Thesis
Reference
La tolérance des vaccins vivants chez les personnes sous traitement immunosuppresseurs et/ou immunomodulateur
EHRENSPERGER, Benoît
Abstract
Depuis plusieurs années, il y a de plus en plus de patients sous traitement immunosuppresseurs et/ou immunomodulateur. Ces thérapeutiques améliorent la qualité de vie et permettent aux patients qui les reçoivent de vivre sans restriction. Les cliniques des voyageurs contrôlent les carnets de vaccination et proposent un rattrapage du plan de vaccination recommandé, ainsi qu'une vaccination spécifique aux différents voyages. De fait, il est indispensable que ces cliniques puissent se reposer sur des recommandations claires concernant l'inoculation de vaccin vivant chez les patients sous traitement immunosuppresseur et/ou immunomodulateur. Dans ce contexte, certains pays ont autorisé les patients sous faible dose de méthotrexate recevoir ce type de vaccin. Cette recommandation se base sur des avis d'expert. Le but de notre étude rétrospective, multicentrique est de montrer si les effets indésirables de la vaccination arrivent plus fréquemment chez les patients sous traitement modifiant l'immunité.
EHRENSPERGER, Benoît. La tolérance des vaccins vivants chez les personnes sous traitement immunosuppresseurs et/ou immunomodulateur. Thèse de doctorat : Univ.
Genève, 2020, no. Méd. 10987
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:140117 URN : urn:nbn:ch:unige-1401171
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:140117
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Section de médecine Clinique, Fondamentale, ou Dentaire
Département de médecine de premier recours Service de médecine tropicale et humanitaire
Thèse préparée sous la direction du Professeur François Chappuis
La tolérance des vaccins vivants chez les personnes sous traitement immunosuppresseur et/ou immunomodulateur, une étude
rétrospective
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Benoît EHRENSPERGER
de
Winterthur, Zurich
Thèse n° 10987
Genève
2020
TABLE DES MATIÈRES
REMARQUES PRÉLIMINAIRES ... 3
INTRODUCTION ... 4
IMMUNOLOGIE ... 5
PHYSIOLOGIE ... 5
L’immunité innée ... 5
L’immunité adaptative ... 6
VIROLOGIE ... 11
FIÈVRE JAUNE ... 11
ROUGEOLE ... 12
VARICELLE ... 13
FIÈVRE ENTÉRIQUE (TYPHOÏDE) ... 14
VACCINOLOGIE ... 16
PRINCIPE DE BASE ... 16
MÉDICAMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS OU IMMUNOMODULATEURS ... 18
LES ANTIREJETS (INHIBITEUR DE LA CALCINEURINE, ANTI-PROLIFÉRATIF, ETC.) ... 18
LES CORTICOSTEROIDES ... 19
BIOTHÉRAPIES ... 19
Les anti-TNF ... 19
LES IMMUNOSTIMULANTS/IMMUNOMODULATEURS ... 20
CHIMIOTHÉRAPIE ... 21
LA TOLERANCE DES VACCINS VIVANTS CHEZ LES PERSONNES SOUS TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR ET/OU IMMUNOMODULATEUR, UNE ETUDE RETROSPECTIVE (RETROLIVAC) ... 22
JUSTIFICATIONS ET OBJECTIFS DE L’ÉTUDE ... 22
MÉTHODE ... 22
RESULTATS ... 23
Démographie ... 24
Evaluation de la sécurité ... 24
DISCUSSION ... 26
RECHERCHE FUTURE ... 28
CONCLUSION ... 29
ANNEXES ... 30
BIBLIOGRAPHIE ... 31
REMARQUES PRÉLIMINAIRES
La publication suivante a été la base de travail de cette thèse dont les résultats sont décrits dans le chapitre 7 :
• Huber F, Ehrensperger B, Hatz C, Chappuis F, Bühler S, Eperon G. Safety of live vaccines on immunosuppressive or immunomodulatory therapy—a retrospective study in three Swiss Travel Clinics. J Travel Med. 2018;25(1).
Le doctorant a effectué cette recherche sous la supervision du Dr G. Eperon et du Pr F. Chappuis dans le Service de Médecine tropicale et humanitaire des Hôpitaux universitaires de Genève, ainsi qu’en collaboration avec le Zentrum für Reisemedizin à l’université de Zürich et la clinique des voyageurs au Swiss Tropical and Public Health Institute (Swiss TPH) à Bâle.
INTRODUCTION
Dans un monde toujours plus connecté, voyager n’a jamais été aussi facile. Le nombre de séjours à l’étranger ne cesse d’augmenter depuis l’an 2000 et n’épargne pas les patients sous traitement immunosuppresseur et/ou immunomodulateur. En effet, l’augmentation de l’indication de ces traitements est en hausse et par conséquent le nombre de voyageurs en bénéficiant également.
Heureusement, la qualité de vie s’est aussi largement améliorée permettant à ces patients de vivre une vie similaire à une personne saine. De ce fait, ils voyagent dans le monde entier, y compris dans des zones à haut risque de maladies transmissibles comme la fièvre jaune. Étant à plus haut risque de développer une infection grave, l’immunisation est particulièrement importante dans cette population.
Toutefois, l’administration de vaccins vivants, comme celui de la fièvre jaune, chez des patients sous traitement immunosuppresseur et/ou immunomodulateur peut être risquée. En effet, le virus contenu dans le vaccin étant capable de se répliquer, le risque de maladie vaccinale augmente lorsque l’immunité est perturbée.
De fait, la plupart des guidelines internationales contre-indiquent l’administration de vaccin vivant chez les patients immunosupprimés. Les patients se retrouvent donc dans une position délicate puisque la vaccination qui pourrait leur éviter de développer une maladie potentiellement mortelle leur est contre- indiquée. Les recommandations concernant ce sujet sont principalement basées sur des avis d’experts puisque les données ainsi que les études robustes sont rares dans le domaine. Par conséquent, la balance bénéfice-risque est difficile à évaluer.
Depuis 2014, la Suisse permet l’administration de vaccins vivants atténués (y.c fièvre jaune) lorsqu’un patient est sous traitement de MTX à faible dose1.
Dans ce travail de thèse, nous allons reprendre les principes de l’immunologie, de la virologie, de la vaccinologie et de la pharmacologie. Le développement de ces principes permettra de comprendre le contexte dans lequel s’inscrit notre étude et ainsi mettre en lumière son importance. Nous discuterons ensuite des résultats. Enfin, nous parlerons des champs de recherches futures et finirons par une conclusion qui reprend les enseignements essentiels de ce travail.
IMMUNOLOGIE
L’immunologie est l’étude des mécanismes physiologiques permettant aux humains, ainsi qu’aux autres animaux, de se défendre contre les agressions d’un autre organisme. Ces agressions sont provoquées, en général, par des microorganismes et entraînent des infections pouvant amener au développement de maladies. L’ensemble des mécanismes de défense contre ces microorganismes forme le système immunitaire. Ce système est crucial pour la survie de l’espèce humaine. En effet, en absence d’un système de défense efficace, une infection mineure pourrait être fatale. De plus, une mémoire est nécessaire afin que le système puisse répondre plus efficacement lorsqu’il rencontre à nouveau l’agent infectieux. Cette mémoire prend du temps à se construire, cela explique pourquoi les enfants sont plus souvent malades que les adultes. Ce système de défense est appelé immunité, et par extension immunité mémoire.
La possibilité d’utiliser cette immunité mémoire en médecine est la base de la vaccinologie et a permis les plus grands succès de la médecine moderne d’un point de vue de santé publique. En effet, lors de la vaccination ou immunisation, le système immunitaire est exposé à un agent infectieux (ou un de ses composants) ce qui permet l’élaboration d’une immunité et une réponse adéquate et rapide lors de sa prochaine rencontre avec le pathogène. C’est de cette manière que la variole a pu être éradiquée.2
PHYSIOLOGIE
Le système immunitaire est composé de plusieurs éléments empêchant une infection de s’installer.
Certains sont physiques, comme la barrière de la peau ou de la muqueuse intestinale, d’autres sont physiologiques, comme la réponse des cellules immunitaires face à un agent infectieux.
