abaissée, et traîne plus ou moins contre terre avant de s’en détacher, tantôt elle est relevée brusquement en même temps que le pied est déjeté en dehors […]. Lorsque la paralysie existe depuis quelque temps, assez ordinairement, les membres affectés deviennent peu à peu raides, se rétractent, et restent dans un état de contracture permanente qu’on ne peut surmonter qu’avec peine ».
Dans sa leçon de décembre 1875, Jean-Martin Charcot (1825-1893) rappelle cette description clinique initiale qu’il enseigne sous le terme de « tabes dorsal spasmodique »8. [Le mot tabes est alors purement descriptif de l’aspect macroscopique de la moelle, signifiant en latin ‘se désagréger’9, synonyme de phthisis en grec10 et ne préjuge pas de l’étiologie]. Charcot reconnaît à son alter-ego allemand, Heinrich Erb (1840-1921) d’Heidelberg, la paternité de la dénomination (initialement « spinalen Symptomencomplex ») et de l’individualisation complète, peu avant cette leçon9. A partir de seize observations qu’il a recueillies, Erb baptise « spastischen Spinalparalyse ou paralysie spinale spastique » une association, évoluant peu à peu, « d’une faiblesse croissante des membres inférieurs, envahissant plus tard les membres supérieurs […]. Les phénomènes spasmodiques sont multiples et consistent en une rigidité plus ou moins prononcée des membres avec secousses spontanées, contractures toniques, passagères au début, accès de tremblements cloniques dans les membres inférieurs […]. Leur démarche est incertaine et légèrement vacillante. La plante des pieds colle au sol et le malade traine la jambe en marchant. Il n’avance d’ailleurs, qu’à petits pas, en tenant les jambes fortement serrées l’une contre l’autre. La pointe du pied se heurte contre le moindre obstacle […]. Les réflexes tendineux ont presque toujours été trouvés exagérés »10.
Pour Charcot, cette affection reconnaît « un substratum organique indiscutable, une lésion anatomique plus ou moins profonde dont la moelle épinière est le siège. Il est certain également que cette lésion porte particulièrement son action sur les faisceaux spinaux latéraux » qu’il a déjà antérieurement reconnue « sous le nom de sclérose symétrique et primitive des faisceaux latéraux de la moelle épinière »11. La clinique lui permet d’éliminer la sclérose latérale amyotrophique, « la myélite transverse vulgaire », la sclérose en plaques. L’absence de douleurs fulgurantes, d’incoordination motrice, d’amblyopie, etc. élimine aussi le diagnostic d’ataxie locomotrice de Duchenne de Boulogne (1806-1875). Charcot en profite pour enseigner ce jour-là à ces élèves, la trépidation spontanée ou provoquée : « en relevant la pointe du pied ou l’extrémité des orteils ». A la différence d’Erb, il n’observe aucun trouble sensitif. Avec son art de la formule, il peint ainsi la distinction entre les deux maladies : « on ne retrouve pas dans le tabès spasmodique ces membres souples, flexibles à l’excès, parfois comme disloqués, ce luxe intempéré de mouvements qui prêtent à la démarche de l’ataxique son cachet spécial ». Enfin l’évolution ascendante inexorable avec conservation de la trophicité musculaire complète le tableau dressé par Charcot qui ne précise pas, à cette époque de décembre 1875, ni l’âge de début de la maladie, ni son caractère familial alors que l’hérédité est pourtant, d’après lui, à l’origine de la majorité des maladies affectant le système nerveux.
Comme à son habitude pour un sujet en défrichement mais encore incomplètement assuré, Charcot propose à un de ses élèves, Isidore Bétous (1852- ?), originaire de Caupenne d’Armagnac dans le Gers et futur médecin thermal à Barèges12, d’en faire le sujet de sa thèse. Charcot préside la soutenance le 18 mai 187613 : « Étude sur le tabes dorsal spasmodique ». A partir de quatre observations détaillées, Bétous donne les éléments cliniques exactement comme Charcot l’a fait dans sa leçon, insiste sur les critères de diagnostic différentiel avec l’ataxie locomotrice et la sclérose en plaques. Le pronostic est envisagé comme rassurant avec une très lente et longue évolution. Aucun des quatre malades n’étant décédé, Bétous n’apporte aucun argument anatomo-pathologique pour accréditer l’hypothèse de l’atteinte des cordons latéraux émise par son maître. L’année suivante Erb ajoute dix-neuf autres observations purement cliniques, attendant toujours une confirmation anatomo-pathologique de la localisation aux cordons latéraux14. Après ces publications et jusqu’à la première guerre mondiale, l’usage de l’éponyme « paralysie d’Erb-Charcot » est courant, en lieu et place de paralysie spinale spastique. Cet éponyme s’attache alors, en pratique, à une forme rare de neuro-syphilis et non de maladie « foncièrement distincte de toutes les autres formes de la myélite chronique » comme l’envisageait Charcot.
