NUTRITION ET PRÉVENTION DU DÉCLIN COGNITIF

Texte intégral

(1)vé. er s. ©. te. n. uc tio. s. de. el le. rti. pa. ité. un. e. êm. m. es. ld. na. N at io Gérontopôle, CHU Toulouse ; Inserm 1027. od. s. pr. re. e. gr. C on. ou. -T. 19. 20. es t. d'. et. pr is. er di te. nt. en ti. te m. n. ua tio. al. év. ric. st. s. in. so. NUTRITION ET PRÉVENTION DU DÉCLIN COGNITIF Sophie Guyonnet, MCU-PH. e. en. ch ar g.

(2) vé. er s. ©. te. n. uc tio. s. pa. de. el le. rti. ité. un. e. êm. m. es. ld. na. N at io. od. s. pr. re. e. gr. C on. ou. -T. 19. 20. CSF LIMONADE. MUSÉE. SAUTERELLE PASSOIRE CAMION. ADL. IADL. es t. d'. et. pr is. er di te. nt. en ti. te m. n. ua tio. al. év. ric. st. s. in. so. e. en. ch ar g.

(3) vé. er s. ©. te. s. n. uc tio. m. s. de. el le. rti. pa. ité. un. e. êm. es. ld. na. N at io. od. pr. re. e. gr. C on. ou. -T. 19. 20. Prévention. ?. Traitement disease modifying Traitement symptomatique. es t. d'. et. pr is. er di te. nt. en ti. te m. n. ua tio. al. év. ric. st. s. in. so. e. en. ch ar g.

(4) ch ar g. en. FACTEURS DE RISQUE DE MA ET PRÉVENTION. te m st. so. es t. Mode de vie Expositions professionnelles HTA, Cholestérol, Diabète. el le. rti. pa. e êm. ld. Transition pré-vieillissement. Vieillissement. uc tio. N at io. n. na. m. es. Vie Adulte « Middle age ». Enfance Adolescence. Naissance. Mode de vie Facteurs vasculaires et pathologies vasculaires Facteurs environnementaux (Aluminium). de. un. ité. s. Facteur socioéconomique Bas niveau d’éducation. 20. 60. Mode de vie Activités physiques, cognitives et sociales Traitements anti-HTA. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. Haut niveau d’éducation. vé. s. ©. -T. Facteurs protecteurs. 19. ric. év d' in. s. Susceptibilité génétique. er. (Fratiglioni L et al, 2004; Fratiglioni L et al, 2007). 20. en ti. ua tio al. Facteurs de risque. 0. nt. n. et. er di te. pr is. e. L’ iden tif ic ation d e s f a c teur s d e r i sque e t p rotec teur s o u v r e d e s p e r sp ec tives p o u r l a p r é ve ntion. 75 Mode de vie Alimentation Activités physiques, cognitives et sociales Facteurs environnementaux (Silice) Consommation d’alcool modérée Traitements : anti-HTA, statines, AINS. 85.

(5) ch ar g en e. er di te. pr is et. en ti. te m. ric. st. es t. el le. so. de. rti. s. pa. ité. êm. e. un es. m. ld. uc tio. n. na. od. N at io. pr. s. re. e gr. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 20. nt. n ua tio al év d' s. in. R ÔL E DE S FAC T E U R S NUT R I T I ONNELS DANS L A SURV E NUE DU DÉ CL I N COG NI T I F E T DE L A MA.  Indice de Masse Corporelle (IMC) & poids  Micronutriments & Macronutriments: Antioxydants / Vit. B / Acides gras oméga-3  Régime méditerranéen  Activité physique.

(6) ch ar g. Régime Méditerranéen. Activité Physique. en. MacroNutriments. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. MicroNutriments. év. te m. al. Relation complexe entre l’IMC, la perte de poids et le risque de déclin cognitif /MA. so. es t. in. s. cognitives. st. d'. ric.  A l’âge adulte, il existe une association forte entre l’obésité et l’altération des fonctions. de. chronique). el le.  Obésité = facteur prédisposant (causes vasculaires, facteurs sécrétés par le tissu adipeux, inflammation. ité. rti. s.  L’avance en âge, associée aux conséquences métaboliques de l’obésité, notamment le. m. ld. es. êm. e. un. pa. diabète de type 2, sont des facteurs de risque de déclin cognitif et de démence  Amaigrissement = signe précoce de MA ?. N at io. uc tio. n. na. Le paradoxe de l’obésité. s vé er. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. (Beyer et al, Front Aging Neurosci 2019; Pegueroles J et al, Oncotarget 2018; Giudici KV et al, Nutrients 2019; Noh HM et al, Medicine 2019; Dye L et al, Proc Nutr Soc 2017; Tortelli R et al, J Alzheimer Dis 2017). 20. IMC.