Cette réponse physiologique est divisée en deux catégories : 1. L’immunité innée
2. L’immunité adaptative.
Le défi du système immunitaire, qu’il soit inné ou adaptatif, est de reconnaître le soi du non-soi. En effet, le système ne devrait pas attaquer ses propres cellules (le soi). Mais il ne devrait pas non plus être trop tolérant, sous peine de ne pas réagir à un agent infectieux potentiellement mortel.2
L’IMMUNITÉ INNÉE
L’immunité innée est composée de l’ensemble des mécanismes prêts à réagir lorsqu’un microorganisme contourne les barrières naturelles de défense que sont les épithéliums de la peau, du tractus gastro- intestinal, des poumons, des yeux et du tractus génito-urinaire.
Lors d’une infection bactérienne, les premiers à réagir sont les protéines du complément. Ces protéines solubles permettent de reconnaître un agent pathogène et de s’y lier. Les protéines de surface des bactéries coupent les protéines du complément et permettent à ces dernières de s’y lier. La partie du complément qui ne se lie pas à la bactérie se transforme en transmetteur interagissant avec les cellules de l’immunité pour les attirer sur le lieu de l’infection et préparer les cellules environnantes. La partie du complément qui reste liée à la bactérie permet aux cellules du système immunitaire de la reconnaitre comme ne faisant pas partie du soi et devant être détruite.
Les macrophages sont les premières cellules de l’immunité qu’une bactérie rencontre au début d’une infection. Les macrophages sont des cellules de l’immunité innée, mais ils jouent également un rôle
dans l’immunité adaptative. Ils sont capables de phagocyter les bactéries de façon non spécifique, toutefois le processus est rendu plus efficient grâce aux protéines du complément. Une fois la bactérie phagocytée, les lysosomes fusionnent avec le phagosome permettant la libération des enzymes qui digéreront la bactérie. De plus, les macrophages activés par les protéines du complément ainsi qu’au contact des bactéries libèrent des cytokines pro-inflammatoires qui participent à la venue de cellule de l’immunité innée et adaptative.
Ces protéines de la réaction inflammatoire précoce induisent un changement dans les capillaires environnants permettant ainsi la venue des neutrophiles ou polymorphonucléaire (PMN) au site de l’infection. Ces cellules sont spécialisées dans la phagocytose des bactéries et leur destruction. Les protéines de surface des bactéries ainsi que les protéines du complément permettent aux PMN de reconnaître leur cible et de la phagocyter avant de la détruire via les enzymes contenues dans leurs lysosomes.
Dans le cas des infections virales, les cellules infectées produisent une cytokine pro-inflammatoire, l’interféron (IFN) de type 1, permettant d’avertir les cellules voisines et les cellules de l’immunité qu’une infection virale est en train de se produire.
L’interféron (INF) est produit lorsqu’une cellule, quelle qu’elle soit, détecte la présence d’un virus : par exemple par la présence de double brin d’ARN qui n’est pas présent dans les cellules humaines normales. Le signal transmis par l’INF aux cellules voisines permet d’activer des défenses intracellulaires pour lutter contre la prolifération virale, d’augmenter la production d’IFN et d’activer les cellules Natural Killer (NK). Ces dernières permettent l’élimination des cellules infectées par un agent intracellulaire, stoppant ainsi la propagation de l’infection. Les cellules NK sont capables de discriminer les cellules infectées car celles-ci produisent le ligand activateur des NK alors que les cellules saines du corps produisent le ligand inhibiteur uniquement.
Les cellules phagocytiques de l’immunité innée permettent de venir à bout de la majorité des infections bactériennes. De même la production d’IFN de type 1 et les cellules NK combattent efficacement les infections virales. De ce fait, la majorité des infections, virales ou bactériennes, sont combattues par l’immunité innée et ne mènent pas à une maladie. Les infections capables d’échapper à ces mécanismes sont alors combattues par l’immunité adaptative en synergie avec l’immunité innée.
L’IMMUNITÉ ADAPTATIVE
L’immunité adaptative diffère de l’immunité innée par sa stratégie de reconnaissance des pathogènes.
Là où l’immunité innée possède des récepteurs fixes qui ciblent de façon non spécifique les pathogènes, les cellules de l’immunité adaptative possèdent des millions de récepteurs capables de cibler un antigène précis. Les avantages de ce système sont :
- La capacité de reconnaitre et de cibler de façon précise un pathogène
- La capacité de prolifération des cellules sélectionnées pour combattre un pathogène
- Le temps d’action prolongé des cellules impliquées permettant une réponse rapide lors d’une prochaine rencontre avec le pathogène.
Ce dernier mécanisme est appelé mémoire immunologique ou immunité mémoire. Un autre avantage de ce système est qu’il est capable de s’adapter à l’évolution des microorganismes.
L’immunité adaptative s’organise autour de deux types de cellules : les lymphocytes B et les lymphocytes T.
Ces types de lymphocytes se différencient par leur récepteur de surface. En effet, les cellules B ont à leur surface des immunoglobulines (anticorps) transmembranaires (BCR), alors que les cellules T ont un récepteur différent : le T-cell receptor (TCR). La forme globale de ces récepteurs ne change pas, toutefois, une partie variable permet de reconnaitre un nombre quasiment infini d’antigènes. Les changements dans la partie variable se produisent grâce à un processus de réarrangement génétique.
Cette recombinaison somatique permet à chaque clone de ne présenter qu’une seule partie variable sur son récepteur. Toutefois, la population de lymphocyte étant grande, le nombre de récepteurs présents est élevé. À noter que chaque lymphocyte est capable de reconnaître un seul antigène et c’est la rencontre avec ce dernier qui lui permettra de se multiplier et de devenir actif. L’initiation de la réponse immune adaptative a lieu dans les tissus lymphoïdes et organes spécialisés. Ces différents organes possèdent une structure similaire optimisant la rencontre entre des antigènes pathogènes et les récepteurs des cellules B et T.
La première étape dans l’activation de l’immunité adaptative est d’amener l’antigène d’un pathogène dans les organes lymphoïdes. Ce rôle incombe aux cellules présentatrices d’antigènes (APCs), en particulier les cellules dendritiques. Elles sont présentes dans l’ensemble des tissus et sont activées par la présence de pathogène. Elles ont la capacité de phagocyter et de détruire un pathogène puis de migrer via la lymphe dans les organes lymphoïdes. Une fois dans les ganglions lymphatiques, la cellule dendritique présente aux cellules T naïves des antigènes pathogènes peptidiques associés à un complexe moléculaire cellulaire nommé complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). L’association entre l’APC et le lymphocyte T activera secondairement la suite de la cascade de l’immunité adaptative.
De ce fait, les cellules dendritiques présentatrices d’antigène sont le lien entre l’immunité innée et adaptative et jouent un rôle essentiel dans la sélection et l’activation des lymphocytes.
LES LYMPHOCYTES T
Les lymphocytes T ne sont pas capables de reconnaitre les pathogènes de la même manière que les macrophages ou les PMN. Leur récepteur (TCR) reconnait des antigènes sous forme de peptides de petite taille liés à un complexe moléculaire cellulaire. En effet, les cellules dendritiques présentent les antigènes sur le MHC. Seuls les antigènes présentés par les MHC seront visibles par les cellules T.
Il existe deux classes de MHC qui présente des antigènes aux cellules T.
Les MHC classe 1 présentent les antigènes des pathogènes intracellulaires et les MHC classe 2 ceux des pathogènes extracellulaires. À noter que le MHC classe 1 est ubiquitaire dans le corps humain alors que le MHC classe 2 est uniquement présent à la surface des APCs (qui comprennent les cellules dendritiques, les macrophages et les lymphocytes B).
Il existe principalement deux populations de lymphocytes T selon leur corécepteur : soit CD8, soit CD4.
Les différentes populations de lymphocyte T se sont formées lors de la sélection des lymphocytes dans le thymus.