Doutes et incertitudes
Adrien Proust (1834-1903) identifie, en 1883, un « lathyrisme médullaire spasmodique », après avoir observé au cours d’un voyage, suite à une famine en Kabylie, une épidémie « dans la population indigène » de paraplégies spasmodiques qu’il rapporte à la consommation d’une plante, supposée toxique (lathyrus cicera). Son
8 Charcot JM, Bourneville DM. Du tabes dorsal spasmodique. Le Progrès Médical 1876;4(45):737-738 / (46):773-775 / (47):793-795.
9 Erb H. Über einen wenig bekannten spinalen Symptomencomplex. Berliner klinische Wochenschrift, 1875;12(26):357-359.
10 Ricklin E, Erb H. De la paralysie spinale spastique (tabes spasmodique). Gazette médicale de Paris 1877;48(41):505-506
11 Charcot JM. Sclérose latérale protopathique in Douzième Leçon. Œuvres complètes de JM. Charcot. Leçons sur les Maladies du Système nerveux. Tome 2. Paris : Aux Bureaux du Progrès Médical et F. Alcan. 1894.
12 Bétous I. Traitement par les eaux de Barèges des myélites chroniques, des paralysies qui en sont la suite et en particulier de la paralysie infantile. Paris : Doin. 1887.
13 Bétous I. Étude sur le tabes dorsal spasmodique. Thèse Paris n°149. Versailles : imp. Cerf. 1876.
14 Erb W. Über die spastiche Spinalparalyse spasmodique (tabes dorsal Charcot). Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin 1877;70:241-267 / 293-328.
collègue de l’Académie de Médecine, Alfred Le Roy de Méricourt (1825-1901), y voit, avec justesse, des cas de béri-béri, dont Proust avoue tout ignorer. La notion de vitamines, et de leurs carences, est alors encore inconnue15.
Fernand Jubineau (1858-1943), dans sa thèse soutenue en 1883, estime avoir observé un tabes dorsal spasmodique avec sclérose des cordons latéraux, illustrant l’hypothèse de Charcot et Erb16. Hélas la paraplégie avait été précédée d’un épisode délirant faisant de l’ensemble une paralysie générale syphilitique, comme l’avait déjà rapporté plusieurs fois, avant lui, Karl Friedrich Westphal (1833-1890)17.
En 1885, Fulgence Raymond (1844-1910) est l’auteur de l’entrée « tabes spasmodique » du Dictionnaire encyclopédique des Sciences médicales18. Il admet d’emblée que « cette dénomination prête à une confusion regrettable » entre tabes syphilitique et la paralysie spinale spastique d’autres origines, confusion aggravée par l’absence de spécificité anatomo-pathologique de type sclérose primitive des cordons latéraux, comme Erb et Charcot l’avaient putativement envisagée. En effet, il énumère la sclérose en plaques, « la myélite diffuse », la sclérose latérale amyotrophique, l’hystérie et la paralysie spastique de l’enfance (maladie de Little) comme susceptibles d’être confondues avec la forme pure, initialement décrite, dont l’étiologie lui demeure mystérieuse.
Raymond exprime ses doutes devant les résultats de quelques examens anatomo-pathologiques publiés qui, dans leur majorité, ne décrivent pas la sclérose des cordons latéraux attendue. Par exemple, dans sa première publication, alors qu’elle est externe d’Alfred Vulpian, (1826-1887), Augusta Klumpke (1859-1927), future madame Dejerine, trouve une moelle normale à l’autopsie d’une femme atteinte d’une paraplégie avec une contracture, qualifiée d’hystérique, évoluant depuis plusieurs années19.
En résumé, les paraplégies spastiques analysées jusqu’en 1885 ne sont jamais rapportées à une origine familiale héréditaire, et sont, très probablement, en majorité, secondaires à la syphilis.
