Sindrome nefrosica

(1)

Sindrome nefrosica parole chiave.

• Proteinuria 24/h > 3-3.5 g/24h.

• Ipoalbuminemia

• Edemi declivi

• Iperlipidemia

• Ipercoagulabilità

• Riduzione IgG

(2)

Sindrome nefrosica: parole chiave.

• Proteinuria > 3-3.5 gr/die

• Si definisce nefrosica quando è presente anche edema agli arti inferiori e/o al volto

• L’edema compare dopo molti giorni di proteinuria elevata.

• In alcune condizioni la proteinuria non si associa ad edema

(3)

Sindrome nefrosica: parole chiave.

• Proteinuria:

• Alterata distribuzione delle cariche anioniche sulla superficie della parete dei capillari

glomerulari

• Aumentato diametro dei pori della m. basale

• Passaggio nelle urine attraverso la membrana glomerulare danneggiata di albumina,

transferrina ed altre proteine.

(4)

Sindrome nefrosica: parole chiave.

• Ipoproteinemia: Ipoalbuminemia

• Livelli sierici di albumina ridotti (< 2,5 g/dl)

– in molti pazienti esiste una correlazione inversa tra albuminemia e proteinuria

(5)

Sindrome nefrosica: parole chiave.

• Ipoproteinemia:

• Bassa concentrazione sierica di altre proteine:

– Transferrina – IgG

– Complemento

– Antitrombina III (ipercoagulabilità) – Fibrinogeno, ecc.

(6)

Sindrome nefrosica: parole chiave.

• Edema:

• Riduzione della pressione oncotica nel

compartimento ematico (ipoalbuminemia)

• Passaggio di acqua e soluti verso l’interstizio

• Contrazione del volume ematico

• Attivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone con ritenzione di Na e acqua

(7)

Sindrome nefrosica: parole chiave.

• Alterazioni del metabolismo lipidico:

• Ipercolesterolemia,

• Ipertrigliceridemia,

• Incremento sierico delle LDL e VLDL (per perdita urinaria dei fattori regolatori del metabolismo lipidico).

• Iperproduzione epatica di lipoproteine

• Minore attività della lipoproteinlipasi

(8)

Sindrome nefrosica: fattori eziologici

• 1) Idiopatica

• 2) Infezioni: batteriche, virali (HCV, HBV, HIV).

• 3) Neoplasie

• 4) Malattie sistemiche: LES, connettiviti, dermatomiosite, AR, porpora di Schonlein-Henoch, Vasculiti, Amiloidosi, Crioglobulinemia mista essenziale.

• 5) Farmaci: Penicillamina, Sali di oro, Diuretici.

• 6) Malattie metaboliche: Diabete mellito, Ipo/ipertiroidismo.

• 7) Sieri, Vaccini, Allergeni

• 8) Altre condizioni morbose: Preeclampsia, Rigetto cronico di trapianto renale.

(9)

Sindrome nefrosica: complicanze.

• Anasarca: versamento pleurico, versamento pericardico.

• Ipovolemia: instabilità cardiovascolare, fenomeni collassiali, riduzione filtrato glomerulare.

• Iperlipidemia: aterosclerosi accellerata.

• Ipercoagulabilità: trombosi venose (vena renale), ed arteriose.

• Deficit IgG: aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche (peritonite, cellulite)

(10)

Sindrome nefrosica: complicanze.

• Trombosi della vena renale: 30-60% dei casi

– il rischio è più elevato se albuminemia < 2 g/dl in presenza di ridotti livelli plasmatici di ATIII.

• Dolore acuto in sede lombare, ematuria e riduzione immediata del GFR (monolaterale può essere asintomatica)

• Si può associare ad embolia polmonare con emoftoe, tromboflebite degli arti inferiori, edema asimmetrico, varicocele

(11)

Terapia della sindrome nefrosica:

• La sindrome nefrosica è solo l’espressione

clinico-laboratoristica di una glomerulopatia e pertanto si tratta di curare la causa

(12)

Terapia della Sindrome nefrosica

• Corticosteroidi: bolo di 1 gr/die ev per 3 giorni poi 1 mg/kg/die a scalare in 6 mesi

• Immunosoppressori

• - Ciclofosfamide 1.5-3 mg/kg/die + prednisone 20 mg/die per 6-24 mesi.

• - Clorambucil 0.2mg/kg/die + metilprednisolone a cicli alterni per 6 cicli.

