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Antithrombotiques dans le syndrome des anticorps antiphospholipides thrombotique
CHRYSAFI, Maria, CASINI, Alessandro
Abstract
The thrombotic antiphospholipid syndrome is defined by persistent antiphospholipid antibodies and vascular thrombosis. Recommendations for the secondary thrombotic prevention in the thrombotic antiphospholipid syndrome are weak, based on a low-to-moderate quality of evidence. When the initial event leading to diagnosis is a venous thrombosis, the prevention of recurrence of a thrombotic event is based on anticoagulation with a vitamin K antagonist. When the initial event is an arterial thrombosis, the optimal antithrombotic regimen is more controversial and the role of aspirin is debated. Recent data suggest not to use direct oral anticoagulant in the -setting of the thrombotic antiphospholipid syndrome. The identification of patients with low risk of thrombotic recurrence could help in tailoring antithrombotic therapy.
CHRYSAFI, Maria, CASINI, Alessandro. Antithrombotiques dans le syndrome des anticorps antiphospholipides thrombotique. Revue médicale suisse , 2018, vol. 14, no. 630, p.
2198-2201
PMID : 30516886
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:121244
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Antithrombotiques dans le syndrome des anticorps antiphospholipides
thrombotique
Le syndrome des anticorps antiphospholipides thrombotique est défini par la survenue d’un épisode thrombotique en présence d’anticorps antiphospholipides persistants. Les recommanda- tions pour la prévention secondaire des thromboses ne sont pas basées sur un niveau de preuve élevé. L’anticoagulation avec un antagoniste de la vitamine K est au premier plan lorsque l’événe- ment initial est une thrombose veineuse. Lors de thromboses artérielles, le régime antithrombotique de choix est moins clair, et la place de l’aspirine est débattue. Les données d’études ré- centes semblent déconseiller l’utilisation des anticoagulants oraux directs. Il reste encore à établir comment identifier les patients avec un risque de récidive moindre afin d’adapter la meilleure stratégie antithrombotique.
Antithrombotics in the management of thrombotic antiphospholipid syndrome
The thrombotic antiphospholipid syndrome is defined by persistent antiphospholipid antibodies and vascular thrombosis. Recommen- dations for the secondary thrombotic prevention in the thrombotic antiphospholipid syndrome are weak, based on a low-to-moderate quality of evidence. When the initial event leading to diagnosis is a venous thrombosis, the prevention of recurrence of a thrombotic event is based on anticoagulation with a vitamin K antagonist. When the initial event is an arterial thrombosis, the optimal antithrombo- tic regimen is more controversial and the role of aspirin is debated.
Recent data suggest not to use direct oral anticoagulant in the setting of the thrombotic antiphospholipid syndrome. The identifi- cation of patients with low risk of thrombotic recurrence could help in tailoring antithrombotic therapy.
INTRODUCTION
Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SaPL) throm- botique est défini par la survenue d’un événement thrombo- tique veineux et/ou artériel, et/ou de la microcirculation en association avec la mise en évidence d’anticorps antiphos- pholipides (aPL), à savoir un anticoagulant de type lupique (LA), des anticorps anticardiolipines (aCL) et/ou des anti- corps anti-b2 glycoprotéine-I (aβ2GP1), sur deux prélève- ments sanguins effectués à 3 mois d’intervalle.1 Un SaPL est considéré comme secondaire ou primaire selon qu’il survient
en association avec une maladie autoimmune, classiquement le lupus érythémateux disséminé, ou de manière isolée.1 Le mécanisme physiopathologique menant à l’état prothrom- botique observé chez les patients avec aPL n’est que partiel- lement élucidé et, de ce fait, plusieurs questions restent ouvertes quant à la meilleure stratégie antithrombotique pour le traitement de l’épisode thrombotique initial et sur- tout la prévention secondaire d’une récidive – le sujet de cet article.2 Si l’utilisation d’un antagoniste de la vitamine K (AVK) est la thérapie de choix en cas d’événement thrombo- tique veineux, il n’y a pas de consensus concernant la prise en charge optimale des thromboses artérielles. De même, la place des anticoagulants oraux directs doit encore être définie. Enfin, certains patients présentent des récidives thrombotiques malgré une anticoagulation bien conduite et la meilleure stratégie de prise en charge de ces événements n’est pas établie.2
Cet article de synthèse revoit l’épidémiologie du SaPL throm- botique et fait le point sur les stratégies antithrombotiques.