(7) ch ar g en. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Premiers signes cliniques de la maladie. Un fois le diagnostic posé, la perte de poids : un facteur d’aggravation. Hypothèse : La perte de poids est associée à un déficit en micronutriments (vit B, omega-3, antioxydants) responsable du déclin ?. Causes possibles de la perte de poids : - Conséquence du déclin cognitif (perte de l’autonomie pour les courses, la préparation des repas) - L’altération de l’olfaction - L’atrophie de l’hypothalamus (région CA1) impliquée dans le contrôle de la faim et de la satiété (maintien de l’énergie homéostasique) - L’altération du système de régulation des dépenses énergétiques commandé par l’interaction leptine /l’hypothalamus (les sujets avec une MA et un IMC bas présentent des concentrations basses de leptine) - La dérégulation de l’activité et de la sensibilité à la leptine et à d’autres peptides régulant l’appétit (anorexia of aging) - L’apparition des troubles du comportement alimentaire - L’apparition des troubles du comportement - Les traitements anti-cholinestérasiques - …….. ric. év. st. d'. s. el le. es t. in so de. rti. s. pa. ité. êm. e. un es. m. ld. uc tio. n. na. od. N at io. pr. s. re. e gr. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 20. te m. al. La perte de poids : un facteur de risque de MA ?.

(8) ch ar g en e. er di te. pr is et. nt. n. en ti. ua tio. te m. al. ric. év. st. d' s. es t. in so. pa. ité. rti. s. de. el le. A 20 ans, 514 cas de MCI/démence ont été diagnostiqués. un. Les femmes qui ont présenté la perte de poids la plus importante avaient un risque significativement plus élevé de développer un MCI ou une démence. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. 1289 femmes âgées de 68 à 88 ans (cohorte SOF) suivies 20 ans. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. Une perte de poids de 0,5 kg/an était associée à une augmentation du risque de MCI/démence de 17%.

(9) ch ar g en e. er di te. pr is et. nt. n. en ti. ua tio. te m. al. ric. év. st. d' s. es t. in. el le. so de un. pa. ité. rti. s. A 20 ans, 6,2% présentent un déclin cognitif Le risque de déclin cognitif est significativement plus élevé chez les sujets qui ont présenté une perte de poids de plus de 4kg ou entre 0 et 4 kg en 20 ans comparé à ceux qui ont pris entre 4 et 7 kg. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. 1814 sujets âgés de 44 à 79 ans (cohorte Murakami) suivies 20 ans.

(10) vé. er s. ©. te. n. uc tio. s. de. el le. rti. pa. ité. un. e. êm. m. es. ld. na. N at io. od. s. pr. re. e. gr. C on. ou. -T. 19. 20. es t. d'. et. pr is. er di te. nt. en ti. te m. n. ua tio. al. év. ric. st. s. in. so. e. en. ch ar g. Rôle de l’IMC dans les stades précliniques de la MA: un IMC bas est associé à une charge amyloïde cérébrale plus importante.

(11) ch ar g. Régime Méditerranéen. Activité Physique. en. MacroNutriments. s. st. d'. Antioxydants. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. MicroNutriments. es. êm. e. un. pa. PROTECTEURS + neurogénèse. n. na. m. ld. Vitamines du groupe B. er. vé. s. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. (B6,B9,12). 19. rti. ité. s. de. el le. so. es t. in. (vit C, vit E, flavonoïdes, caroténoïdes, Zn, Se). 20. IMC.

(12) Régime Méditerranéen. ch ar g. MacroNutriments. Activité Physique. en. MicroNutriments. es. êm. e. un. Neurotoxicité uc tio. n. na. m. ld. HOMOCYSTEINE. re. gr. te ou -T. vé. s. Methionine er. 19. ©. C on. (Farina N et al, Exp Gerontol 2017. 20. Vit B6. pr. od. Folates Vit B12. e. s. Autres facteurs nutritionnels impliqués ?. N at io. Une carence en Vit B est associée à une hyperhomocystéinémie.. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. IMC. Cysteine.

(13) vé. er s. ©. te. n. uc tio. s. de. el le. rti. pa. ité. un. e. êm. m. es. ld. na. N at io. od. s. pr. re. e. gr. C on. ou. -T. 19. 20. es t. d'. et. pr is. er di te. nt. en ti. te m. n. ua tio. al. év. ric. st. s. in. so. e. en. ch ar g.

(14) ch ar g en e. er di te. pr is et. nt. n. en ti. ua tio. te m. al. ric. év. st. d' s. es t. in. el le. so de. rti. s. pa. ité. êm. e. un es. m. ld. uc tio. n. na N at io. C on. gr. re. e. pr. s. od. 17 700 sujets âgés suivis durant 6 ans. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. Consommer des fruits 2 fois /jour et des légumes 3 fois/jour réduirait le risque de démence.

(15) ch ar g. Régime Méditerranéen. Activité Physique. en. MacroNutriments. Oméga 3. s. st. d'. Antioxydants. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. MicroNutriments. es. êm. e. un. pa. PROTECTEURS + neurogénèse. n. na. m. ld. Vitamines du groupe B. er. vé. s. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. (B6,B9,12). 19. rti. ité. s. de. el le. so. es t. in. (vit C, vit E, flavonoïdes, caroténoïdes, Zn, Se). 20. IMC. (DHA+++).

(16) Régime Méditerranéen. ch ar g. MacroNutriments. Activité Physique. er di te. pr is. e. en. MicroNutriments. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. Les Acides Gras (AG) : une histoire de famille. st. d'. INSATURES. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. SATURES. Poly-insaturés. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. Mono-insaturés. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 20. IMC. Omega-9. Omega-3. Omega-6.

