DIAMINOPYRIMIDINES

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LES DIAMINOPYRIMIDINES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

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 Composés organiques artficiels

 _{Dérivés de cycle pyrimidine, basiques}  Activité bactériostatique à spectre large

 _{Bactéries à Gram positif et Gram négatif}

 Activité anticoccidienne pour certains dérivés

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 Association avec les sulfamides

Potentialisation action

LES DIAMINOPYRIMIDINES

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Introduction des classes

d’anti-infectieux en thérapeutique

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000…. Penicillines 1940 Tetracyclines 1948 Chloramphenicol 1949 Aminosides 1950 Macrolides 1952 Polypeptides 1958 Quinolones 1962 Oxazolidinones 2000 TMP 1970 Glycylcyclines 2005

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Définition – Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale 2. Classification

3. Préparation

4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usage thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion

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 Dérivés de : diamino-2,4 pyrimidine

Triméthoprime 1 2 4 CH3 CH3 CH3

Deux fonctions amines primaires aromatiques en 2 et en 4

1. Structure et classification

Structure générale

Un noyau benzyle diversement méthoxylé

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 Principaux représentants :  Le triméthoprime : TMP  Le baquiloprime  L’aditoprime  La pyriméthamine

1. Structure et classification

Classification

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 Pyrimidine Substitution sur C2 et C4 Substitution sur C5

2. Origine et préparation

1 2 4 5 6 3

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 Peu solubles dans l’eau, plus solubles dans les solvants

organiques

 Noyau aromatique au niveau de leur structure

Absorption dans l’UV : max aux alentours de 250 nm

Dosage dans les préparations pharmaceutiques et les prélèvements biologiques

3. Propriétés physiques et chimiques

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 2 fonctions amines primaires aromatiques

Diamynopyrimidines sont des bases faibles pKa du triméthoprime = 7,6 ≈ sang

 Cependant pas de sels !!

3. Propriétés physiques et chimiques

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Définition – Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale 2. Classification

3. Préparation

4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité antibactérienne 3. Usage thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion

LES DIAMINOPYRIMIDINES

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

Conditionnée par deux propriétés

 Lipophilie

 Caractère basique faible



4 étapes fondamentales



_Résorption



_Distribution



_{Biotransformations}



Elimination

1. Pharmacocinétique

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1.1. Résorption

 Orale et Parentérale

Rapide et complète

 1 heure après administration orale les teneurs sériques sont déjà importantes

 les pics de concentrations sont atteints après 3 à 4 heures

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 Caractère basique faible

 Du fait de leur pKa : 7.6, les diamynopyrimidines sont à 50% ionisées

dans le sang

 Leur distribution est pratiquement homogène

1.2. Diffusion

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 Elles diffusent principalement dans les tissus

et organes richement vascularisés.

 Atteignent dans certaines zones ou certaines

sécrétions acides telles que le liquide prostatique des teneurs supérieures aux concentrations

sanguines

 Leur Vd est voisin de 1 litre . kg-1

1.2. Diffusion

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 Principalement des hydroxylations

 Réactions importantes surtout chez les ruminants,

plus limitées chez les carnivores

1.3. Bio-transformations

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 Assez rapide

 Principalement éliminées par voie rénale

 Favorisée chez les carnivores par le pH acide des urines

 Chez les herbivores

 Réabsorption tubulaire passive et sont davantage éliminés par voie biliaire

 Demi-vies plasmatique variables selon les espèces

 1 - 4 h pour le triméthoprime

 Elimination plus lente que celle des sulfamides

1.4. Elimination

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18

 Antibiotiques bactériostatiques

 Bloquent la biosynthèse des acides foliques, en

empêchant la réduction de l’acide dihydrofolique

 Inhibent la dihydrofolate réductase, enzyme chargée de la réduction de l’acide dihydrofolique en acide

tétrahydrofolique

2.1. Mécanisme d’action

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Sulfamides

Diaminopyrimidines

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 Inhibition compétitive dihydrofolate réductase

Analogie structurale entre le noyau pyrimidine et la ptérine

 Action antibactérienne particulièrement puissante

2. Activité antibactérienne

(21)

Structures du thriméthoprime

et de l'acide dihydrofolique

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 Large

 Bactéries à Gram positif et à Gram négatif

 Elles sont également douées de propriétés

anticoccidiennes

2. Activité antibactérienne

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Résistances acquises

 Les résistances acquises aux diamynopyrimidines

sont nombreuses et se développent très rapidement

 C’est une des raisons de leur association

systématique aux sulfamides

2. Activité antibactérienne

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 Traitement curatif de nombreuses maladies infectieuses

bactériennes provoquées par des germes sensibles à Gram positif ou négatif

 Mais uniquement en association aux sulfamides

 Surtout dans des usages généraux, septicémies, infections digestives et pulmonaires

3. Usages thérapeutiques

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 Le triméthoprime est de loin le plus employé, la

pyriméthamine a été pratiquement abandonnée

 Dose habituelle d’utilisation est de 10 à 20 mg.kg-1

3. Usages thérapeutiques

(26)

 Pas de contre-indication particulière à l’emploi

des diamynopyrimidines en médecine vétérinaire

3. Usages thérapeutiques

(27)

 Les diamynopyrimidines sont utilisées sous des formes

pharmaceutiques variées

Injectables

 Solutions de triméthoprime-base dans des excipients organiques

Orales

 Comprimés, poudres orales, suspensions orales, prémélanges médicamenteux

3. Usages thérapeutiques

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 Exclusivement utilisées en association avec les sulfonamides

antibactériens

 Effet synergique particulièrement puissant qui confère à l’association un pouvoir bactéricide

 Synergie due à l’action à des niveaux différents de la chaîne

de biosynthèse des acides foliques

 L’association réduit également les risques de développement

des résistances

3. Usages thérapeutiques

(29)

 Cette synergie indiscutable au plan bactériologique

est parfois contestée du point de vue pharmacocinétique

 En particulier pour le traitement d’infections localisées, compte tenu des différences pharmacocinétiques

importantes qui existent entre les deux groupes de substances.

3. Usages thérapeutiques

(30)

 Les sulfonamides se distinguent des

diaminopyrimidines par leur distribution extracellulaire et une demi-vie biologique relativement brève

 Aussi très peu d’associations sont vraiment justifiées

3. Usages thérapeutiques

(31)

 Les CMI des diaminopyrimidines sont environ 20 fois

plus faibles que celles des sulfamides

 Aussi, compte de leurs différences pharmacocinétiques

et des diaminopyrimidines dans les préparations est généralement de 5 / 1

3. Usages thérapeutiques

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Effets indésirables ou toxiques pour l’animal

 Les diamynopyrimidines présentent une excellente

tolérance générale dans la plupart des espèces animales

 Toutefois, chez le cheval, quelques accidents mortels,

exceptionnels, inexpliqués, peut-être d'origine

immuno-pathologique, ont été rapportés à la suite d'injections

intraveineuses trop rapides ou répétées de triméthoprime

 ils doivent conduire à éviter cet antibiotique dans cette espèce par voie intraveineuse, à moins d'une indication stipulée par le laboratoire fabricant (respect scrupuleux des indications d'espèce et de voies

d'administration).

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Effets indésirables ou toxiques – Résidus

 Des limites maximales résiduelles (LMRs) définitives

ont été fixées dans toutes les productions à l’exception des œufs

 pour le triméthoprime pour les bovins, la volaille, les équins et les poissons,

 pour le baquiloprime pour les bovins