Effets des glucocorticoïdes sur la mémoire

R. C. Martin- Du Pan P. Berney

introduction

Nous avons observé chez une ancienne enseignante de 85 ans, dotée d’une excellente mémoire, la survenue brusque de sé­

vères troubles des souvenirs récents, sans trouble neurologi­

que associé, faisant suite à l’injection IM de 20 mg de bétha­

métasone, pour des lombalgies aiguës. Elle était traitée par de l’amiodarone pour une cardiopathie ischémique mais les dosages sanguins de TSH, vitamine B12 et de glucose étaient normaux. Son Mini Mental State (MMS), qui était à 25, un mois après l’injection, est remonté à 29, six mois plus tard. Cette observation nous a amenés à revoir les effets délétères des glucocorticoïdes (GC) sur la mémoire. Ces effets dépendent de la source des GC, de leur mode et de leur durée d’admi­

nistration. En outre, un excès de GC d’origine endogène, pou­

vant entraîner des troubles cognitifs, s’observe dans la mala­

die de Cushing et dans la dépression.

Il nous a semblé intéressant d’établir une corrélation entre l’effet sur la mémoire des GC exogènes et des GC endogènes, qui s’accompagne souvent d’une atro­

phie de l’hippocampe.¹ Or, cette dernière renferme des récepteurs aux GC et serait sensible à l’effet de rétraction dendritique induit par des taux élevés de cortisol, en particulier chez des sujets dont la «vulnérabilité hippocampique» est augmentée, du fait de troubles métaboliques associés (diabète, etc.).² Les por­

teurs du génotype APO epsilon 4 auraient en outre une sensibilité accrue aux effets délétères du cortisol.³

effets desglucocorticoïdes surlamémoire

Le cas ci­dessus fait suspecter le rôle des corticoïdes dans les troubles mnési­

ques soudainement présentés par cette patiente. Le tableau 1 résume quatre dif­

férents types de mémoire. L’effet des GC sur la mémoire est complexe et semble parfois contradictoire. Il dépend de la source des GC (exogène ou endogène, stress, par exemple), du moment de la journée où ils sont administrés, de la dose et de la durée (traitement chronique, aigu), s’ils sont administrés avant ou après un test de mémoire, à des sujets normaux ou à des patients.

Stress et mémoire

Les stress, en particuliers ceux qui sont associés à une forte émotion, en­

traînent une libération des hormones surrénaliennes (cortisol, adrénaline et nor­

a drénaline (NA)) qui favorisent le stockage et la consolidation des souvenirs. On Effects of glucocorticoids administration

on memory. Cognitive impairment in Cushing’s disease

The case of a 85 years old woman is reported.

She suffered from a partially reversible epi­

sodic memory dysfunction after i.m. injections of bethamethasone for acute lumbalgia.

Cognitive impairments observed in Cushing’s disease are reviewed as well as the delete­

rious effects of glucocorticoïd treatments on episodic memory. They could be prevented by memantine.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 2165-9

Nous rapportons le cas d’une patiente de 85 ans ayant présenté des troubles de la mémoire épisodique en partie réversibles, après injections IM de bétaméthasone pour des lombalgies aiguës. Cet article passe en revue les troubles mnésiques ob- servés dans la maladie de Cushing ainsi que les effets délé- tères des traitements corticoïdes sur la mémoire épisodique.

Ils pourraient être prévenus par la mémantine.

Effets des glucocorticoïdes

sur la mémoire

Troubles cognitifs dans la maladie de Cushing

synthèse

Dr Remy C. Martin-Du Pan Boulevard Helvétique 26 1207 Genève

martindupan@bluewin.ch Dr Patricia Berney Service de pharmacologie et toxicologie cliniques Département anesthésiologie, pharmacologie et soins intensifs Hôpital psychiatrique de Belle-Idée Chemin du Petit-Bel-Air 2 1225 Chêne-Bourg

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se souvient mieux des événements marquants que de ceux qui sont neutres. L’action du cortisol sur la mémoire dé­

pend du type de stress. Les stress aigus entraîneraient une augmentation de la consolidation des souvenirs contraire­

ment aux stress chroniques. Les stress agissent sur les fonc­

tions cognitives selon une courbe en U inversé. L’élévation modérée des GC a un effet positif sur les processus cognitifs, contrairement à leur élévation insuffisante ou excessive.⁴ Par ailleurs, les GC ont un rôle antagoniste sur la mémoire.