Nous aborderons uniquement le SaPL thrombotique, sans évoquer les complications obstétricales du SaPL ni le SaPL catastrophique. Enfin, nous ne discuterons pas de la préven- tion primaire des patients avec aPL (donc sans événement thrombotique).
PHYSIOPATHOLOGIE ET ÉPIDÉMIOLOGIE
Les mécanismes physiopathologiques par lesquels les aPL favorisent l’état prothrombotique ne sont pas complètement élucidés, mais l’activation de cellules inflammatoires et de l’endothélium semble jouer un rôle prédominant.3 La cible la plus importante des aPL est la b2 glycoprotéine-I (b2GP1) liée aux surfaces phospholipidiques de nombreux types cellu- laires.1 La liaison des aPL avec cette glycoprotéine va induire l’expression de molécules d’adhésion cellulaire prothrombo- tiques (telles que la E-selectine, le facteur tissulaire ou la glycoprotéine IIb/IIIa), activer le complément, stimuler les monocytes à produire des microparticules riches en facteur tissulaire, augmenter la libération des neutrophil extracellular traps par les neutrophiles activés, tout en diminuant l’activité de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire et de la protéine C activée.3
Le tableau clinique du SaPL thrombotique est hétérogène, avec un pronostic qui dépend souvent du phénotype bio logique Drs MARIA CHRYSAFIa et ALESSANDRO CASINIa
Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 2198-201
a Service d’angiologie et hémostase, HUG et Faculté de médecine, 1211 Genève 14
maria.chrysafi@hcuge.ch | alessandro.casini@hcuge.ch
initial. Ainsi, il semble qu’un anticoagulant de type lupique (LA) confère un risque thrombotique plus élevé par rapport aux autres aPL.1 De même, il a été démontré que les patients présentant une triple positivité des aPL (LA, aCL et aB2GP1) et/ou des titres d’anticorps élevés ont un risque augmenté de récidive thrombotique.4
Sur la base de la cohorte européenne du projet Phospholi- pides (1000 patients suivis pendant 10 ans), nous savons que la prévalence des thromboses est élevée (70 %), notamment chez les patients plus jeunes, avec un âge médian de 40 ans.5 La maladie thromboembolique veineuse est fréquente et se caractérise essentiellement par des embolies pulmonaires ou des thromboses veineuses profondes. Des sites inhabituels, tels que les veines cérébrales, les veines rénales et les veines du territoire splanchnique sont plus rarement atteints.1 Les événements thrombotiques artériels concernent le plus fré- quemment les territoires cérébraux, classiquement sous forme d’accidents vasculaires ischémiques. Chez une faible proportion de patients, des lésions de la substance blanche sous-corticale ont été décrites, mais leur signification cli- nique n’est pas encore établie.1 Plus rarement, les patients développent un syndrome coronarien aigu ou une ischémie des membres inférieurs. Un livedo réticulaire est observé chez environ 15 % des patients et semble être un marqueur de risque plus élevé pour les événements thrombotiques artériels.3
PRÉVENTION SECONDAIRE DES THROMBOSES VEINEUSES
De manière générale, les recommandations pour la préven- tion secondaire sont issues d’un niveau d’évidence relative- ment faible. Le traitement antithrombotique de choix pour la prévention secondaire, lorsque l’événement initial est une thrombose veineuse, est une anticoagulation par AVK ( tableau 1). L’intensité du traitement anticoagulant (INR cible entre 2 et 3 ou INR cible entre 3 et 4) a été spécifique- ment évaluée dans deux études randomisées ayant inclus res- pectivement 114 et 109 patients.6,7 Les résultats dans leur en- semble n’ont pas montré de différence significative entre les deux schémas d’anticoagulation pour ce qui concerne la réci- dive thrombotique. Il faut toutefois noter que l’INR cible dans le groupe de l’anticoagulation à intensité élevée n’avait été obtenu que pendant 40 % de la durée des études et que plu- sieurs événements thrombotiques étaient survenus en l’ab-
sence d’anticoagulation thérapeutique. Les patients reçoivent généralement une anticoagulation au long cours, au moins tant que les aPL sont détectables.4
PRÉVENTION SECONDAIRE DES THROMBOSES ARTÉRIELLES
La prévention secondaire, lorsque l’événement initial est une thrombose artérielle, est en général aussi basée sur les AVK.