Et vinrent Strümpell, Naef, Bernhardt, etc…
En 1880, Adolf von Strümpell (1853-1925) publie la première observation de paraplégie spasmodique familiale touchant deux frères de la famille Gaum en Estonie. Chez l’aîné, la maladie débute vers 56 ans et évolue lentement20. Le cadet, touché vers 37 ans et développant une forme pure, meurt de tuberculose à 61 ans. Strümpell publie son autopsie en 1886 : moelle normale à l’œil nu, mais au microscope, en régions dorsale et lombaire
« sclérose combinée primitive des faisceaux pyramidaux, cérébelleux directs et de Goll » en l’absence de toute anomalie cérébrale21. Il rapproche son constat des résultats publiés par Raymond en 188222, Jubineau en 1883 et Johannes Naef (1863-1915) de Zürich. Ce dernier, dans sa thèse dirigée par Oscar Wyss (1840-1918) en 1885, et consacrée à des cas de maladie de Little, conte l’histoire de trois frères atteints de paralysies spasmodiques isolées23. En 1893, Strümpell ajoute de nouvelles données après avoir examiné un homme de 27 ans dont le frère, le père, le grand-père et deux oncles sont affectés de paraplégie spasmodique, sans trouble sensitif ou sphinctérien24. C’est dans cette dernière publication qu’il insiste sur sa certitude du caractère héréditaire de l’affection. Otto Adolph Seeligmüller (1837-1916) a longtemps prétendu à l’antériorité descriptive, en 1876, mais l’atrophie musculaire et les paralysies bulbaires, qu’il a décrit chez trois frères, ne s’inscrivent pas dans le tableau de la paraplégie spasmodique pure25.
En 1891, l’allemand Martin Bernhardt (1844-1915), élève de Rudolf Virchow (1821-1902) et réputé avoir décrit la méralgie paresthésique, rapporte l’histoire d’une famille où, sur les huit enfants, quatre sont atteints après leur trentième année et deux autres meurent avant cet âge, atteints de paraplégies spasmodiques avec des déficits bulbaires et des atrophies musculaires26. L’année suivante Richard von Krafft-Ebing (1840-1902), de Vienne, ajoute une série dans laquelle deux garçons et une fille sont atteints de paraplégies spasmodiques27. En 1897, Ernő Jendrassik (1858-1921) de Budapest collationne trois familles, en consanguinité, dans lesquelles plusieurs
15 Proust A. Du lathyrisme médullaire spasmodique. Bulletin de l'Académie de Médecine 1883;47:823-859.
16 Jubineau F. Étude sur le tabes dorsal spasmodique. Sclérose primitive des faisceaux latéraux. Thèse Paris n°463 : A. Davy. 1883.
17 Westphal C. Über einen Fall von sogenannter spastischer Spinalparalyse mit anatomischem Befunde, nebst einige Bemerkungen über die primäre Erkrankung der Pyramidenseitenstrangbahnen. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten 1884;15(1):224-251.
18 Dechambre A. Dictionnaire encyclopédique des Sciences médicales. Tome XV – Sys-Tar. Paris : G. Masson et Asselin. 1885.
19 Klumpke A. Contribution à l’étude des contractures hystériques. Intégrité de la moelle épinière dans un cas de contracture hystérique permanente généralisée ayant duré plusieurs années. Revue de Médecine (Paris) 1885;5:213-239.
20 Strümpell A. Beiträge zur Pathologie des Rückenmarks. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten 1880;10:676-717.
21 Strümpell A. Über eine bestimmte Form der primären kombinierten Systemerkrankung des Rückenmarks. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten 1886;17:217-238.
22 Raymond F. Sclérose des cordons postérieurs et des cordons latéraux, coexistant chez le même malade. Prédominance presque exclusive des symptômes spéciaux de la sclérose des cordons latéraux. Archives de Physiologie normale et pathologique 1882;14(10):457-463.
23 Naef J. Die spastische Spinalparalyse im Kindesalter. Inaug. Diss. Zürich: Zürcher & Furrer. 1885.
24 Strümpell A. Über die hereditäre spastische Spinalparalyse. Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde 1893;4:173-188.
25 Seeligmuller A. Einige seltenere Formen von Affectionen des Rückenmarks; Sklerose der Seintenstränge des Rückenmarks bei vier Kindern der selben Familie. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1876;2(16):185-186 / (17):197-198.
26 Bernhardt M. Über eine hereditäre Form der progressiven spinalen, mit Bulbärparalyse komplizierter Muskelatrophie. Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin 1889;115(2):197-216.
27 Krafft-Ebing R. Über familiäre spastische Spinalparalyse. Wiener Klinischen Wochenschrift 1892;2(47):681-692.
adolescents sont atteints de paraplégies spasmodiques associées à des paralysies oculaires et de déficiences intellectuelles28.