LYMPHOCYTE T CD8
Les lymphocytes T CD8 sont des lymphocytes T avec un corécepteur CD8 permettant la reconnaissance des antigènes présentés par les MHC classe 1. Les lymphocytes T CD8 naïfs circulent dans les organes lymphoïdes secondaires et la lymphe, qui est le lieu de leur rencontre avec une APC possédant le MHC classe 1 spécifique. Cette interaction permettra l’activation et par conséquent la prolifération et différenciation d’un lymphocyte T CD8 spécifique ou lymphocyte T cytotoxique (Tc). Il existe plusieurs voies d'activations qui nécessitent habituellement une co-stimulation par un lymphocyte T CD4. Une fois activés, les Tc se mettent à circuler dans les tissus infectés et ont la capacité d’induire, par la
sécrétion de cytotoxines, l’apoptose de la cellule reconnue comme infectée par un pathogène intracellulaire.2
LYMPHOCYTE T CD4
Les lymphocytes T CD4 sont des lymphocytes T avec un TCR et un corécepteur CD4. Ils se divisent en de nombreux types, mais les plus communs sont les lymphocytes T auxiliaires (ou helper) qui peuvent être de type 1 (Th1) ou de type 2 (Th2). Les lymphocytes T naïfs sont activés dans les tissus lymphoïdes secondaires lors de la rencontre avec une APC présentant un complexe antigène-MHC classe 2 correspondant à leur TCR. Après cette activation, les Th1 stimulent la production de cytokines pro- inflammatoires par les APCs et activent les macrophages. Les Th2, eux, activent et stimulent les cellules B pour la production des immunoglobulines.2
Ainsi, une fois activé, le Th1 se rend sur le site de l’infection. Sur place, il se lie au macrophage présentant le complexe antigène-MHC classe 2 correspondant au TCR. Cette liaison forte permet un rapprochement des membranes agissant comme une synapse immunologique. Les cytokines échangées permettent l’activation du macrophage, améliorant ainsi sa capacité d’endocytose et de destruction des pathogènes. Pour s’activer de la sorte, le macrophage a besoin d’interféron-gamma (IFN-γ) et de la liaison entre le CD40 ligand du Th1 et son récepteur le CD40 sur sa surface. L’activation du macrophage permet l’augmentation de son expression de CD40 et du récepteur à l’IFN-γ. De plus, une fois activé, le macrophage produit du tumor-necrosis alpha (TNF-α) qui augmente encore sa sensibilité à l’IFN-γ. Les molécules produites par les macrophages activés sont dangereuses pour les cellules humaines. C’est pour cela que la liaison entre les deux cellules doit être proche et que le signal d’activation s’arrête dès que le complexe antigène-MHC-TCR se sépare.
Par ailleurs, la sécrétion d’interleukines (IL)-3 et de GM-CSF induit la différenciation des macrophages dans la moelle osseuse. La production de TNF-α active l’endothélium permettant ainsi l’adhésion des macrophages et leur sortie des vaisseaux sanguins au site d’infection. Elle permet également l’activation du processus d’apoptose chez les macrophages infecté chroniquement par l’activation de la voie de Fas.
Dans la lutte contre les pathogènes qui vivent dans les phagosomes des macrophages, les Th1 ont un rôle essentiel. En effet, l’activation des macrophages permet une meilleure destruction du pathogène.
A noter que les cytokines produites par les Th2, comme le TGF-β, l’IL-4, l’IL-10 et l’IL-13, inhibent l’activation des macrophages.
La fonction principale des Th2 est d’aider les lymphocytes B à s’activer et se différencier. Les lymphocytes B matures naïfs circulent à travers la zone T des tissus lymphoïdes et présentent aux lymphocytes Th2 activés leur MHC classe 2 avec un antigène à sa surface. Lorsque le complexe antigène- MHC-classe 2 et le TCR correspondent, le lymphocyte B est retenu auprès du Th2. Ce dernier exprime à sa surface le CD40 ligand permettant une co-stimulation du lymphocyte B par son CD40. En plus de l’interaction CD40-CD40 ligand, la sécrétion de cytokines par les Th permet l’expansion clonal des lymphocytes B puis leur différenciation en cellules à mémoire ou en plasmocytes.
L’ensemble de ces mécanismes d’immunité impliquant les lymphocytes T est appelé immunité cellulaire.2
LES LYMPHOCYTES B
Le rôle des lymphocytes B est la production d’anticorps ou immunoglobulines (Ig). Ces derniers, en se liant fermement au pathogène, permettent de prévenir ou réduire les infections. Pour les pathogènes extracellulaires, ils facilitent la phagocytose des macrophages et des neutrophiles suite à leur fixation sur les bactéries extracellulaires (opsonisation) où ils activent la cascade du complément. Les Ig se lient
aux toxines stoppant ainsi leurs diffusions. Ils neutralisent la réplication virale, par exemple en empêchant les virus d’entrer dans la cellule.3
Selon la classe des immunoglobulines, l’action peut être au niveau des muqueuses (IgA), au niveau sanguin ou extracellulaire (IgG, IgM, IgE et certaines IgA).2 La sécrétion des anticorps par les lymphocytes B a lieu dans les tissus lymphoïdes secondaires et la moelle osseuse d’où ils rejoignent la circulation.
Les lymphocytes B naïfs circulent dans les différents tissus lymphoïdes secondaires du corps. Pour se faire, ils pénètrent par les veinules à endothélium épais (HEV) et circulent dans la T-zone puis dans la B- zone avant de ressortir par un vaisseau lymphatique efférent. La reconnaissance d’un pathogène ou d’un antigène se fait au niveau de la T-zone par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire (B-Cell Receptor ou BCR). Ce dernier est une forme d’Ig transmembranaire de type IgM.
L’activation des lymphocytes B et la production d’Ig prennent du temps. Lorsqu’un antigène se lie au BCR, le complexe (BCR-Ag) est habituellement endocytosé et lysé avant d’être présenté sur leur MHC- classe 2, qui pourra être présenté secondairement aux lymphocytes Th2. Si ce complexe antigène-MHC2 est reconnu par le TCR du lymphocyte Th2, les deux cellules se rapprochent et forment une synapse immunologique formant ainsi une paire conjuguée. Une fois formée, certaines paires se déplacent dans le cordon médullaire du tissu lymphoïde pour former la réaction extrafolliculaire, alors que d’autres vont vers le cortex du tissu lymphoïde et créent la réaction du centre germinatif.3
La réaction extrafolliculaire est une réponse immune rapide se déroulant dans les tissus lymphatiques secondaires. Elle comprend les mécanismes de stimulation primaire (de faible affinité) des lymphocytes B. Dans le cordon médullaire, les lymphocytes B et Th2 se divisent formant ainsi le focus primaire de l’expansion clonale. Ce focus primaire dure quelques jours pendant lesquels les lymphoblastes en division sécrètent des IgM. Les lymphoblastes qui reçoivent recevront de l‘IL-5 et IL-6, se différencient en plasmocytes et restent dans le cordon médullaire. Ces plasmocytes sécrètent des IgM et des IgG en faibles quantités et de basses affinités. Cette réaction rapide permet ainsi la production et la présence d'IgM et IgG dans les premiers jours suivants par exemple une primovaccination. Toutefois, la réaction extrafolliculaire ne dure que quelques jours puisque la plupart des cellules meurent par apoptose dans les jours suivant la vaccination.
La réaction du centre germinatif suit la réaction extrafolliculaire. Les autres paires de lymphocytes B et Th2 se rendent au niveau du follicule primaire (partie du cortex) dans la zone B du tissu lymphoïde secondaire.
Grâce à l’influence des lymphocytes Th2 et des cellules dendritiques folliculaires (FDC) qui produisent de l’IL-6, IL-15, 8D6 et du BAFF, les cellules B se divisent rapidement. Les lymphoblastes B sélectionnés bénéficient une première fois de l’hypermutation somatique et de la modification isotypique. Ce processus permet l’augmentation de l’affinité des Ig ainsi que la sécrétion d’autres types d’Ig (IgG, IgE,
…). Pour se faire, la partie variable de l’IgG subit des remplacements d’acide aminé à chaque mitose. Un lymphocyte B particulier devient un centroblaste (lymphoblaste ayant subi l’hypermutation somatique) et est ainsi plus compétitif que les autres pour se lier à la faible quantité d’antigènes présentés par la cellule dendritique folliculaire. Les plus compétitifs forment une synapse avec les FDC et reçoivent ainsi le signal de survie et l’antigène à présenter sur le MHC classe 2.