Toutefois, l’intensité optimale du traitement anticoagulant est plus débattue par rapport au traitement des thromboses veineuses. En effet, certains experts préconisent de viser un INR cible entre 3 et 4.8 Toutefois, il n’y a que peu de données pour conforter ces recommandations et il n’existe pas de consensus au sein des sociétés savantes. Des analyses de sous-groupes de deux études randomisées ne montrent pas de bénéfice d’une anticoagulation plus intense par rapport à l’anticoagulation classique (INR entre 2 et 3), mais les effectifs sont faibles.6,7 Une revue systématique de la littéra- ture, basée essentiellement sur des études rétrospectives, a rapporté un nombre moindre de récidives chez les patients avec une anticoagulation à intensité élevée par rapport aux patients avec une anticoagulation à intensité classique. Les épisodes de saignement n’étaient pas rapportés dans toutes les études de cette revue, mais dans trois quarts des cas (lorsque la valeur était disponible lors d’un événement hémorragique), l’INR était > 3.9
Le rôle de l’aspirine en plus de l’anticoagulation ou en lieu et place de l’anticoagulation est également débattu dans le SaPL avec une thrombose artérielle, en particulier lors d’un acci- dent vasculaire cérébral (AVC). Dans une analyse de sous- groupe d’une étude randomisée visant à évaluer la place de l’aspirine (325 mg 1x/j) en comparaison aux AVK chez les patients ayant présenté un AVC, la prise d’aspirine chez 1770 patients avec des aPL au moment de l’inclusion était aussi efficace qu’une anticoagulation (INR entre 2 et 3).10 Or, la limitation majeure de cette étude est que les aPL n’avaient pas été confirmés à 12 semaines d’intervalle et donc le diag- nostic de SaPL thrombotique n’avait pas pu être formelle- ment posé. De même, une autre étude randomisée contrôlée, portant sur 20 patients avec un antécédent d’AVC, a montré un taux de récidive thrombotique plus faible dans le groupe aspirine (100 mg par jour) plus anticoagulation en comparai- son du groupe aspirine seule.11 Cette étude était toutefois limitée par un collectif faible de patients et l’hétérogénéité du profil des aPL. En tenant compte de ces limitations, certains experts préconisent l’utilisation de l’aspirine seule chez des patients à risque thrombotique faible (tableau 1). Cependant, en l’absence de modèles de stratification du risque thrombo- tique artériel fiable en cas de SaPL, il est difficile d’adapter le traitement antithrombotique au profil du patient. En règle générale, nous optons pour une anticoagulation par AVK en visant un INR entre 2 et 3 dans ce type de situation, sans aspirine.
RÉCIDIVE THROMBOTIQUE MALGRÉ L’ANTICOAGULATION
La récidive de complications thrombotiques malgré un traite- ment d’AVK bien mené est une complication bien connue du Type de thrombose Traitement antithrombotique
Veineuse AVK avec INR cible 2‑3
Artérielle AVK avec INR cible 2‑3 avec ou sans aspirine AVK avec INR cible 3‑4
Aspirine seule Récidive sous
anticoagulation AVK avec INR cible 3‑4 (si l’événement est survenu avec un INR entre 2 et 3)
Ajout de l’aspirine
Relais pour une héparine de bas poids moléculaire
TABLEAU 1 Recommandations pour la prévention secondaire du SaPL thrombotique AVK : antagoniste de la vitamine K ; SaPL : syndrome des anticorps antiphospholipides.