Fulgence Raymond consacre sa leçon du 18 janvier 1895 au « tabes spasmodique », fidèle à l’appellation donnée par son maître, pour présenter à ses auditeurs « deux cas familiaux de paraplégie spasmodique infantile »29. Il puise largement dans la récente publication de son chef de clinique, Achilles Souques (1860-1944), dans la Revue Neurologique, pour l’évocation clinique des deux cas30. Tout à sa tâche d’enseignant qu’il affectionne, son propos a pour but essentiel d’aider à distinguer ce nouveau cadre nosographique, encore incertain à ses yeux, de la maladie de Little. Cette leçon lui sert aussi d’introduction à ses leçons suivantes abordant « l’hérédité en pathologie nerveuse ». En 1895, Raymond et Souques observent une autre famille dans laquelle deux sœurs sont affectées de paraplégies spastiques (figure 1). Ils comparent leur recension à celles déjà publiées, de peu de crédit pour eux, car « édifiées sur des erreurs diagnostic » ! Ils soumettent leurs conjectures sur cette pathologie : « on pourrait considérer la paraplégie spasmodique comme une maladie du protoneurone centrifuge […]. Il est possible que la dégénération commence par la région lombaire, qu’elle gagne ensuite les régions dorsale et cervicale, qu’elle ait ainsi l’aspect d’une sclérose ascendante, moins accusée à la région cervicale qu’aux régions sous-jacentes, et qu’elle remonte plus ou moins haut suivant la résistance des fibres pyramidales, et l’ancienneté de la maladie »31. Et d’ajouter « une fragilité innée du protoneurone centrifuge qui commencerait à dégénérer par son extrémité spinale, c’est à dire par sa partie la moins bien nourrie, la plus débile […]. Les fibres les plus longues seraient frappées les premières ». Ils classent cette entité à côté de la maladie de Friedreich. Notons leur idée que le facteur favorisant serait « la conception en état d’ivresse ».
Fig. 1. Les deux sœurs examinées par F. Raymond et A. Souques 1896 (Collection OW).
28 Jendrassik E. spastische Spinalparalyse. Deutsches Archiv für klinische Medizin 1897;58:138-162.
29 Raymond F. Le syndrome tabes spasmodique, à propos de deux cas familiaux de paraplégie spasmodique infantile. In Leçons sur les maladies du système nerveux (année 1894-1895). Paris : O. Doin. 1896.
30 Souques A. Contribution à l’étude de la forme familiale de la paraplégie spasmodique spinale. Rev Neurol (Paris) 1895;3(1):1-10.
31 Raymond F, Souques A. Paraplégie spasmodique familiale. La Presse médicale 1896;4(90):585-587.
Giulio Melotti (1857- ?), élève de Charcot et Ignazio Cantalamessa (1855?-1896), professeur d’anatomie pathologique à Bologne publient en 1895 les cas observés au sein d’une famille de dix enfants dont huit sont arrivés à l’âge adulte. Parmi eux, deux garçons et une fille sont atteints de paraplégies spasmodiques32.
En 1896, Charles Achard (1860-1945) et Henri Fresson (1870-1942) identifient eux aussi deux sœurs, atteintes au sein d’une famille nombreuse dont plus de la moitié des enfants sont morts en bas-âge de maladies infectieuses33. Le tableau évolutif est typique. Achard et Fresson suggèrent que la maladie débute peu après une maladie infectieuse, variole et rougeole pour leurs malades. Raymond avait récusé cette hypothèse d’après ses propres cas.
Notons que dans la plupart des publications précédemment citées, il est fait référence à Sigmund Freud (1856-1939) pour ces nombreuses publications « sur la diplégie cérébrale ou maladie de Little »343536, pathologie considérée alors comme un des diagnostics différentiels, au même titre que la sclérose en plaques.
Dans ses Leçons sur les maladies de la moelle publiées en 1892, Pierre Marie en consacre deux au « tabes dorsal spasmodique ». D’après lui, seule la maladie de Little peut déterminer un tel tableau de spasticité des membres inférieurs et il semble méconnaître le cadre familial des troubles37. Quand Édouard Brissaud (1852-1909) assure l’intérim à la Chaire de Clinique des Maladies du Système nerveux, après la mort de Charcot, il consacre une leçon à la Sclérose latérale amyotrophique ou « Maladie de Charcot ». A la fin, il conte que Strümpell lui a permis d’examiner les lames de son patient décédé : « ce qui est incontestable, c’est que la dégénération dans la moelle et dans la capsule occupe très exactement la région du faisceau pyramidal. D’ailleurs l’histoire clinique de la malade est celle d’une affection éminemment progressive. Sa rigidité n’est pas survenue dans un délai prévu d’avance, comme s’il se fût agi d’une double contracture hémiplégique secondaire. C’est peu à peu, très lentement que les phénomènes spasmodiques se sont généralisés »38.