La prolifération massive des lymphocytes B entraine un changement de morphologie du follicule primaire qui prend ainsi la forme d’un centre germinatif. Ces centres germinatifs apparaissent dans les tissus lymphoïdes secondaires environ une semaine après l’infection. Le centroblaste poursuit sa route pour atteindre la zone claire du centre germinatif où se trouvent les cellules T helper folliculaire (Tfh) ; il deviendra alors un centrocyte.
Ce type de cellule T helper diffère des Th1 et Th2 par les récepteurs de surfaces et les cytokines produites. Elle est équipée pour aider les cellules B dans leur différenciation d’une manière très efficiente. Les molécules qui favorisent cette mutation sont : CD40L, ICOS, IL-10, B-cell growth factor et IL-21. La compatibilité entre le complexe antigène-MHC-classe 2 et le TRC permet le lien entre le CD40 du centrocyte et le CD40L du Th qui permet de prévenir l’apoptose du centrocyte.
Par ailleurs, ces interactions permettent aux centrocytes sélectionnés de poursuivre leur maturation de l’affinité et les changements isotypiques de leur Ig. En effet, les lymphocytes B produisant les IgG avec une plus grande affinité reçoivent une plus grande stimulation de la part des FDC et des cellules Tfh.
Finalement, les FDC et les cellules Tfh permettent la différenciation des centrocytes en lymphocytes B à mémoire ou en plasmocytes sécrétant des immunoglobulines. La sécrétion d’IL-10 de la part des Tfh oriente la différentiation des centrocytes vers les plasmocytes sécrétant des immunoglobulines, alors que la sécrétion d’IL-4 les oriente vers les cellules B à mémoire.2
Les plasmablastes sont les précurseurs des plasmocytes. Ces cellules sécrètent de manière constante des anticorps. Les plasmablastes se trouvent généralement dans la moelle osseuse avec d’autres cellules de l’immunité (les mégakaryocytes, les monocytes, les cellules réticuloendothéliales ou les éosinophiles) qui, elles, sécrètent plusieurs cytokines dont de l’IL-6. L’IL-6 est un signal chimiotactique qui permet aux plasmocytes de survivre et devenir un plasmocyte de longue durée de vie. Ce dernier sécrètent des anticorps pendant plusieurs années voire pour la vie entière.
Les plasmablastes ne recevant pas ces signaux sécrètent des anticorps pour quelques semaines puis entrent en apoptose. Ils se trouvent dans les tissus lymphoïdes secondaires mais également dans la moelle osseuse. Toutefois, il est important de mentionner que les mécanismes menant à la formation de plasmocyte de courte ou de longue durée de vie ne sont pas encore complètement élucidés.4,5 La réaction dans le centre germinatif est plus longue que l’extrafolliculaire. En effet, les Ig à haute affinité apparaissent dans le sang environ 10-14 jours après l’exposition à l’antigène. Un mécanisme de feedback permet de terminer la réaction du centre germinatif dans les 3 à 6 semaines. Durant cette période, une grande quantité de plasmocytes et de cellule B mémoire a été produite. L’ampleur de la réponse du centre germinatif détermine le pic d’IgG contre l’antigène (par exemple vaccinal) pouvant être mesuré entre 4 à 6 semaines après l’immunisation primaire.3
Ainsi, une co-stimulation par les lymphocytes Th2 est habituellement un prérequis à la maturation des lymphocytes B. Toutefois, certains antigènes bactériens (polysaccharides) ainsi que les vaccins polysaccharides purs, par liaison rapprochée à de nombreux BCR de surface, sont capables d’activer les lymphocytes B naïfs sans co-stimulation médiée par les Th2. Ces polysaccharides migrent jusque dans la zone marginale de la rate ou des ganglions lymphatiques où ils sont captés par des macrophages équipés de récepteurs spécifiques. Ces derniers présentent les polysaccharides aux lymphocytes B de la zone marginale et les activent. Durant les semaines suivantes, les lymphocytes B se différencient en plasmocyte avec un changement d’isotypes d’IgM vers IgG. Sans l’aide des cellules Th, la phase d’hypermutation somatique n’a pas lieu et les anticorps IgG produits sont d’affinité intermédiaire. Une fois différenciés par la voie extrafolliculaire, les plasmocytes produits se rendent dans la pulpe rouge de la rate où ils vivent quelque temps avant de mourir par apoptose. Lors d’une nouvelle exposition, par exemple à un vaccin polysaccharidique pur, le système immunitaire répète une nouvelle réponse primaire au vu de l’absence de création de cellules B à mémoire.3 Les anticorps produits restent de basse affinité.2
VIROLOGIE
FIÈVRE JAUNE
Le virus de la fièvre jaune est endémique dans les régions des forêts tropicales d’Afrique et d’Amérique du Sud. Les analyses génétiques suggèrent que le virus était présent en Afrique de l’Est et Centrale avant d’être introduit en Afrique de l’Ouest. Le virus aurait été amené en Amérique du Sud par le transport de moustiques infectés sur les bateaux de l’ère colombienne. Le virus de la fièvre jaune n’a jamais été documenté en Asie et en Océanie malgré la présence de potentiels vecteurs.6
Le virus de la fièvre jaune appartient à la famille des Flaviridea et plus particulièrement au genre des Flavivirus. Il s’agit d’un virus à ARN simple brin positif de petite taille (environ 40-60nm) avec une enveloppe.7 Il existe plusieurs souches du virus capable d’infecter l’humain. Sept génotypes ont été mis en évidence dont cinq en Afrique et deux en Amérique du Sud.6,7
Le virus est transmis à l’homme par la piqûre d’un moustique femelle. Dans les régions urbaines, Aedes aegypti est le principal vecteur que ce soit en Amérique du Sud ou en Afrique. Le cycle sylvatique est maintenu par différents genres et espèces de moustiques, dont les principaux sont Aedes africanus et Ae. simpsoni en Afrique, Heamagogus spp. et Sabethes spp. en Amérique du Sud. Les moustiques infectés par la fièvre jaune le restent toute leur vie.6
Le virus de la fièvre jaune a été isolé dans un genre de tique au Brésil. Toutefois, son rôle dans l’épidémiologie du virus reste incertain. De même, la maladie provoque une virémie élevée rendant possible la transmission par contact avec du sang et des tissus infectés.6
Le virus de la fièvre jaune est inoculé dans la peau suite à la piqûre de l’arthropode vecteur. Ensuite, il se reproduit dans le cytoplasme des cellules infectées, en particulier dans les cellules du système réticulo-endothélial avant de disséminer dans de multiples organes. Le foie, la rate, les reins, la moelle osseuse, le myocarde et le muscle squelettique sont fréquemment touchés par l’infection. Une fois dans les organes cibles, la réplication du virus continue et provoque une destruction cellulaire responsable des lésions des organes cibles (insuffisance hépatocellulaire, nécrose tubulaire aiguë au niveau rénal, destruction cellulaire au niveau cardiaque, etc.).6
Le cours de la maladie, dans le modèle animal, et en particulier sa létalité dépend de la charge virale détectée dans le sang. Chez l’humain, la sévérité de la maladie peut être estimée par la mesure des ASAT et ALAT.7 En effet, l’organe préférentiel de la fièvre jaune est le foie. Au niveau hépatique, le virus de la fièvre jaune provoque une apoptose des cellules via la production de Transforming Growth Factor béta (TGF-b). La réponse immunitaire, médiée par les lymphocytes T helper et les CD8 cytotoxiques, ainsi que les cellules NK, joue également un rôle dans la destruction des cellules hépatiques. Ce processus de destruction des hépatocytes, majoritairement apoptotique, provoque une dégénérescence graisseuse et une destruction du centre du lobule hépatique. Les dommages hépatiques peuvent être tels que la production des facteurs de la coagulation est diminuée. Cette diminution de la coagulation peut mener à un tableau de fièvre hémorragique avec saignements gastro- intestinaux ou des gencives, ainsi qu’à des épistaxis.7
Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique contre la fièvre jaune. Plusieurs pistes sont explorées dans des modèles animaux, comme l’administration d’interféron-alpha, l’injection d’immunoglobulines de personnes déjà immunisées, ou les corticoïdes à haute dose. Malgré ces recherches, actuellement, une fois la maladie déclarée, seul un traitement de support aux organes défaillants peut être mise en place.6,7
La fièvre jaune ne peut être traitée de manière spécifique, toutefois un vaccin efficace existe. Il s’agit d’un vaccin vivant atténué (voir chapitre correspondant) de la souche 17D du virus de la fièvre jaune.