(17) ch ar g en. en ti. ua tio. Une famille d’acides gras polyinsaturés essentiels. te m. év. st. d'. s. es t. in. s vé er. 19. ©. -T. el le. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. – Acide EicosaPentAénoïque (EPA; 20:5) – Acide DocosaHexAénoïque (DHA; 22:6). ric. AG indispensable apporté par l’alimentation, précurseur de l’EPA et du DHA. so. •. al. – Acide alpha-linolénique (ALA; 18:3). 20. •. nt. n. et. er di te. pr is. e. Les Acides Gras (AG) Omega-3.

(18) ch ar g en. et. en ti. ua tio. ric. év. te m. al. ALA, 1% AET soit 2,2 g pour un adulte qui consomme 2000 kcal/jour EPA = 250 mg/jour DHA = 250 mg/jour Dose maximale journalière EPA+DHA = jusqu’à 5 g /jour (Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (EFSA) 2012). st. uc tio pr. e. re. Huiles végétales (lin, colza), graines (lin, chia, chanvre), noix, légumes verts (mâche, chou, laitue). gr. –. te ou. -T. poissons gras (saumon , thon, maquereau, sardines, hareng). er. vé. s. ©. –. C on. Source EPA + DHA. 19. •. od. N at io s. Source ALA principalement végétale. 20. •. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. – – – –. nt. n. Référence Nutritionnelle pour la Population (RNP ANSES 2011). d'. •. er di te. pr is. e. Les Acides Gras (AG) Omega-3.

(19) ch ar g. s. es t. in. el le. so de. rti. s. pa. ité. êm. e. un es. m. ld. uc tio. n. na. od. N at io. pr. s. re. e gr. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 20. • Taux de conversion de l’ALA en EPA entre 8 et 20% • Taux de conversion de l’ALA en DHA entre 0,05 et 4% (<1% dans la majorité des études) • Compétition entre les deux voies métaboliques omega-6 et omega-3 • Une alimentation trop riche en oméga-6 peut réduire de 40 à 50% le taux de conversion • Autres facteurs influençant le taux de conversion: âge, sexe. st. d'. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. en. Métabolisme des AG Omega-3 – Déséquilibre omega-6/omega-3.

(20) ch ar g. gr. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 20. • Ratio omega-6/omega-3 « idéal » 5/1 (ce qui représente environ 10 g/j d’omega-6 et 2 g/j d’omega-3) • Dans les pays occidentaux 11/1. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. en. Métabolisme des AG Omega-3 – Déséquilibre omega-6/omega-3.

(21) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Hypothèses biologiques te m. al. Anti-inflammatoire. de. Effets neuroprotecteurs du DHA en préclinique. es ld. pr. s. re. e gr. er. vé. s. -T. ou. te. C on ©. Anti-apoptotique. rti pa. od.  signal de transduction neuronal et l’activité synaptique (via interaction avec les protéines membranaires, les canaux ioniques, les transporteurs membranaires). uc tio. N at io. n. na. m.  fluidité membranaire. 19. Antioxydant ( synthèse des enzymes anioxydantes : catalase, peroxydase). êm. e. un. ité. s.  production/accumulation de fibrilles d’AB42. 20. el le. so. es t. in. s. Stimulation de la neurogénèse. st. d'. ric. év. Facteur neurotrophique ( synthèse BDNF).  transport du glucose cérébral.

(22) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Hypothèses biologiques. Implication des AG omega-3 dans l’inflammation. (Janssen, Kiliaan, Progress in Lipid Research 2014).

(23) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. •. nt. n. et. er di te. pr is. e. Evidence épidémiologique. d'. ric. év. •. te m. al. en ti. ua tio. Les données épidémiologiques montrent un effet protecteur des apports élevés en poissons, ou en oméga-3 poly insaturés (EPA, DHA) (Gillette-Guyonnet S, Br J Clin Nutr 2013) Dans les études transversales. êm. es. m. •. ld. 2014). e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. – Des concentrations basses de DHA érythrocytaires sont associées à une atrophie cérébrale et une hyperintensité de la substance blanche plus importantes (Tan, Neurology 2012) – Des niveaux bas de DHA érythrocytaires sont associés à de faibles performances aux tests évaluant la mémoire visuelle, les fonctions exécutives et le raisonnement (Tan, Neurology 2012) – Des apports élevés d’acides gras oméga-3 sont associées à une plus faible charge amyloïde (TEP-PIB) dans les régions habituellement affectées dans le cadre de la MA (Mosconi , BMJ Open. uc tio. n. na. Dans les études prospectives. te. ou. -T. s. Des concentrations plasmatiques et eryhtrocytaires basses d’omega-3 sont associées à un déclin accéléré des et da. vé. –. er. 20. 19. ©. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. – Des concentrations plasmatiques élevées d’acides gras omega-3 sont associées à une diminution du déclin pour les fonctions exécutives à 4 ans (Bowman, Aging Neuroscience 2013) – Des concentrations élevées de DHA + EPA érythrocytaires sont associées à un volume cérébral total et hippocampique plus élevés à 8 ans (Pottala, Neurology 2014) – Des apports alimentaires élevés d’acides gras omega-3 sont associés à des concentrations plasmatiques d’A  42 plus basses (Gu, Neurology 2012).