Maurice Lorrain
Maurice Lorrain (1867-1956), reçu à l’internat au concours de 1893, dans la promotion de Léopold Chauveau (1870-1940), est le fils d’un marchand parisien de dentelles vosgiennes (Figure 3). Sa notoriété posthume, assise uniquement sur l’éponyme qui associe son nom à celui de Strümpell, s’estompe depuis l’abandon de l’usage de cette méthode de dénommer. Il est interne de Pierre Marie en 1894. Après avoir été son externe, Lorrain est l’interne de Fulgence Raymond en 1897 qui lui propose le sujet de sa thèse, l’étude de la paraplégie spasmodique familiale. Raymond préside la soutenance le 3 mars 189839.
Fig. 2. Illustration de la thèse de M. Lorrain, le pied creux en équin (Collection OW).
Cette thèse (Figure 5) est la première synthèse sur ce sujet, unissant la clinique, telle que Charcot et Erb l’avaient établie, et une démonstration de son caractère familial, grâce au collationnement de vingt-neuf
32 Melotti G, Cantalamessa I. Bullettino delle scienze mediche publicanto per cura delle Societa medico-chirugica di Bologne 1885;7th(6):86.
33 Achard Ch, Fresson H. Paraplégie spasmodique familiale. Gazette hebdomadaire de Médecine et de Chirurgie 1896;43(103):1225-1226.
34 Freud S. Sur Kenntniss der cerebralen Diplegen des Kindersalters (im Anschluss an die Little’sche Krankheit). Beiträge zur Kinderheilkunde, Neue Folge 1893;3:1-158. Leipzig und Wien: Deuticke. 1893.
35 Freud S. Les diplégies cérébrales infantiles. Rev Neurol (Paris) 1893;1(8):177-183.
36 Freud S. Über familiäre Formen von cerebralen Diplegien. Neurol Centralblatt 1893;12(15):512-515 / (16):542-547.
37 Marie P. Leçons sur les maladies de la moelle épinière. Leçons huit et neuf : tabes dorsal spasmodique. Paris : G. Masson. 1892.
38 Brissaud Ed. Leçons sur les maladies nerveuses (Salpêtrière 1893-1894). Paris. G. Masson. 1895.
39 Lorrain M. Contribution à l’étude de la paraplégie spasmodique familiale. Thèse Paris n°216 : G. Steinheil. 1898.
observations. « Les lois de l’hérédité sont encore trop mystérieuses pour qu’il soit permis d’en esquisser une étude ». En conséquence, Lorrain n’utilise pas le terme de maladie héréditaire mais de maladie familiale dont les caractéristiques sont d’après Léon-Charles Pauly (1870-1936) et Charles Bonne (1872- ?) : « elle doit atteindre, sans changer de forme, plusieurs enfants d’une même génération, débuter à peu près au même âge chez tous les enfants de cette génération, être cliniquement indépendante de toute influence extérieure, d’une affection acquise ou d’un accident de la vie intra-utérine, ces divers caractères doivent constituer la règle et non l’exception »40.
Fig. 3. La Salpêtrière 1898 : debout Henri Herbet (1873-1909) à gauche, Maurice Lorrain à droite Assis Raymond Cestan à gauche, Paul Froussard (1870-1927) à droite (Collection OW).
Après un résumé des publications antérieures dont il extrait vingt-trois observations de paraplégies spasmodiques, Lorrain en ajoute six personnelles, dont une de deux sœurs, recueillie à l’Hôpital Saint-Antoine par Georges Gilles de la Tourette (1857-1904). Il ne considère qu’une étiologie, l’hérédité. Filles et garçons peuvent être touchés, le début des troubles se situant le plus fréquemment entre 8 et 15 ans. Un traumatisme ou une maladie infectieuse semblent être des facteurs d’aggravation notables mais des difficultés motrices les précédaient.