Le vaccin de 0.5ml contenant au minimum 1000 UI du virus est injecté en sous-cutané. Le vaccin provoque une forte réponse de l’immunité innée et adaptative permettant une protection immunitaire rapide, forte et durable. Cette protection est médiée, en grande partie, par la formation d’anticorps neutralisant un épitope de l’enveloppe du virus.7,8 L’apparition de ces anticorps neutralisants arrive au dixième jour après la vaccination chez 90% des personnes vaccinées. L’immunité induite par la vaccination est durable et la nécessité de vacciner la population tous les dix ans est discutée.6,7
Le vaccin de la fièvre jaune est un vaccin vivant atténué par la perte de son neurotropisme et viscérotropisme.6 On estime que le taux de complication viscérale lors de la vaccination est compris entre 0.07 et 0.4 pour 100'0009. Toutefois, ce taux augmente à 1.0-2.3 pour 100'000 chez les personnes de plus de 60 ans.
Malheureusement, la létalité de ces événements est plus élevée que celle rapportée pour une infection par le virus sauvage. Cela pourrait refléter le fait que les patients ayant fait une complication viscérale de la vaccination ont une dysrégulation du système immunitaire. Un possible biais de publications doit vraisemblablement être envisagé (données des patients sans conséquences létales non publiées). Le facteur de risque pour développer une complication viscérale est essentiellement l’âge avancé. Chez les personnes âgées, la réponse immunitaire humorale est retardée provoquant une virémie prolongée de la souche 17D. Une détérioration du système immunitaire inné acquise, possiblement par la vieillesse, pourrait en être l’origine.7
Les complications neurologiques de la vaccination se manifestent dans deux tiers des cas par des signes de méningite ou d’encéphalite due à la destruction des cellules par le virus. Dans le tiers restant, les symptômes et les signes radiologiques montrent un syndrome de démyélinisation inflammatoire qui aurait une base auto-immune. Le taux des complications neurologiques se situe entre 0.15 et 0.8 pour 100'000 et, comme pour les complications viscérales, est augmenté chez les patients de plus de 60 ans à 1.6-2.3 pour 100'000.9
Dans plus de 99% des cas les patients guérissent sans séquelle.7 Il est généralement admis que le risque de développer une maladie vaccinale est plus élevé lors de la primovaccination. En effet, lors d’une vaccination ultérieure, il existe une mémoire immunologique permettant au système immunitaire de réagir plus rapidement et d’éviter une réplication incontrôlée du virus.10
ROUGEOLE
Le virus de la rougeole est un Morbillivirus de la famille des Paramyxoviridae. Il est composé d’un seul brin d’ARN négatif, non-segmenté.11
Le virus est transmis d’humain à humain par gouttelettes et parfois par aérosols qui restent en suspension dans l’air. Ces petites particules peuvent rester en suspension pour plusieurs heures, en particulier dans les lieux fermés comme les écoles, les cabinets médicaux ou les hôpitaux.11
L’infection commence lorsque le virus est déposé sur les muqueuses respiratoires, de l’oropharynx ou de la conjonctive. Pendant les 2 à 4 premiers jours, le virus prolifère localement, initialement dans les cellules dendritiques et les lymphocytes avant de se disséminer dans les ganglions lymphatiques. À partir de là, le virus passe dans la circulation sanguine et infecte les leucocytes, produisant ainsi une première virémie qui se dissémine dans tout le système réticulo-endothélial. La réplication dans ce système engendre une deuxième virémie qui commence 5 à 7 jours après l’infection et qui permet au
poumons, thymus, foie, peau) associée à une diminution transitoire de l’immunité de l’hôte est responsable des symptômes de la rougeole qui apparaissent 8 à 12 jours après l’infection. C’est la fin de la période d’incubation. Cette période peut être raccourcie chez le nouveau-né et prolongée chez les adultes.11
Il n’y a pas de réservoir non humain du virus ni de forme latente. De ce fait, le virus est maintenu chez l’homme par la succession ininterrompue d’infection aigüe.11
La réponse immunitaire de l’hôte est essentielle pour éliminer le virus de la rougeole, développer une immunité sur le long terme et guérir de la maladie. Pendant la phase de prodrome, l’immunité innée combat l’infection par le biais des cellules NK et de l’augmentation des protéines antivirales. Par la suite, une immunité humorale se développe permettant la production d’immunoglobulines neutralisantes. Le rôle de l’immunité cellulaire, via les lymphocytes Th1, est essentiel pour l’élimination du virus.
L’immunité induite par la vaccination ou l’exposition au virus de la rougeole est probablement pour la vie. Cette immunité est sûrement médiée par les lymphocytes CD4 et CD8 circulants, ainsi que des immunoglobulines circulantes.11
Toutefois, la réponse immunitaire intense induite par la rougeole est associée à une diminution de la réponse immunitaire à d’autres agents infectieux pendant plusieurs semaines ou mois après la résolution de l’infection. Cet état d’immunosuppression secondaire augmente le risque d’infections secondaires par des bactéries ou virus pouvant causer des pneumonies ou des diarrhées. Ces infections secondaires sont responsables de la morbidité et mortalité substantielle liées à la rougeole dans les pays à bas et moyens revenus (LMIC).11
La plupart des complications de la rougeole sont ainsi dues à ces infections secondaires, en particulier au niveau des voies respiratoires. Toutefois, il existe de rares complications directes de ce virus, en particulier au niveau du système nerveux central. L’encéphalomyélite post-rougeole se développe dans environ 1 cas sur 10’000 et touche principalement les enfants plus âgés et les adultes. Elle apparaît dans les 2 semaines après le début du rash cutané et est caractérisée par de la fièvre, des convulsions et des troubles neurologiques. Cette complication pourrait être due à une maladie auto-immune déclenchée par la rougeole. En effet, le virus n’est pas retrouvé dans le SNC. Certaines complications comme l’encéphalite post-morbilleuse à inclusion et la panencéphalite sclérosante subaiguë peuvent se développer des mois voire des années après l’infection par le virus de la rougeole.11
La vaccination par un vaccin vivant atténué contre la rougeole permet le développement d’une immunité de longue durée médiée principalement par la production d’anticorps circulants. La vaccination avec 2 doses séparées au minimum d’un mois permet une protection immune pour plusieurs décennies avec un taux de succès de plus de 95%.11
VARICELLE
La varicelle est une maladie infectieuse causée par le virus varicelle-zona (VZV). La réactivation de ce virus, le plus souvent dans la deuxième moitié de vie, entraine le Zona. Ce virus fait partie de la famille des Herpesviridae.12
La transmission du virus se fait par voie respiratoire, par gouttelettes aéroportées. Le site de réplication primaire est supposé être le nasopharynx, mais ce n’est pas encore formellement défini. De ce site, le virus se trouve dans le système réticulo-endothélial et lymphatique avant de se retrouver dans le sang.