(24) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. Duration. Van de Rest 2008. 1800 mg /d DHA-EPA OR 400 mg/d DHA-EPA. 302. 26 wk. Dangour 2010. 200 mg/d EPA + 500 mg/d DHA. 877. Nilsson 2012. 1500 mg EPA + 1500 mg DHA. 75. Stough 2012. 252 mg/d DHA + 60 mg/d EPA. Konagai 2013. Krill oil (193 mg EPA + 92 mg DHA) or sardine oil (491 mg EPA + 251 mg DHA). Witte 2013. 880 mg/d DHA + 1320/d mg EPA. Tokuda 2015. te m. ric. No significant differences between groups. st. d'. év. er di te nt. Results on cognitive performance. No significant differences between groups. so. es t. in. 24 mo. 74. 3 mo. No significant effects on cognitive function. 45. 3 mo. Significant greater changes in KO et SO group in oxyhemoglobin concentrations in channel 10 (dorsolateral prefrontal cortex) in response to performance of the Working Memory test compared to the Medium Chain Triglycerides group. 65. 6,5 mo. 300 mg/d DHA + 100 mg/d EPA + 120 mg/d ARA. 115. 1 mo. 480 mg/d EPA + 480 mg/d DHA. 160. er. vé. s. rti. pa. êm. uc tio. od. pr. -T. ou. te. re. gr. e. s. N at io. n. na. m. ld. es. e. un. ité. s. el le. Better performance in the Working Memory Test compared with placebo (p<0.05). de. 2,5 mo. C on © 19. 20. Pase 2015. en ti. N. ua tio. Intervention (vs Placebo). al. Studies. s. n. et. pr is. e. Résultats des essais randomisés chez les PA en bonne santé. 4 mo. Enhanced executive functions by 26% Significant increases in regional GM volume compared with placebo Changes in electroencephalograph latency were significantly positive in relation to placebo group (+ 13.6 msec) and the LCPUFA group (-1.8 msec) after supplementation No effect of treatment on any of the primary cognitive endpoints (Revue systématique 2010 - 2017, Marti Del Moral et al. Nutr Hosp 2019).

(25) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la MA:. Duration. 896 mg/d DHA + 128 mg/d EPA. Boespflug 2016. 1600 mg/d EPA + 800 mg/d DHA. McNamara 2017. 1600 mg/d EPA + 800 mg/d DHA (EPA+DHA vs blueberry). te m. ric st. Jackson 2016. 6 mo. Improved immediate and delayed verbal recognition memory scores (p<0.02). 84. 6 mo. No effect of treatment on either cerebral hemodynamics or cognitive function. 21. 6 mo. Improvment in working memory performance and BOLD signal in the posterior cingulate cotex during greater working memory load. 76. 6 mo. Reduced cognitive symptoms in everyday activities in the Fish oil group a measured by the dysexecutive test. No effect for motor speed, working memory, learning and retention, lexical access. es t. 485. in. 900 mg/d DHA (étude MIDAS). s vé er. 19. ©. el le. pa. rti. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. êm. m. uc tio. n. na. ld. es. e. un. ité. s. de. so. Yurko Mauro 2010. s. d'. Subjective cognitive impairment/complaints. 20. Results on cognitive performance. en ti. ua tio. N. al. Intervention (vs Placebo). év. Studies. nt. n. et. er di te. pr is. e. Résultats des essais randomisés chez des sujets présentant une plainte de la mémoire. (Revue systématique, Marti Del Moral et al. Nutr Hosp 2019).

(26) ch ar g. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la MA:. Lee 2013. 1300 mg/d DHA + 450 mg/d EPA. 36. 12 mo. Phillips 2015. 600 mg/d EPA + 625 mg/d DHA. 76. Zhang 2017. 2000 mg/d DHA. Bo 2017. 480 mg /d DHA + 720 mg/d EPA. Results on cognitive performance. en ti te m. ric. The Fish Oil group showed significant improvement in short-term and working memory (p< 0.0001, immediate verbal memory (p< 0.05) and delayed recall capability (p<0.05) No effect on cognition. 240. 12 mo. Significant enhancement in the Full-Scale Intelligent Quotient (p=0.039), Information –p=0.000), and Digit Span (p=0.000) between DHA-treated vs placebo group. Total hippocampus volume in DHA group increased by 4% while decreased bu 0.19% in the placebo group. Global cerebral volume showed a greater increase in the intervention group (+ 0.29%) compared to the control group (+0.12%). 86. 6 mo. rti. pa. uc tio. od. Improved total Basic Cognitive Aptitude Test scores, perceptual speed, space imagery efficiency and working memory. re. e. pr. s. N at io. n. na. m. ld. es. êm. e. un. ité. s. de. el le. 4 mo. gr. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 20. es t. so. in. s. st. d'. év. al. MCI. nt. Duration. et. N. n. Intervention (vs Placebo). ua tio. Studies. er di te. pr is. e. en. Résultats des essais randomisés chez des sujets présentant un MCI. (Revue systématique, Marti Del Moral et al. Nutr Hosp 2019).

(27) vé. er s. ©. te. n. uc tio. s. de. el le. rti. pa. ité. un. e. êm. m. es. ld. na. N at io. od. s. pr. re. e. gr. C on. ou. -T. 19. 20. es t. d'. et. pr is. e. en. Résultats des essais randomisés er di te. nt. en ti. te m. n. ua tio. al. év. ric. st. s. in. so. ch ar g. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la MA:.