Il détaille la clinique en insistant sur le varus équin des pieds (figure 2), l’absence de déficit sensitif, d’incoordination, de troubles de la parole, de troubles sphinctériens, de troubles trophiques, de dégradation intellectuelle. L’évolution est très lente avec des périodes de rémission. Il distingue deux formes : « l’une répondant au tabes spasmodique ; l’autre répondant à la sclérose en plaques », c’est à dire la forme pure de paraplégie spastique ou la forme « plus » actuelle. Il rappelle en détails les résultats de l’autopsie du patient de Strümpell avant d’exposer celle qu’il a réalisée avec l’aide de Claudien Philippe (1866-1903) : « les lésions existent dans toute la hauteur de la moelle épinière, depuis le cône terminal jusqu’au bulbe. Ces lésions prédominent nettement au niveau de la substance blanche (cordons antéro-latéraux, cordons postérieurs) ; elles consistent en taches scléreuses plus ou moins étendues ». Il donne le détail des colorations utilisées afin d’accentuer les détails : « foyer nodulaire peu scléreux : là certains tubes nerveux présentent souvent une gaine dilatée, avec myéline peu abondante et faiblement colorée en jaune par le picro-carmin ; le cylindraxe est petit, mal coloré, souvent situé en périphérie de la gaine… » (figure 4).
40 Pauly, Bonne. Maladie familiale à symptômes cérébello-médullaires. Revue de Médecine 1897 :201-216.
Fig. 4. Illustration de la thèse de M. Lorrain, examen anatomo-pathologique (Collection OW).
Devant une paraplégie spasmodique, le diagnostic différentiel se doit d’éliminer une compression médullaire tumorale, une métastase vertébrale, un mal de Pott. La présence de douleurs, de désordres sensitifs et sphinctériens sont les éléments cliniques levant le doute diagnostic. Gilles de la Tourette41 et son chef de clinique Georges Gasne (1868-1910), dans sa thèse soutenue en 189742, évoquent la difficulté de distinguer cliniquement une paraplégie spasmodique familiale d’une syphilis médullaire après contamination fœtale intra-utérine, se révélant pendant l’enfance (troubles sphinctériens uniquement si syphilis). En dehors des myélites infectieuses ou toxiques (Lorrain y intègre la pellagre, et le béri-béri), la paraplégie syphilitique à laquelle Jules Sottas (1866- 1945)43 a consacré sa thèse en 189444, et la sclérose en plaques sont les deux diagnostics à éliminer en priorité.
Strümpell avait évoqué une sclérose en plaques en voyant le premier des frères Gaum : « Le caractère familial est la règle pour la paraplégie spasmodique ; jusqu’à présent, il constitue l’exception pour la sclérose en plaques ».
Lorrain propose deux tableaux de diagnostics différentiels avec la sclérose en plaques d’une part, et la maladie de Friedreich d’autre part.
41 Gilles de la Tourette G. La syphilis héréditaire de la moelle épinière. Nouvelle Iconographie de La Salpêtrière 1896;9(2):80-92.
42 Gasne G. Localisations spinales de la syphilis héréditaire. Thèse Paris n°7 : G. Steinheil.1897.
43 Walusinski O. Jules Sottas (1866-1945) forgotten despite the eponym : “Dejerine-Sottas syndrome”. Rev Neurol (Paris) 2019 ; in press.
44Sottas J. Contribution à l’étude anatomique et clinique des paralysies spinales syphilitiques. Thèse Paris n°17 : G. Steinheil. 1894.
Fig. 5. Couverture de la thèse de M. Lorrain (Collection OW).
Lorrain reconnaît, à son dépit, ne pas pouvoir apporter de preuves anatomo-pathologiques nouvelles. Ses propositions thérapeutiques se résument aux bains chauds et aux massages. Il évoque, en dernier recours afin d’assurer l’hygiène, la possibilité de « sections tendineuses, ou même de section des nerfs obturateurs amenant une paralysie des adducteurs ».
Preuves accumulées du caractère familial de la maladie
En 1898, après la publication princeps de Strümpell de deux cas en une fratrie, les observations collationnées par Lorrain et, indirectement à travers lui, par Fulgence Raymond intéressé par cette pathologie depuis plus d’une dizaine d’années, apportent confirmation « de l’essence héréditaire » du tabes spasmodique de Charcot ou paraplégie spasmodique d’Erb. Jules Dejerine (1849-1917) avait parlé brièvement, en 1886, de l’hérédité du « tabes dorsal spasmodique (Erb, Charcot) » dans sa thèse d’agrégation, « L’hérédité dans les maladies du système nerveux », en renvoyant à l’étude d’une famille de sept enfants dont trois sont atteints de paraplégie, et un quatrième souffrant « d’ataxie locomotrice avec épilepsie », rapportée par l’allemand Ernst Bloch en 188145.