La virémie est associée aux lésions dermiques vésiculaires qui contiennent du liquide renfermant les virions infectieux. 12
Le mécanisme de réactivation du VZV n’est pas connu. Toutefois, on sait que le VZV infecte les ganglions des racines postérieures nerveuses où il reste latent jusqu’à sa réactivation. Chez les patients immuno- compromis, le virus peut se développer dans d’autres organes, comme le poumon ou le cerveau.12 En Europe occidentale, la grande majorité de la population adulte est séropositive des suites d’une maladie (varicelle) dans l’enfance. La vaccination (vaccin vivant atténué) est recommandée seulement chez les adolescents et adultes séronégatifs. Chez les patients séronégatifs après 13 ans, il est ainsi recommandé de recevoir 2 doses à 1 mois d’intervalle. Dans des pays où la prévalence naturelle est de moins élevée, une première dose est administrée entre 12 et 15 mois de vie et une seconde entre 4 et 6 ans. L’immunité provoquée par la vaccination semble être principalement humorale puisqu’une immunisation secondaire est possible (perfusion d’immunoglobuline).12
Afin de lutter contre les poussées de Zona et plus particulièrement contre les névralgies post- herpétiques, il existe un vaccin vivant recommandé pour les personnes de plus de 50 ans. Ce vaccin vivant, le ZostaVax®, contient 18 fois la charge virale de la souche utilisée pour le vaccin classique contre la varicelle.12 Un vaccin inactivé comprenant des sous-unités du VZV liées à la glycoprotéines E a récemment été développé (Shingrix®). Pour une immunogénicité similaire, ce vaccin n’est pas contre- indiqué chez les patients immunosupprimés ou chez les femmes enceintes car il ne contient pas de particules virales capables de se répliquer.13
FIÈVRE ENTÉRIQUE (TYPHOÏDE)
La fièvre entérique (typhoïde) est une des présentations cliniques provoquées par un groupe de bactéries de la famille des Salmonella : les Salmonella enterica. Cette famille regroupe un grand nombre de sérovars dont la capacité d’invasion définit deux catégories cliniques :
1. Les Salmonelles invasives, telles que S. Typhi et S. Paratyphi A, responsables de la fièvre entérique
2. Les Salmonelles non-invasives comprenant plusieurs centaines de sérovars différents, responsables de gastroentérites.
Les Salmonelles invasives envahissent la sous-muqueuse intestinale et provoquent leur phagocytose par les cellules dendritiques et les macrophages dans lesquels elles se multiplient. Les macrophages infectés voyagent jusqu’aux ganglions lymphatiques. Les Salmonelles disséminent ensuite dans le sang par le canal thoracique et infectent le foie et la rate. Une deuxième bactériémie survient alors, concordante avec les signes cliniques de la maladie. Les bactéries peuvent, lors de cette deuxième bactériémie, s’implanter dans de multiples organes comme la vésicule biliaire ou les plaques de Peyer.14 Il est relativement rare que la fièvre entérique soit accompagnée de diarrhées.
À l’inverse, les sérovars non-invasifs provoquent une inflammation locale au niveau de la muqueuse intestinale qui se traduit par une diarrhée aigüe. De plus, certains sérovars produisent une entérotoxine similaire à celle produite par le choléra provoquant une diarrhée très importante.14
L’incidence annuelle de la fièvre entérique varie entre 100 pour 100'000 dans le sous-continent indien à 10-100/100'000 en Asie du Sud-Est, en Amérique latine et en Afrique. Le réservoir de la fièvre entérique est uniquement humain et se transmet par l’eau ou la nourriture contaminée ou par les selles d’une personne infectée par une salmonelle invasive.
L’immunité humorale ne joue probablement qu’un rôle mineur puisque l’augmentation des anticorps ne correspond pas à l’amélioration clinique des patients infectés. L’immunité cellulaire jouerait donc un rôle majeur dans la guérison. Toutefois, la présence d’anticorps contre l’antigène Vi permet de prévenir
l’infection par des souches qui expriment cet antigène (p. ex S. Typhi, mais non S. Paratyphi A). Le rôle de l’immunité innée et adaptative du tractus gastro-intestinal joue probablement un rôle important dans la prévention des infections par des Salmonelles, en particulier les sécrétions d’IgG et IgA dans le tube digestif.14
Au niveau communautaire, la diminution de l’incidence des salmonelloses (y compris invasives) passe principalement par un bon système de traitement des eaux usées. Lorsque cela n’est pas possible, il existe trois vaccins comme méthode de prévention avant un séjour dans des pays endémiques.
Toutefois, il est à noter que la vaccination, quel que soit le vaccin utilisé, ne permet pas une protection complète.14
Il existe trois vaccins contre la fièvre typhoïde :
1. Vaccin polysaccharide de l’antigène Vi capsulaire
Il s’agit d’un vaccin administré une fois par voie parentérale qui permet une protection d’environ 70% pendant une période de trois ans. Ce vaccin ne convient pas aux enfants de moins de 18 mois car la réponse immune contre les polysaccharides est faible à cet âge.
2. Vaccin Vi-conjugué
Il s’agit d’un vaccin dans lequel l’antigène Vi est recombiné à une exotoxine non-toxique de Pseudomonas aeruginosa et offre une protection de 91.5%. Ces vaccins sont récents et pas encore disponibles de routine dans les pays occidentaux.
3. Vaccin vivant atténué
Il s’agit d’un vaccin oral composé de S. Typhi Ty21a atténué chimiquement. La prise des trois doses à 1 jour d’intervalle (J0-J2-J-4) offre une protection d’environ 51% à trois ans après la vaccination.15La souche Ty21a utilisée dans le vaccin oral provoque une réaction immunitaire cellulaire avec la formation de CD4 Th1 et de CD8 cytotoxique persistant environ deux ans après la vaccination. L’immunité humorale est également impliquée puisque la formation d’IgA sécrétée au niveau de la muqueuse intestinale permet une immunité protectrice. La présence d’IgG dans le sérum est également remarquée.16 La souche Ty21a ne portant pas l’antigène Vi, il est possible que l’immunité produite protège également contre d’autres souches de Salmonelles invasives.14
VACCINOLOGIE
La vaccinologie est la science qui étudie les vaccins. En termes de santé publique, c’est le moyen le plus efficace pour prévenir, voire éradiquer des maladies infectieuses. La compréhension des mécanismes immunologiques, ainsi que les avancées technologiques ont permis de montrer que la quantité d’anticorps produits n’est pas le seul déterminant de la qualité de l’immunité. Ainsi, l’affinité des anticorps, la création d’une mémoire immunologique par l’intermédiaire des lymphocytes T et B ont un rôle important qu’il ne faut pas négliger.3 Les vaccins peuvent être considérés sous deux angles :
1. L’immunogénicité qui est la capacité de produire une réponse immune forte et adaptée.
2. La sécurité vaccinale.
Ces sujets étant vastes, nous ne couvrirons dans ce chapitre que les principes de base de la vaccinologie et développerons les vaccins vivants et leur sécurité qui sont au cœur de notre étude.
PRINCIPE DE BASE
Un vaccin est un médicament préventif dont le but est de protéger contre une maladie ou ses complications graves. Il est composé d’un ou de plusieurs éléments d’origine biologique qui sont appelés antigènes vaccinaux. Ces antigènes peuvent être l’agent pathogène vivant atténué (donc capable de se répliquer), l’agent pathogène inactivé (mort) ou des parties de l’agent pathogène. Le vaccin contient également des adjuvants, souvent des sels d’aluminium, favorisant une inflammation nécessaire à la stimulation immunitaire et par conséquent à la vaccination. Par ailleurs, des conservateurs antimicrobiens et des stabilisants font partie de la composition des vaccins. Ces derniers permettent d’assurer la qualité et la conservation des vaccins jusqu’à leur utilisation.17
Le principe de base de la vaccinologie repose sur l’immunité adaptative (voir paragraphe correspondant). En effet, un vaccin permet l’exposition à des antigènes pathogènes de manière contrôlée permettant la réponse immunitaire primaire sans le développement de la maladie. De ce fait, si le système immun est exposé au pathogène suite à la vaccination, il pourra réagir rapidement et ainsi éliminer l’agent pathogène avant que celui-ci ne provoque de maladie dans le cas d’une exposition ultérieure.2
Dans tous vaccins il y a des antigènes originaires d’un ou de plusieurs pathogènes. Ces antigènes sont injectés en intradermique, sous-cutané ou en intramusculaire. Bien que l’exposition aux muqueuses nasales ou intestinales soit également une voie d’administration pour certains vaccins (p.ex le vaccin oral composé de S. Typhi Ty21a), cette voie reste marginale. Les APCs (monocytes, macrophages, cellules dendritiques) récupèrent le contenu du vaccin et présentent les antigènes sur les récepteurs MHC classe 1 ou 2 qui permettent l’activation des lymphocytes B et T. La qualité des antigènes présents dans les vaccins, ainsi que l’inflammation provoquée par la vaccination déterminent l’immunogénicité de ce dernier. Le type d’antigène utilisé détermine les voies immunitaires stimulées et ainsi l’immunogénicité et la sécurité du vaccin.3
L’inflammation nécessaire à la formation d’une immunité efficace dépend des adjuvants présents dans les vaccins. Ces molécules sont capables de provoquer une forte réponse immune sans pour autant en être la cible et sont présentes dans tous les vaccins.2
La réponse vaccinale ou immunogénicité dépend du type d’antigènes utilisés et peut être dépendante ou indépendante des cellules Th. Pour rappel, les antigènes peuvent être inactivés (polysaccharidiques purs, peptidiques, polysaccharidiques conjugués à une protéine) ou activés (vivants atténués).3
Les vaccins induisant une réponse Th-indépendante sont les vaccins polysaccharidiques purs. Dans ce cas, les cellules Th ne sont pas stimulées par les cellules présentatrices d’antigène. Ainsi seuls les lymphocytes B sont stimulés n’induisant qu’une réponse immune primaire, et ce à chaque rencontre avec l’antigène (c.f. chapitre : immunologie-immunité adaptative-lymphocytes B).