(28) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. en ti. ua tio. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. Les données expérimentales sont concordantes Les données épidémiologiques sont concordantes Mais les résultats des études randomisés restent divergents (design et méthodologie des études différentes) Les difficultés:. de. pa. un. Sujets carencés ? Quid du statut en ApoE ? Quid des interactions avec d’autres micronutriments ?. e. •. ité. – Identifier les sous-groupes de sujets répondeurs :. rti. s. •. el le. so. • • •. nt. n. et. er di te. pr is. e. Données des essais randomisés. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. – Définir la « bonne durée » de l’intervention – Définir la « bonne dose » – Procédures pré-analytiques et analytiques utilisées pour le dosage.

(29) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. te m. ric. év. st. d'. s. es t. so. – Identifier les sous-groupes de sujets répondeurs :. el le. Sujets carencés ? Qui du statut en ApoE ? Qui des interactions avec d’autres micronutriments ?. de. •. s vé er. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. – Définir la « bonne durée » de l’intervention – Définir la « bonne dose ». 20. en ti. ua tio. al. Les données expérimentales sont concordantes Mais les résultats des études randomisés restent divergents Les difficultés:. in. • • •. nt. n. et. er di te. pr is. e. Données des essais randomisés. (Burla et al, Journal of Lipid Research 2018).

(30) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. uc tio. n. na. od. N at io. pr. s. re. e gr. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 20. Formation des membranes neuronales à partir des AG Poly-insaturés (Kennedy pathway). m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Hypothèses biologiques. (Janssen, Kiliaan, Progress in Lipid Research 2014).

(31) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. et. er di te. pr is. e. Hypothèses biologiques. s vé er. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. (Jerneren, Am J Clin Nutr 2015). en ti. ua tio. nt. n. Interaction significative entre vitamines B et acides gras omega-3 sur le niveau d’atrophie cérébrale. 20. •.

(32) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Hypothèses biologiques. (Jerneren et al, J Alzheimer Dis 2019). Vers des compléments nutritionnels multicibles…….

(33) ch ar g. nt. Complément nutritionnel multi-cible Ciblant plusieurs facteurs de risque nutritonnel Effet synergique potentiel. Réduit homocysteine Réduit inflammation Réduit le stress oxydatif Augmente le débit sanguin. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. n. et. er di te. pr is. e. en. NOLAN: prévenir le vieillissement cerebral avec un mélange nutritionnel.

(34) Régime Méditerranéen. ch ar g. MacroNutriments. Activité Physique. en. MicroNutriments. d'. ric. év. 2006);. te m. al. en ti. ua tio. o associé à une diminution du risque de maladies cardiovasculaires, de cancers et de mortalité (Knoops et al,. nt. n. et.  Le régime Méditerranéen. er di te. pr is. e. IMC. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. o associé à de meilleures performances cognitives et à une dimunition de la démence (Anastasiou CA et al, Plos One 2017) ;. êm. es. m. ld.  1865 sujets (73  6 ans). s. od. N at io. uc tio. n. na.  l’adhésion au regime méditérranéen est associée à de meilleurs performances aux tests de mémoire, du langage et de perception visuo-spatiale. te. C on. gr. re. e. pr.  la consommation de poissons est associée à une diminution du risque de démence. s vé er. 19. ©. -T. ou.  La consommation de céréales est associée à de meilleures performances cognitives. 20. e. un. pa. ité.  Cohorte HELIAD (Hellenic Longitudinal Investigation of Ageing and Diet) (Abbatecola AM et al, Curr Opin Nutr Metab Care 2018).

(35) Régime Méditerranéen. ch ar g. MacroNutriments. Activité Physique. en. MicroNutriments. et. er di te. pr is. e. IMC. en ti. ua tio. nt. n. • Le Régime DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). te m. év. al. o Proche du regime Méditerranéen mais consommation limitée de sodium/j. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. (Berendsen et al, J Am Med Dir Assoc 2017). st. d'. ric. o Associé au maintien des fonctions cognitives chez 16144 femmes âgées de 70 ans et + suivies 6 ans.

(36) ch ar g en e. er di te. pr is et. nt. n. en ti. ua tio. te m. al. ric. év. st. d' s. es t. in. el le. so de. rti. s. pa. ité. êm. e. un es. m. ld. uc tio. n. na. s vé er. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. 635 sujets âgés de 69 à 71 ans (cohorte SONIC). 20. Les sujets âgés adoptant un régime alimentaire caractérisé par des apports élevés en légumes verts et autres légumes, soja, algues, champignons, pommes de terre, fruit, poisson, thé vert présentaient de meilleures scores aux tests cognitifs comparé aux sujets ayant un régime « Riz, soupe miso » ou «Aliments d’origine animale ».

(37) vé. er s. ©. te. n. uc tio. s. de. el le. rti. pa. ité. un. e. êm. m. es. ld. na. N at io. od. s. pr. re. e. gr. C on. ou. -T. 19. 20. es t. d'. et. pr is. er di te. nt. en ti. te m. n. ua tio. al. év. ric. st. s. in. so. e. en. ch ar g.

(38) ch ar g. Régime Méditerranéen. Activité Physique. en. MacroNutriments. ric. pa. ité. rti. s. de. Amélioration de la cyto-architecture cérébrale. el le. so. es t. in. s. Réduction des facteurs de risques cardio-vasculaires. st. d'. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. MicroNutriments. m. ld. es. êm. e. un. Amélioration des propriétés électro-physiologiques. gr. re. e. pr. s. od. Réduction de la charge amyloïde. er. vé. s. ©. -T. ou. te. C on. Autres mécanismes. 19. uc tio. N at io. n. na. Augmentation des facteurs de croissance cérébrale. 20. IMC. (Rolland & al. JAMDA 2008).