Samuel Jones Gee (1839-1911), pédiatre, descripteur de la maladie cœliaque en 1888, est crédité d’avoir rapporté la première série, en Grande Bretagne, de trois enfants atteints de paraplégie spasmodique dans la même famille en 188946. Léo Newmark (1861-1943) de San Francisco observe, en 1893, deux familles touchées. Dans la première une fille de 15 ans, un garçon de 5 ans et leur cousin ont les difficultés de la marche caractéristiques de la spasticité isolée des membres inférieurs. Dans la seconde de onze enfants, huit survivent dont sept garçons et filles ont une spasticité clinique ou des réflexes exagérés avec trépidation spinale. Newmark compare cette hérédité à celle de la maladie de Friedreich ou celle de Hungtington47.
45 Bloch E. Neuropathische Diathese und Kniephänomen. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten 1881;12(2):471-479.
46 Gee S. Hereditary infantile spastic paraplegia. St Bartholomew's Hospital Reports1889;25:81-83.
47 Newmark L. A contribution to the study of the Family Form of Spastic Paraplegia. American Journal of the Medical Sciences 1893; ser2 105(55):432-440.
Valentin Magnan (1835-1916) et son interne Félix Dreyfus-Rose (1877- ?) présentent à la Société de Neurologie de Paris, le 2 mars 1905, une famille touchée pour trois de ses membres par une « affection familiale spasmodique à symptomatologie spinale et bulbaire », contracture des quatre membres, syndrome cérébelleux et
« aspect inerte hébété et pleurard de la physionomie » qu’ils rattachent « aux affections spastiques familiales », c’est à dire aux HSP plus48. Raymond et Rose, à nouveau, publient en 1909 une famille touchée par le même tableau pathologique, sur trois générations49.
Ernst Jones (1879-1958) observe en 1907 la plus grande famille touchée avec huit garçons atteints et une fille saine. Les parents sont sains et non consanguins. La maladie débute chez tous vers deux ans, et les signes cardinaux sont présents, les membres inférieurs demeurant les seuls atteints50. W. D. Bayley, aux USA en 1897, trace l’arbre généalogique d’une famille touchée sur cinq générations51. En 1922, l’allemand F.W. Bremer pousse, lui jusqu’à six générations, semblant indiquer le caractère dominant de la transmission52. En 1916, John Rhein, professeur de neurologie à Philadelphie, montre, collationnant toute la littérature parue jusqu’alors (cent-onze familles), l’hétérogénéité des formes de HSP au sein d’une même famille avec certains affectés de dégénération rétinienne, d’autres de syndrome extrapyramidal ou de syndrome démentiel53.
En 1909, Dejerine et André Thomas (1867-1963) dans leur Traité des maladies de la moelle épinière semblent douter de la réalité de cette maladie, oscillant entre le diagnostic de maladie de Little ou de scléroses en plaques, ajoutant, l’atteinte « chez plusieurs membres de la même famille n’implique pas forcément l’existence d’une affection spéciale familiale »54.
La littérature médicale enrichit peu à peu le nombre de familles décrites pendant le demi-siècle suivant sans perfectionner la compréhension de la physiopathologie des HSP5556, et notamment une vaste revue par Gabriel Schwartz en 195257. Autre exemple, citons Edwin R. Bickerstaff (1920-2008) qui examine, en 1950, une grande famille de soixante-seize individus sur quatre générations, dont vingt-sept sont atteints de HSP. Il remarque la constance du tableau clinique sur les trois premières générations et l’apparition de névrite rétrobulbaire à la quatrième58. La génétique ne commence à apparaitre réellement que dans les revues de la littérature des années 19705960.
L’ère contemporaine doit beaucoup à l’anglaise Anita Harding (1952-1995)61, pionnière de la neuro- génétique moléculaire. En 1981, elle publie la plus vaste étude d’HSP, tant clinique que génétique, regroupant vingt-deux familles62. Ses résultats les plus pertinents s’attachent à la forme autosomique dominante, montrant l’intérêt d’explorer le génome des apparentés au premier degré, apparemment asymptomatiques. En effet, elle découvre cinq enfants porteurs de gênes de la maladie sur vingt-deux examinés, et insiste sur l’importance de la spasticité comme élément clinique différentiel d’autres myélopathies. Deux ans plus tard, Harding propose une pertinente différentiation entre les ataxies héréditaires et HSP63. Cette distinction, toujours actuelle, entre HPS pures et plus, entre formes se manifestant avant 35 ans ou après, engage le pronostic évolutif. La forme « pure » peut néanmoins comporter de légers déficits de la proprioception, du contrôle sphinctérien et une discrète amyotrophie des extrémités. Harding précise aussi la variabilité de l’évolution phénotypique au sein d’une même famille, notion non reconnue auparavant.