D’un côté l’administration de GC au moment de l’appren­

tissage augmente le stockage à long terme des souvenirs ; de l’autre, les GC inhibent la restitution de ces souvenirs ainsi que la mémoire de travail (figure 1).⁴

Administration aiguë ou chronique de glucocorticoïdes et mémoire

On a observé une diminution de la mémoire déclarative ou sémantique (connaissances générales) (tableau 1), en particulier de la mémoire à long terme, lors de l’administra- tion aiguë de corticostéroïdes chez des patients atteints de sclérose en plaques ^5,6 ou de polyarthrite rhumatoïde (PR).⁷ L’effet de l’administration aiguë des GC sur la mémoire chez des sujets normaux a donné lieu à des résultats contradic­

toires selon le moment du traitement. Dans une analyse de seize études, on observe une diminution des performan ces mnésiques quand les GC sont administrés le matin (mais pas l’après­midi) ou juste avant la récupération des don­

nées.⁸ Ainsi, la prise de 25 mg de cortisone une heure avant un test de mémoire différé empêche la restitution de mots appris 24 heures plus tôt.⁷ De plus, l’administration chronique de corticostéroïdes à des greffés rénaux et à des patients atteints de PR ou de sclérodermie peut perturber la mé­

moire épisodique (qui concerne les souvenirs personnels) évaluée par la restitution d’une liste de mots ainsi que la mémoire de travail et la mémoire spatiale (tableau 1).^9­11 Les GC ont une action sur l’hippocampe et sur l’amygdale (limbique) dont le volume diminue en fonction de la durée du traitement.^11­13 Alors que les GC semblent augmenter

la consolidation des souvenirs, en particulier lorsqu’ils ont une forte connotation émotionnelle (en agissant sur l’amyg­

dale),¹³ ils diminuent la restitution des souvenirs (par leur action sur l’hippocampe).⁶ On a utilisé avec un certain suc­

cès cette propriété «amnésiante» des GC pour traiter des cas de phobie et de syndrome de stress post­traumatique, qui s’accompagnent fréquemment (tout comme le burnout) de taux bas de cortisol.^14,15

Démence stéroïdienne

L’administration de corticostéroïdes peut entraîner des états maniaques et plus rarement des états dépressifs, dose­dé­

pendants. Les effets indésirables cognitifs sont moins con­

nus. De rares cas de démence ont été rapportés, caractérisés par une altération de la mémoire verbale différée (mais pas de la mémoire immédiate) avec une baisse des capa­

cités d’analyse, d’abstraction et de concentration. Ces cas sont en général réversibles mais parfois après plusieurs mois.^15­19 Le risque de démence serait accru chez les pa­

tients atteints de diabète, d’hypertension, d’hypothyroïdie ou de carence en vitamine B et dont la vulnérabilité hippo­

campique est accrue,² ainsi que chez ceux dont la «réserve cognitive» est diminuée.²⁰ Cette dernière pourrait dépen­

dre d’une part de facteurs anatomiques (volume de l’hip­

pocampe, lésions de la substance blanche) et, d’autre part, de facteurs liés au bagage et à l’activité intellectuels (édu­

cation, métier, interactions sociales, etc.).²⁰

Prévention des troubles mnésiques induits par les corticoïdes

La libération en excès de glutamate aurait une action neurotoxique sur l’hippoccampe, favorisée par le cortisol.

Or, dans une étude contrôlée, la mémantine, un antagoniste des récepteurs glutamergiques de type NMDA, a empêché les effets délétères des GC sur la mémoire épisodique.²¹ Elle a également montré un effet bénéfique sur la mémoire en cas de maladie d’Alzheimer avancée (MMS l 8), où il y aurait une surstimulation des récepteurs NMDA par le glu­

tamate.²² Par ailleurs, la lamotrigine, qui inhibe la libération de glutamate, pourrait également prévenir les troubles de la mémoire déclarative et l’atrophie de l’amygdale (mais pas celle de l’hippocampe) induits par les GC.²³

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Figure 1. Effet des stress et des glucocorticoïdes (GC) sur les fonctions mnésiques

(Adaptée d’après réf.⁴).