(39) ch ar g. Régime Méditerranéen. Activité Physique. en. MacroNutriments. st. d' uc tio od. N at io. pr. s. re. e gr. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 (Scarmeas et al. JAMA 2009). Peu d’activité physique et pas de régime méditerranéen. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. Probabilité de rester indemne de MA. Activité physique +++ (1,3 heures/sem) et régime méditerranéen. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. MicroNutriments. 20. IMC. 39.

(40) ch ar g en e. er di te. pr is et. nt. n. en ti. ua tio. te m. al. ric. év. st. d' s. es t. in. el le. so de. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. 1910 sujets âgés de 59 à 73 ans (cohorte HCS) suivies 10 ans. ou -T er. vé. s. © 19 20. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. La qualité de l’alimentation au cours du suivi est influencée par des facteurs sociaux, notamment la participation à des activités sociales et cognitives.

(41) ch ar g en de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. en ti. ua tio. UNE NOUVELLE PISTE POUR LA PREVENTION. nt. n. et. er di te. pr is. e. LES INTERVENTIONS MULTIDOMAINES. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. contrôle des FDR vasculaires. m n. pr. s. re. e gr. -T. ou. te. C on. er. vé. s. © 19 20. Activités cognitives et sociales. od. N at io. uc tio. na. Facteurs économiques. Intervention multidomaine.

(42) ch ar g. et. PA non démentes bénéficiant d’un suivi par des médecins généralistes. nt. en ti. te m. ric. st. es t. el le. e. pa. rti. Ateliers avec exercice physique, stimulation cognitive, activités sociales, prise en charge des facteurs de risque vasculaire (consultation de prévention); Supplémentation en acides gras oméga-3 (DHA). êm. ité. un. es. ld. uc tio. n. na. od. N at io. Infirmière coordonnant la prise en charge vasculaire (incluant le traitement médical des facteurs de risque, des conseils nutritionnels et des recommandations pour la pratique d’activité physique). pr. s. re. 3 ans + 2 ans de suivi. 6 ans. Evolution des fonctions cognitives. Démence, incapacités. -T. ou. te. 2 ans + 5 ans de suivi. vé. s. Évolution des fonctions cognitives. er. gr. e ©. 20. 19. Critère de jugement. Fragilité : plainte mémoire subjective, lenteur à la marche, limitation aux IADL. m. so de. Ateliers avec exercice physique, stimulation cognitive, activités sociales, prise en charge des facteurs de risque vasculaire. C on. Durée. 3533 PA au domicile 70 -78 ans. év. in. s. Déclin cognitif modéré. s. Intervention multidomaine. 1686 PA au domicile > 70 ans. al. 1282 PA au domicile 70 – 78 ans. Critères d’inclusion. PreDIVA. d'. Population. MAPT. n. FINGER. ua tio. Etudes. er di te. pr is. e. en. LES ETUDES EUROPEENNES MULTIDOMAINES DE PREVENTION DU DECLIN COGNITIF ET DE LA MALADIE D'ALZHEIMER.

(43) ch ar g. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. (Ngandu T et al. Lancet 2015). es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. Efficacité significative de l’intervention multidomaine à 2 ans sur les fonctions exécutives et le traitement de l’information. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. en. Action préventive des facteurs liés au mode de vie Etude FINGER.

(44) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Données de l’étude MAPT. Evaluer l’efficacité d’une intervention multidomaine (exercice physique, entraînement cognitif, conseils nutritionnels) isolée, d’une supplémentation en acides gras oméga-3 isolée, ou de leur combinaison sur l’évolution des fonctions cognitives. •. 1680 personnes âgées vivant au domicile, 13 centres, 3 ans de suivi. •. Randomisation en 4 groupes (n=420/groupe). pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. •. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un.  Placebo  Omega 3 (V0137)  Placebo + Intervention multidomaine (entraînement cognitif, activité physique, conseils nutritionnels, consultation personnalisée de prévention)  Omega 3 (V0137) + Intervention multidomaine. te. ou. -T. s. vé. er. 20. 19. ©. C on. gr. re. e. pr. s. od. Traitement : 2 capsules /j pendant 36 mois SOIT 800 mg/j DHA + 225 mg/j EPA 36 MOIS ACTIF (V0137) = capsules molles opaques de couleur ocre,contenant 720 mg d'huile TG (400 mg DHA, 112,5 mg EPA) – Huile de thon enrichie en acides gras poly insaturés Omega-3 :  70 % DHA (acide docosahexaénoïque)  10 % EPA (acide éicosapentaénoïque) sous leur forme naturelle de triglycérides + mélange de tocophérols naturels – Enveloppe : gélatine, glycérol, eau purifiée, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune PLACEBO : Paraffine aromatisée.