SaPL thrombotique.1 Dans cette situation, il est primordial de s’assurer que l’anticoagulation est bien efficace, autrement dit que le monitoring de l’anticoagulant n’est pas influencé (INR faussement thérapeutique) par la présence d’un LA pouvant interférer avec certaines thromboplastines utilisées pour la mesure de l’INR.8 Il n’y a pas de données basées sur l’évidence pour guider la prise en charge de patients souffrant d’une récidive thrombotique malgré une anticoagulation bien menée (tableau 1). Habituellement, l’intensité de l’anti- coagulation est augmentée (INR cible entre 3 et 4). En cas d’événement thrombotique artériel, l’aspirine peut être ajoutée. Un relais par une anticoagulation par héparine de bas poids moléculaire au long cours peut aussi être proposé en fonction du contexte clinique.1
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS
L’utilisation des anticoagulants oraux directs a produit des résultats discordants dans différentes séries de cas12 et quelques études randomisées sont en cours ou viennent d’être terminées (tableau 2). L’étude RAPS (Rivaroxaban in Antiphospholipid Syndrome) est une étude randomisée de non-infériorité, qui a inclus 116 patients avec SaPL et un anté- cédent thrombotique veineux, soit à poursuivre un AVK, soit à remplacer ce traitement par le rivaroxaban 20 mg 1x/j.13 Le critère de jugement primaire était le profil global de l’équi- libre de l’hémostase, évalué par un test de génération de thrombine au 42e jour de l’inclusion. Les résultats ont montré que même si les patients du bras rivaroxaban n’avaient pas atteint l’objectif de non-infériorité, dans l’ensemble, il n’y
avait probablement pas d’augmentation du risque thrombo- tique.13 L’étude TRAPS (Rivaroxaban in Thrombotic Anti- phospholipid Syndrome) est une étude randomisée qui a examiné l’efficacité et la sécurité d’emploi du rivaroxaban 20 mg 1x/j chez les patients avec une triple positivité des aPL comparé à un AVK. L’étude a été interrompue prématurément après l’inclusion de 120 patients en raison de la survenue d’événements thrombotiques artériels (12 % versus 0 %) et de saignements majeurs (7 % versus 3 %) dans le groupe rivaro- xaban comparé au groupe AVK.14 Enfin, l’étude randomisée ASTRO-APS (Apixaban for the Secondary Prevention of Thromboembolism Among Patients With the AntiPhospho- lipid Syndrome), comparant la prise d’apixaban à la prise d’aspirine en prévention secondaire, est actuellement en cours d’inclusion (NCT02295475). Si les données actuelles concernant l’utilisation des anticoagulants oraux directs dans le SaPL thrombotique sont peu encourageantes, il reste encore à définir leur utilisation chez des patients avec des profils de risque thrombotiques différents, notamment ceux à plus faible risque (un seul aPL présent par exemple).
CONCLUSIONS
Le syndrome des anticorps antiphospholipides thrombotique est une pathologie grevée d’une morbidité et d’une mortalité significatives. A ce jour, le traitement de choix pour prévenir une récidive est l’anticoagulation par AVK, avec ou sans l’association d’aspirine. Il reste encore à définir le rôle de traitements alternatifs, tels que certains immunomodulateurs, et la place des anticoagulants oraux directs, notamment en fonction des différentes catégories de risque thrombotique.
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont pas de conflits d’intérêt avec cet article.
Etude RAPS TRAPS ASTRO-APS
Patients 116 120 ND
Critères
d’inclusion MTEV > 3 mois
AVK avec INR à 2,5 Triple positivité
des aPL Thrombose > 6 mois Intervention Rivaroxaban 20 mg
1x/j versus poursuite de l’AVK
Rivaroxaban 20 mg 1x/j versus poursuite de l’AVK
Apixaban 2,5 ou 5 mg 2x/j versus poursuite de l’AVK Critère de
jugement primaire
Génération
de thrombine Evénement thrombotique et/
ou saignement majeur et/ou décès
Evénement thrombotique et/ou saignement majeur
Résultats Génération de thrombine plus importante dans le groupe traité par rivaroxaban, mais pas de différence pour l’incidence des événements cliniques
Thrombose : HR 6,7 (IC 95 % : 1,5‑30,5) Saignement majeur : HR 2,5 (IC 95 % : 0,5‑13,6) en défaveur du rivaroxaban
En cours d’inclusion
TABLEAU 2 Etudes randomisées sur les AOD dans le SaPL thrombotique
AOD : anticoagulants oraux directs ; aPL : anticorps antiphospholipides ; ASTRO‑
APS : Apixaban for the Secondary Prevention of Thromboembolism Among Patients With the AntiPhospholipid Syndrome ; AVK : antagoniste de la vitamine K ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; ND : non disponible ; RAPS : Rivaroxaban in Antiphospholipid Syndrome ; SaPL : syndrome des anticorps antiphospholipides ;TRAPS : Rivaroxaban in Thrombotic Antiphospholipid Syndrome.
Le traitement antithrombotique de choix dans le syndrome des anticorps antiphospholipides (SaPL) avec thrombose veineuse est la prescription d’AVK en visant un INR entre 2 et 3
Lorsque l’événement initial est une thrombose artérielle, le traitement antithrombotique optimal est mal défini, en particulier pour les patients à faible risque
Les anticoagulants oraux directs ne sont pas indiqués dans le SaPL thrombotique avec une triple positivité
IMPLICATIONS CLINIQUES
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13 Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, et al, investigators Rt. Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic antiphospholipid syndrome, with or without systemic lupus erythematosus (RAPS) : a randomised, controlled, open‑label, phase 2/3, non‑inferiority trial. Lancet Haematol 2016;3:e426‑36.
14 *Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, et al.
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* à lire
** à lire absolument