Les GC augmentent la consolidation des souvenirs mais diminuent leur récupération et la mémoire de travail. L’effet des GC est modulé par celui de la noradrénaline (NA).

Stress

NA

Consolidation Récupération

Mémoire de travail

Mémoire à court terme

Mémoire à long terme Glucocorticoïdes -

r -

Tableau 1. Quatre principaux types de mémoire et leur localisation

(D’après réf.³⁴).

Mémoire épisodique (hippocampe) (déclarative ou auto- biographique)

Les souvenirs personnels (ce qu’on a mangé la veille et les émotions associées)

• Testée par le rappel d’une liste de mots Mémoire sémantique (cortex)

Connaisssances générales (couleur du lion, Marignan, 1515), langage

• Testée par l’apprentissage de mots ayant un lien sémantique Mémoire procédurale (implicite) (Striatum)

Les gestes devenus automatiques (conduire, nouer ses lacets) Mémoire de travail (cortex)

Quand on fait du calcul mental, qu’on se rend à un endroit (mémoire spatiale)

• Testée par la restitution d’une série de chiffres

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maladie decushingettroubles cognitifs

L’exposition chronique aux GC, observée dans le syndro­

me de Cushing, s’accompagne de déficits cognitifs, tels que les troubles de l’attention, des capacités visuo­spatiales, de la mémoire de travail et de la mémoire verbale.^24,25 On observe des troubles globaux des fonctions cognitives, tout comme chez les personnes âgées.²⁶ Ces déficits ont été mis en relation avec une hypotrophie de l’hippocampe ré­

versible après traitement.^27,28 On observe en outre une diminution du volume cérébral global (de la matière grise) en cas de Cushing.^24,29,30 Dans une étude chez les enfants, les déficits cognitifs persistaient un an après la cure du Cushing, en dépit d’une normalisation du volume cérébral.³⁰ Les symptômes cognitifs (fluidité verbale, apprentissage d’une liste de mots) ont été en partie réversibles dix­huit mois après traitement curatif du Cushing, en particulier chez les adultes jeunes.^27,29,30 Chez des adultes âgés de 54 (w 14) ans, en rémission en moyenne depuis treize ans, on a ob­

servé une persistance des altérations cognitives (attention, vitesse de lecture, etc.) comparés à des sujets normaux ³¹ ainsi qu’à des patients ayant été opérés d’un macro­adé­

nome hypophysaire, dans une autre étude.³²

Il faut noter par ailleurs que la dépression sévère peut s’ac­

compagner d’une hypercortisolémie et de troubles cognitifs mis en relation avec une diminution de l’hippocampe et que les antidépresseurs peuvent restaurer des taux normaux de cortisol et améliorer ces troubles.^2,33

conclusions

L’administration aiguë ou chronique de doses pharmacolo­

giques de GC peut induire des troubles de la mémoire

épisodique et plus rarement des démences généralement réversibles, comme ce fut le cas de notre patiente. Il faut y penser, avant de donner des GC à des patients qui ont des troubles métaboliques tels qu’un diabète.³⁵ On pourrait prévenir ces troubles mnésiques par la lamotrigine et la mémantine, mais cela demande confirmation par d’autres études sur un plus grand nombre de cas.

L’hypercortisolémie endogène, qui caractérise la maladie de Cushing et les dépressions sévères, s’accompagne fré quem­

ment de troubles cognitifs, qui sont en partie réversibles après traitement de la maladie de base. Le rôle causal du cortisol, médié par son effet sur l’hippocampe, est discuté.

Il vaudrait la peine de tester l’effet de la mémantine dans les cas de Cushing.

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Remerciements

Nous remercions le Dr Pierre Schultz, psychopharmacologue et le Pr Gabriel Gold pour leurs commentaires critiques.

Implications pratiques

L’hypercortisolémie de la maladie de Cushing s’accompagne de troubles cognitifs que l’on peut également rencontrer à la suite de l’injection de glucocorticoïdes

Il faut y penser chez des patients qui ont des désordres métaboliques associés tels qu’un diabète, par exemple Ces troubles ne sont pas toujours réversibles. Ils pourraient être prévenus par la mémantine

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