(45) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. te m ric. d'. év. al.  Entraînement cognitif  Raisonnement (ACTIVE /S. Willis, Seattle)  Renforcement des capacités de raisonnement et de logique. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Données de l’étude MAPT. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. Ex: Bus (ne pas retenir l’horaire précise mais le fait qu’il passe à intervalle régulier, ex: toutes les 15 minutes)  Mémoire (MEMO / S. Belleville, Montréal)  Amélioration des capacités mnésiques en faisant appel à l’imagerie mentale Ex: Pour se souvenir d’une marque de vin, ex: Orpailleur (décomposition du mot en image: « Or, Paille, Heure »). es. êm. e.  Activité physique  Promouvoir la pratique d’une activité physique d’endurance (marche+++). n. na. m. ld. d’intensité modérée ≥ 30 min/ j. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio.  Nutrition  Recommandations nutritionnelles inspirées du PNNS sous forme de fiches conseils.

(46) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. 0.02 (-0.04 ; 0.09). Omega3. -0.06 (-0.12 ; 0.01) 0.01 (-0.05 ; 0.07). n=381 n=301. e êm m. er. vé. s. (N= 1525, population en ITT). 19. uc tio. n n=390 n=301. pr re. IM. te. omega3. ou. C on. n=374 n=304. temps (mois). ©. M0: M36:. 24. -T. e. omega3+IM. gr. groupe :. 18. od. 12. 0.0473. 0.1419. 0.01 (-0.08 ; 0.10) 0.08 (-0.01 ; 0.17). 0.8121 0.0896. 0.8121 0.1792. es t el le rti pa. ité un es ld na N at io. 6. s. 0. 0.09 (0.00 ; 0.18). st. év d' s in so de. Composite Score. n=380 n=308. contrôle. 30. 36. Months. nt. Omega3 + Multid. en ti. Mean difference (95% CI) vs placebo. s. •. P value (Hochberg). te m. Mean change from baseline to 36 months (95% CI). Multid. P value (raw). ric. ua tio. Group. al. 0.10 0.09 0.08 0.07 0.06 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 -0.01 -0.02 -0.03 -0.04 -0.05 -0.06 -0.07. 20. Evolution Score composite. n. et. er di te. pr is. e. Données de l’étude MAPT. (Andrieu S et al, Lancet Neurol 2017).

(47) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. in. 0.04. de. 0.00 -0.02. (Andrieu S et al, Lancet Neurol 2017). Efficacité des interventions sur les fonctions cognitives chez les sujets présentant initialement les taux les plus bas d’acides gras omega-3 (index DHA+EPA ≤ 4.83). es. -0.12. êm. -0.10. e. un. -0.08. pa. ité. -0.06. rti. s. -0.04. 12. 30. contrôle DHAplusEPAinf. te. IM DHAplusEPAinf. re. pr. temps (mois) omega3 DHAplusEPAinf. ou. gr. C on n=96 n=75. 24. n=98 n=73. -T. e. 20. 19. M0: M36:. ©. groupe :. omega3+IM DHAplusEPAinf. 18. n=83 n=64. n=85 n=59. s. 6. s. 0. vé. -0.24. er. -0.22. uc tio. N at io. -0.20. od. -0.18. n. na. -0.16. m. ld. -0.14. ric. el le. so. 0.02. p-Values Raw Hochberg 0.03 0.10 0.05 0.11 0.12 0.12. st. s. 0.06. Group MI + DHA DHA MI. es t. d'. 0.08. te m. al év. Population ITT modifiée. Evolution Score composite. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Données de l’étude MAPT. 36.

(48) ch ar g. en. Omega-3 et prévention du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer:. pa. ité. êm. e. un. 1. gr. re. e. pr. s. 0. od. N at io. uc tio. n. na. 2. m. ld. es. 3. ou -T. s. omega3+IM. vé. groupe :. er. 19. ©. 0. te. C on. -1. 20. Evolution DHA+EPA (%). 4. rti. s. de. 5. el le. so. Population ITT modifiée. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. La supplementation s’est accompagnée d’une augmentation significative des taux de DHA au niveau des globules rouges à 12 mois (p<0.001), n=1525. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Données de l’étude MAPT. 6. 12. temps (mois) omega3. IM. contrôle.

(49) ch ar g en e. er di te. pr is et. nt. n. te m. d'. el le. 0,05 0,00. pa. rti. -0,05. e. -0,10. êm. -0,15 -0,20. N at io. uc tio. n. -0,25. na. Error bars are SE. m. Change of composite score. es t. 0,10. in. so. de. s. ité. un. es. ld. st. s. 0,15. -0,30. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. -0,35. er. vé. s. © 19. ric. 0,20. • Le déclin cognitif au score composite est significativement plus important chez les sujets dans le quartile omega-3 le plus bas comparé aux quartiles Q2 et Q4 combinés (difference moyenne 0.14, 95%CI [0.00, 0.28], p=0.048). 20. en ti. ua tio al év. Changement à 3 ans du score cognitif composite en fonction de l’index omega-3 par quartileà l’inclusion dans le groupe placebo (n=362; modèle ajustés sur l’âge et le score à l’inclusion):. 0. 6. 12. 18 Time (months). 24. 30. 36.

(50) ch ar g en e. er di te. pr is et. nt. n. en ti. ua tio. te m. al. ric. év. es t el le. so. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. - Age ≥ 70 ans - Taux érythrocytaire d’ω-3 faible - Plainte de la mémoire et/ou antécédents familiaux de MA - MMSE ≥ 24 - Accompagnant nécessaire - durée 36 mois (18 mois vs. in. s. Promoteur CHU Toulouse Prévention déclin cognitif. st. d'. LO MAPT. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. placébo puis 18 mois en ouvert).