En 2004, une équipe d’Oxford publie une étude d’anatomo-pathologie originale après examens histo- pathologiques de six moelles d’HSP comparées à trente-deux contrôles, en estimant quantitativement les axones cortico-spinaux depuis le bulbe jusqu’à la région lombaire. Une réduction de la densité axonale est mise en
48 Magnan V, Rose F. Affection spastique bulbo-spinale famiale. Nouvelle Iconographie de La Salpêtrière 1905 ;18 :404-418.
49 Raymond F, Rose F. un cas de maladie familiale intermédiaire à la paraplégie spasmodique et l’hérédo ataxie cérébelleuse. L’Encéphale 1909;4(3):209-219.
50 Jones E. Eight cases of hereditary spastic paraplegia. Review of Neurology and Psychiatry 1907;5:98-106.
51 Bayley WD. Hereditary Spastic Paraplegia. Journal of Nervous & Mental. Disorders 1897;24:697-701.
52 Bremer FW. Klinischer und erbbiologischer Beitrag zur Lehre von den Heredodegenerationen des Nervensystems. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten 1922;66(1):477-517.
53 Rhein JHW. Family spastic paralysis. J NervMent Dis. 1916;44(2):115-44,224-42.
54 Dejerine J, Thomas A. Maladies de la moelle épinière. Tome XIV du Nouveau traité de Médecine et de Thérapeutique. Paris : JB Baillière.
1909.
55 Paskind HA, Stone TT. Familial spastic paralysis. Report of three cases in one family and observation at necropsy. Arch Neurol Psych 1933;30:481-500.
56 Bell J, Carmichael EA. On hereditary ataxia and spastic paraplegia. Treas Hum Inherit 1939;4(4):141-281.
57 Schwartz GA. Hereditary (familial) spastic paraplegia. Arch Neurol Psychiat (Chic.) 1952;68:655-682.
58 Bickerstaff ER. Hereditary spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiat 1950;13:134-145.
59 Behan WM, Maia M. Strumpell familial spastic paraplegia: genetics and neuropathology. J Neurol Neurosurg Psychiat 1974;37:8-20.
60 Holmes GI., Shaywitz BA. Strumpell’s pure familial spastic paraplegia: case study and review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiat 1977; 40:1003-1008.
61 Compston A. Famous Neurologists: Anita Harding (1952-1995). Advances in clinical neuroscience & rehabilitation 2009;9(4):28.
62 Harding AE. Hereditary "pure" spastic paraplegia: a clinical and genetic study of 22 families. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981:44;871-83.
63 Harding AE Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet 1983;21:1151-1154.
évidence à tous les étages de la moelle. Par contre, les axones des voies sensorielles ne sont raréfiés qu’au niveau cervical. Les auteurs estiment démontrer une perte neuronale rétrograde, longueur dépendante et symétrique64.
En 2006, le réseau allemand de prise en charge des malades HSP propose une échelle d’évaluation de la paraplégie spastique, développée pour quantifier cliniquement la progression de la maladie. Ces mesures validées en stades évolutifs de la maladie sont utiles pour comprendre son histoire naturelle mais aussi pour mesurer le plus objectivement possible les effets d’une thérapeutique et valider des essais cliniques futurs.
Étudiant le variant le plus fréquent d’HSP, en 2015, l’équipe d’imagerie de Tübingen usant d’IRM 3T, révèle, pour la première fois, la diffusion extensive d’anomalies aux aires cérébrales, tant de la substance grise que de la substance blanche, notamment l’atteinte du corps calleux, du thalamus médiodorsal, des aires pariéto- occipitales et du cervelet65.
64 Deluca GC, Ebers GC, Esiri MM. The extent of axonal loss in the long tracts in hereditary spastic paraplegia. Neuropathology and Applied Neurobiology 2004;30(6):576-584.
65 Lindig T, Bender B, Hauser TK, et al. Gray and white matter alterations in hereditary spastic paraplegia type SPG4 and clinical correlations. J Neurol. 2015;262(8):1961-71.