Tous les autres types de vaccins (peptidiques, polysaccharidiques conjugués à une protéine ou pathogènes inactivés ou vivants atténués) induisent une réponse immunitaire Th-dépendant (voir chapitre : immunologie-immunité adaptative-lymphocytes B). L’implication des cellules Th dans le développement de l’immunité permet le développement d’une mémoire immunitaire à long terme et une réponse immune secondaire avec création d’anticorps à forte affinité en grand nombre lors d’une re-exposition ou rappel (booster).3
La réaction immune lors de la vaccination par un vaccin vivant est essentiellement la même que pour les vaccins induisant une réponse Th-dépendante.
Toutefois, dans le cas des vaccins vivants atténués, aussi appelés « replication competent », le pathogène est capable de se reproduire dans le corps humain, avec une capacité de réplication limitée par la méthode de production. Lors du développement du vaccin, le virus est forcé de se répliquer dans des cellules qui ne sont pas ses hôtes habituels ou de se répliquer à des températures plus basses que celle du corps humain. De cette façon, le virus est seulement capable de se reproduire et d’infecter les cellules autour du site d’administration ne provoquant ainsi pas ou peu de symptômes.18 Cette capacité de réplication permet, cependant, une réaction inflammatoire dans d’innombrables centres germinatifs et pas seulement limités aux sites-cibles du lieu de l’injection, ce qui entrainera une réponse immune supérieure. Par ailleurs, au cours de cette infection locale, l’immunité est stimulée à produire non seulement une réponse humorale comme lors d’un vaccin conjugué mais aussi une réponse cellulaire par l’intermédiaire des cellules T CD8+ capable de détruire les cellules infectées. En effet, ces cellules T CD8+ activées sont capables de reconnaître des antigènes présentés sur le MHC classe 1 par les cellules du corps et de les détruire.3
Cependant, l’injection d’un virus capable de se répliquer comporte certains risques. En cas d’immunosuppression, un vaccin même atténué pourrait se répliquer de manière non contrôlée. Par ailleurs, les mutations nécessaires à la croissance dans un milieu inhabituel peuvent théoriquement s’inverser et le virus retrouver sa virulence antérieure, en particulier chez les virus à ARN qui ont un taux de mutation élevé. De ce fait, un risque de maladie vaccinale existe. De plus, bien que peu probable, l’induction de mutation peut rendre le virus résistant aux médicaments antiviraux auxquels il était sensible auparavant.18
MÉDICAMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS OU IMMUNOMODULATEURS
L’efficacité des thérapies immunosuppressives dans la prise en charge de nombreuses maladies auto- immunes permet dorénavant aux patients avec ces pathologies d’envisager des activités qui leur étaient difficiles jusqu’alors. Par conséquent, les voyageurs sous ce type de traitement ne sont plus rares,19 le nombre de médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs sur le marché ayant près de triplé en 5 ans (selon des données non-publiées du Service de Médecine Tropicale et Humanitaire).
Afin de renseigner au mieux les voyageurs immunosupprimés, il faut connaître le mode d’action de ces médicaments pour anticiper les complications pouvant survenir durant le voyage et leur proposer une prophylaxie vaccinale adaptée et sûre. Nous nous concentrons principalement sur les mécanismes pharmacologiques en lien avec la sécurité d’utilisation de vaccins vivants, objectif initial de l’étude. Ainsi, les conséquences de ces médicaments imunosupresseurs et/ou immunomodulateurs sur l’immunogénicité vaccinale sont abordées sans être détaillées.
Par ailleurs, au vu du nombre de thérapies immunosuppressives en constante augmentation, la suite de ce chapitre se concentre sur les classes de médicaments que nous avons rencontrées entre 2008 et 2018 durant l’écriture de notre article. La liste des médicaments discutés est de ce fait non-exhaustive.
LES ANTIREJETS (INHIBITEUR DE LA CALCINEURINE, ANTI-PROLIFÉRATIF, ETC.) Cette classe de médicament comprend le 6-mercaptopurine (par exemple : Puri-Nethol®, Xaluprine®), l’azathioprine (par exemple : Azafalk®, Azarek®, Imurek®), le méthotrexate (par exemple : Methrexx®, Metoject®, Nordimet®), le mycophénolate mofétil (par exemple : CellCept®, Myfortic®) et le tacrolimus (par exemple : Advagraf®, Crilomus®, Prograf®, Tacni®). L’immunosuppression induite par cette classe de médicament est médiée par de multiples mécanismes pharmacologiques. Certains, comme le tacrolimus, inhibent les signaux intracellulaires des récepteurs des lymphocytes Th (Th1 et Th2) ce qui diminue la fonction globale des lymphocytes sans provoquer ni lymphopénie, ni leucopénie.20
D’autres, comme le méthotrexate (MTX), l’azathioprine, la 6-mercaptopurine ou le mycophénolate interfèrent avec la synthèse du DNA par un effet anti-métabolite.
D’une manière générale, les médicaments anti-métabolites portent une atteinte à l’ensemble de l’immunité. Car cette dernière dépend de plusieurs cycles d’expansion clonale ainsi que de la production de cellules immunitaires par la moelle osseuse. De ce fait, cette classe de médicament diminue non seulement l’immunogénicité d’un vaccin mais rend également les patients à risque de développer une maladie vaccinale. À noter cependant que l’immunosuppression induite par le MTX à faible dose (<20mg/m2/sem) n’a que peu d’effet sur les lymphocytes. Par conséquent, il est considéré plus comme immunomodulateur qu’immunosuppresseur.21
Le MTX est un médicament développé pour combattre des pathologies malignes avec une action antiproliférative cytotoxique. Cette action est obtenue grâce à son inhibition du système de production des purines et thymidines nécessaire à la production d’ADN et d’ARN, ainsi que les thymidylates permettant la production de protéine. Par la suite, le MTX a montré d’excellents résultats dans le traitement de maladies inflammatoires. Dans ces cas, les doses de MTX sont beaucoup plus faibles (entre 7.5mg et 30mg par jour) et n’ont pas d’effet anti-métabolite mais seulement un effet modulateur de l’immunité et de l’inflammation. En effet, le MTX inhibe le système de métabolisation de l’adénosine entrainant une augmentation du taux d’adénosine au niveau intracellulaire et extracellulaire. Cette augmentation diminue l’inflammation et module l’immunité par les mécanismes suivant :
- Diminution de l’IL-12, IL-6, et IL-8 - Diminution du TNF-α
- Augmentation la production de l’IL-10 - Diminution l’activation des macrophages
- Facilitation le passage d’une réponse Th1 médiée à une réponse médiée par les Th2
- Diminution des polyamines permettant une diminution de la sécrétion des facteurs rhumatoïdes par les cellules B
- Diminution de la production d’IL-1
- Augmentation de la production des IL-4 et IL-10 par les Th222
Le MTX à faible dose, de par sa modulation de l’immunité et de l’inflammation, pourrait tout de même influencer l’immunogénicité d’un vaccin. Toutefois, le risque de développer une maladie vaccinale n’est théoriquement pas augmenté, car il n’y a pas d’immunosuppression. Alors que l’utilisation de certains vaccins vivants tels que le VZV est autorisée par la majorité des sociétés savantes, l’utilisation d’autres vaccins vivants (p. ex. fièvre jaune) lors d’un traitement de MTX à faible dose est encore souvent contre- indiquée.