(51) ch ar g en. LO-MAPT:. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Schéma d’étude te m. ric. so. es t. in. s. Screening-Inclusion Dosage des omega-3. st. d'. év. al. Critère d’inclusion: 70 ans et +, plainte de la mémoire ou antécédent familial de MA avec un index DHA/EPA au niveau des globules rouges bas ≤ 4.83. pa. ité. e. êm. V6 M36. uc tio. n. V5 M30. od. pr. Période d’extension (18 mois) Omega-3. re. te. ou. -T. gr C on. V4 M24. M0, M6, M18, M24, M36 : Evaluation physique, cognitive, fonctionnelle et nutritionnelle M0, M18, M36: Collection biologique (sang). vé. s. © 19 20. V3 M18. Période avec randomisation (18 mois) Omega-3/placebo. e. s. N at io. na. V2 M12. m. V1 M6. es. V0 M0. ld. V-1. un. Practice V-2 M-1. rti. s. de. el le. Randomisation. er. Etude de phase III, sur 18 mois, multicentrique, randomisée versus placebo suivie d’une phase d’extension en ouvert sur 18 mois.

(52) ch ar g en. LO-MAPT:. te m. al. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Etat d’avancement au 5/12. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. • Nombre de randomisations attendus, n=400 • Sites investigateurs: 3 (2 in Toulouse, 1 in Barcelona). s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. • Début du recrutement à Toulouse en Avril 2018:  Nombre de sujets screenés, n= 690  Nombre de résultats du dosage de l’index disponible, n=622  Nombre de sujets avec un index omega-3 bas (≤ 4.83), n=139 (/622) (22,3%)  Nombre de sujets randomisés, n=110  Nombre de sujets en attente de randomisation, n=20  Nombre de sujets ne souhaitant pas faire la visite de randomisation, n=9.

(53) ch ar g en. LO-MAPT:. en ti. ua tio. nt. n. et. er di te. pr is. e. Traitement de l’étude. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. év. te m. al. • Durée du traitement de l’étude: La durée de l’étude est de 36 mois avec une période de 18 mois, randomisée, et contrôlée par placebo, suivie d'une période d’extension en ouvert de 18 mois, au cours de laquelle tous les participants recevront le traitement actif. • Dose du traitement de l’étude: Le traitement actif se compose d’une dose journalière de 1,53 g de DHA-0 (972mg / jour de DHA + 555 mg / jour EPA; 3 capsules / jour). – Pour la période de 18 mois randomisée, contrôlée par placebo (n = 200 / bras): dose journalière = 1,53 g de DHA-0 (972 mg / jour de DHA + 555 mg / jour EPA; 3 capsules / jour) ou de placebo (3 capsules similaires /jour). – Pour la période d’extension en ouvert de 18 mois (n = 400): dose journalière = 1,53 g / jour de DHA-0 (972 mg / jour de DHA + 555 mg / jour EPA; 3 capsules / jour)..

(54) ch ar g. et. er di te. pr is. e. en. POINTS CLES. en ti. ua tio. te m. al. ric. év. st. d'. el le. so. de. pa. ité. êm. e. un. es. s vé er. 20. 19. ©. -T. ou. te. C on. gr. re. e. pr. s. od. N at io. uc tio. n. na. m. ld. • •. rti. s. •. es t. in. •. Les données observationnelles sont en faveur: du facteur prédisposant de l’obésité et des consequences associées (diabète type II) à l’âge adulte d’une association entre la perte de poids sur le long terme et le risqué de déclin cognitive et de MA avec l’âge du rôle protecteur des antioxydants (vitamines C, E, polyphenols, flavonoides), des vitamines du groupe B et des AG omega-3 du role protecteur du regime méditerranéen Mais : nécessité o de développer de nouvelles études prospectives o de faire des méta-analyses o de planifier des essais d’intervention o de contrôler un maximum de facteurs confondants o de prendre en compte les déterminants sociaux classiques de l’alimentation (cultures régionales, position sociale, niveau d’éducation). s. •. nt. n. .

(55) ch ar g. et. er di te. pr is. e. en. POINTS CLES. év. te m. al. en ti. ua tio. nt. n.  Il reste toutefois de proposer des recommandations en terme de prévention du déclin cognitif et de la MA compte tenu de l’hétérogénéité des résultats selon les études du fait des différences méthodologiques concernant • • • • •. m n. pr. s. od. N at io. uc tio. les dysfonctionnements cognitifs peuvent engendrer des changements des habitudes alimentaires les divergences entre essais cliniques et études prospectives peuvent s’expliquer par les doses utilisées l’influence des différents composants de l’alimentation peut varier au cours de la vie. te. C on. gr. re. e. • • •. na. mais également. ld. es. êm. e. un. pa. ité. rti. s. de. el le. so. es t. in. s. st. d'. ric. l’évaluation des apports la sélection des sujets l’absence d'ajustement sur les facteurs de confusion potentiels et de prise en compte des perdus de vue l’évaluation cognitive l’absence de considération des interactions avec des facteurs indviduels (génétiques, habitudes alimentaires). s vé er. 20. 19. ©. -T. ou.  Il est peu probable qu’un seul facteur soit impliqué dans la survenue de la MA incitant ainsi à la conception d’interventions multidomaines associant la pratique d’activité physique.

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