LES CORTICOSTEROIDES
À partir d’un certain dosage, les corticostéroïdes possèdent un effet immunosuppresseur par l’inhibition de la synthèse de cytokines inflammatoires. Les glucocorticoïdes à haute dose engendrent une rapide diminution des lymphocytes T par inhibition d’IL-2 et l’induction des mécanismes d’apoptose, en particulier chez les lymphocytes T immatures.23 A faible dose, les stéroïdes réduisent légèrement le nombre de lymphocytes T (CD4 plus que CD8) et à un degré nettement moindre les lymphocytes B.24 Cela explique le fait qu’à faible dose les stéroïdes ont très peu d’effet sur la production d’anticorps.
Toutefois, le nombre total d’anticorps peut être diminué lors d’une corticothérapie au long cours, probablement par diminution de la stimulation des lymphocytes B par les lymphocytes Th. Ainsi la dose et la durée du traitement par glucocorticoïdes sont probablement des facteurs déterminants pour la réponse vaccinale.24 Bien que le seuil de dosage soit controversé, il est ainsi admis qu’une dose supérieure à 10 ou 20mg/j (0.5 - 1mg/kg/j chez les enfants) pendant plus d’un mois est immunosuppressive et contre-indique les vaccins vivants atténués25,26.
BIOTHÉRAPIES
Dans cette catégorie de médicament, nous considérons toutes molécules issues d’une production cellulaire, contrairement aux médicaments classiques obtenus grâce à la chimie.27 Il s’agit d’un groupe hétérogène de médicaments qui ciblent spécifiquement une partie de l’immunité pouvant, ou pas, avoir un effet sur la sûreté vaccinale. Selon le mécanisme principal pharmacologique, le contrôle immunitaire du virion peut être atténué (vaccin vivant) ou l’immunogenicité diminuée (vaccins vivants et inactivés).
LES ANTI-TNF
L’adalimumab (par exemple : Humira®), l’étanercept (par exemple : Enbrel®) (protéine de fusion recombinante composée de la partie extracellulaire du récepteur TNF type 2) et l’infliximab (par exemple : Remicad®) sont des immunosuppresseurs agissant sur les cytokines pro-inflammatoires. Le TNF est une cytokine pro-inflammatoire produite par les Th1 permettant l’activation de la voie de l’immunité cellulaire. Les médicaments peuvent soit antagoniser le récepteur au TNF (étanercept), soit neutraliser la cytokine par des anticorps dirigé contre celle-ci (infliximab, adalimumab).28–30
Le TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire produite par une variété de cellules immunitaires et non- immunitaire lors d’une agression. Elle joue un rôle essentiel dans le recrutement, l’activation et la prolifération des cellules immunitaires, en particulier des macrophages et des lymphocytes Th1.31 Son inhibition par les médicaments biologiques cités ci-dessus, induit une diminution de l’immunité cellulaire pouvant théoriquement augmenter le risque de maladie vaccinale.
LES ANTI-IL-12 ET ANTI-IL-23
L’ustékinumab (Stelara®) est un anticorps humain ciblant une sous-protéine commune à l’IL-12 et l’IL- 23. De ce fait, ces cytokines ne peuvent pas se lier à leur récepteur et induire leur réponse habituelle.
L’IL-12 et l’IL-23 sont des cytokines produites par les APCs32.
L’IL-12 permet le recrutement de lymphocytes T CD4+ naïfs par le macrophage. Cette interaction entraine la sécrétion d’IFN-γ par le lymphocyte qui augmente la sécrétion d’IL-12 par le macrophage.
Cette combinaison de cytokine induit la différenciation du lymphocyte CD4+ en Th1. De plus, les cellules NK et les lymphocytes T cytotoxiques sont également activés par cette combinaison de cytokines.33 L’IL-23 est sécrété par les macrophages activés et les cellules dendritiques et promeut la prolifération des cellules T à mémoire. Ces dernières sont capables de produire de l’IL-17 ainsi que de l’IFN-γ sous l’influence d’IL-23.34
Ces deux molécules ont un fort pouvoir pro-inflammatoire et contribuent activement à la destruction directe des pathogènes par l’activation des macrophages ainsi que par la destruction des cellules infectées via les cellules NK et l’activation des lymphocytes T cytotoxiques (immunité cellulaire). Alors que l’immunité vaccinale (médiée par Th2) est probablement peu altérée, le risque de maladies vaccinales est augmenté lors de l’utilisation de vaccin vivant atténué.
INHIBITEURS INTERACTION VCAM-1 ET INTÉGRINE ALPHA4BETA1
Le natalizumab (Tysabri®) est un anticorps monoclonal inhibant sélectivement l’adhésion des leucocytes, à l’exception des neutrophiles, à la paroi vasculaire et empêchant ainsi la traversée des leucocytes (y. c. lymphocytes) de l’endothélium vers les tissus parenchymateux inflammés.35
Son action ne présente, théoriquement, que peu d’effet sur l’immunogénicité ou la sécurité d’un vaccin vivant atténué. Toutefois, aucune étude n’a encore prouvé ces concepts théoriques.
ANTI-IGE
L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se fixe sélectivement sur les IgE humaines. En se liant à la fraction libre des IgE, l’omalizumad empêche la liaison des IgE au récepteur. Par ce fait, il limite la libération d’histamine et donc les réactions contre les parasites ainsi que les réactions allergiques.36
Certaines cellules B sont porteuses d’IgE, toutefois les effets de l’omalizumab sur cette population de lymphocyte ne sont pas connus. De ce fait, et en absence d’autre influence sur le système immunitaire, l’omalizumab ne présente théoriquement que peu d’effet sur l’immunogénicité et la sécurité vaccinale.
LES IMMUNOSTIMULANTS/IMMUNOMODULATEURS
La mésalazine (Asacol®, Asazine®, Pentasa®, Salofalk®), acétate de glatiramère (Copaxone®, Glatiramyl®), la sulfasalazine (Salazopyrine®), ainsi que l’interféron-béta (Avonex®, Betaferon®, Rebif®, Plegridy®) font partie des médicaments classés comme immunostimulants ou immunomodulateurs
selon leurs effets. A priori aucun de ces médicaments ne nécessite de précaution particulière pour la vaccination.19
La sulfasalazine est une prodrogue de la mésalazine. Ce sont des anti-inflammatoires topiques et de ce fait n’engendre pas d’immunosuppression systémique. Ces médicaments inhibent la biosynthèse des prostaglandines E2, du thromboxane B2 et des leucotriènes de manière topique. Elles n’influencent donc ni l’immunogénicité, ni la sûreté des vaccins vivants.37
L’acétate de glatiramère est un polypeptide composé de plusieurs acides aminés dont le processus thérapeutique n’est, pour le moment, pas bien compris. En se liant au MHC classe 2, ce médicament induirait une réponse chez les lymphocytes T qui reconnaitraient alors la myéline. Une fois la barrière hémato-encéphalique franchie, les lymphocytes T sécréteraient des cytokines anti-inflammatoires ayant des effets thérapeutiques sur le système nerveux central. Selon ce mode d’action et les études actuelles, l’acétate de glatiramère n’est pas considéré comme immunosuppresseur.38
L’interféron-béta fait partie de la famille des interférons. Ces cytokines sont produites de manière endogène par tous les eucaryotes en réponse à une infection virale. Elles ont des effets antiviraux, antiprolifératifs et immunomodulateurs. L’interféron-béta se lie à la surface des cellules et déclenche une cascade d’événement intracellulaire menant aux effets cités précédemment.39
CHIMIOTHÉRAPIE
L’imatinib étant la seule molécule rencontrée dans l’article, nous parlerons ici que de cet agent. Il est indiqué dans le traitement de plusieurs maladies myélodysplasiques ou myélo-dégénératives, de leucémies et autres cancers comme les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). L’imatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase liée à plusieurs récepteurs cellulaires, par exemple au « Breakpoint cluster region-abelson », au PDGF (platelet-derived growth factor) et au Stem cell factor KIT. Par ce biais, l’imatinib inhibe la prolifération et induit l’apoptose des cellules tumorale qui exprime une mutation activatrice des récepteurs cités ci-dessus.40
Son action sur les autres cellules de l’immunité est peu claire. Par conséquent, le risque de maladies vaccinales est supposé lors de l’utilisation d’un vaccin vivant atténué.