• - Ciclosporina A 5 mg/kg/die nei pz che non rispondono ad altri trattamenti

• - Azatioprina, Mofetile Micofenolato

(13)

Terapia della sindrome nefrosica:

• Dieta ipoproteica (0.7-0.9 g/kg di proteine), ipercalorica (35 Kcal/Kg), iposodica, restrizione dell’apporto di liquidi.

• ACE-inibitori e/o ARBs: riducono la proteinuria e la velocità della progressione del danno renale.

• Diuretici dell’ansa

• Albumina: potenzia l’effetto diuretico nei pz resistenti ad i soli diuretici dell’ansa (utilizzo dibattuto).

• Farmaci anticoagulanti

• Farmaci ipolipemizzanti

(14)

GNF e Sindrome nefrosica:

• Glomerulopatia a lesioni minime

• Glomerulosclerosi focale e segmentaria

• Glomerulonefrite membranosa

• Glomerulonefrite membrano-proliferativa

• Glomerulonefrite proliferativa mesangiale

(15)

GNF e Sindrome nefrosica:

• Glomerulopatia a lesioni minime

(16)

GLOMERULOPATIA A LESIONI MINIME

(GNLM)

(17)

GN a lesioni minime

• - 50-90 % dei casi in età pediatrica

• - 25 % delle SN in età adulta

• La più frequente causa di SN nel bambino, ma può insorgere in qualunque età

(18)

GN a lesioni minime

• Più frequente tra i 2 e gli 8 anni

• Picco d’incidenza: 2-3 anni

• Nel 3.5% dei casi aggregazione familiare

• Predisposizione genetica in pz con malattie legate a reattività immunitaria: atopia, asma, eczema, febbre da fieno

• Possibile esordio a seguito di infezione prime vie aeree, vaccinazione, episodio allergico

• GNLM pediatirca:

(19)

GN a lesioni minime Eziopatogenesi

• Alterata distribuzione delle cariche anioniche sulla membrana basale glomerulare e

sull'epitelio con riduzione numerica

responsabili di un aumentato passaggio di albumina nelle urine.

(20)

GN a lesioni minime

• Idiopatica nella maggior parte dei casi

• Secondaria a:

• Tumori:

- Linfomi (LNH, LH) - Timoma

- Leucemia - Mesotelioma

- K colon, pancreas - K polmone

- K prostata

- Nefroblastoma - M. di Waldestrom

• Infezioni:

- Schistosoma - Virus

• Farmaci:

- FANS

- Penicillina - Ampicillina - Interferone - Litio

• Altre malattie:

- Diabete Mellito - Obesità

- Dermatite herpetiforme

• Altro:

- Punture di api e altre allergie

(21)

GNLM - Quadro clinico

• Complicanze frequenti:

• Edemi arti inferiori o generalizzati fino all’anasarca

• Versamento pleuro-pericardico

• Versamento ascitico

• Ipertensione (nel 20-30% dei casi)

• Complicanze rare:

• Addome acuto da peritonite “sterile”

• Pancreatite

• Oligo-anuria

• IRA, di solito reversibile; a volte può persistere per settimane, più raramente diventare irreversibile.

• Shock ipovolemico

(22)

GNLM - Laboratorio:

• Proteinuria nefrosica (dai 3 a 20 e più g/24h)

• Ipoalbuminemia (< 1.5 g/dl)

• Ipoprotidemia

• Microematuria lieve nel 15-20 %

• Macroematuria rara (1-3%), nei casi CCS-resistenti

• Creatininemia di solito nella norma

• Aumento Ht ed Hb da emoconcentrazione

• Trombocitosi

• Ipercolesterolemia spesso marcata

• Iperkaliemia in caso di severa oliguria

• Ipocalcemia da ipoalbuminemia, Ca++ ionizzato nella norma

• Na urinario basso (<5mmol/24h), da iperaldosteronismo

• Cilindri ialini al sedimento urinario

(23)

GNLM - Istologia

• Al M.O.: assenza di lesioni o minime alterazioni glomerulari caratterizzate da lieve, irregolare e spesso focale

espansione della cellularità mesangiale; alterazioni dell’epitelio tubulare.

• Nei rari casi più gravi con IRA: necrosi tubulare diffusa, edema interstiziale, lesioni vascolari di tipo aterosclerotico.

• Al M.E.: diffusa fusione dei pedicelli; lesione generalizzata e costante. Membrane basali per lo più indenni.

• Immunofluorescenza: negativa. Non depositi di Ig o C;

• In rari casi: deposizione di IgM a sede mesangiale o lungo

(24)

GNLM - Decorso clinico

• Senza terapia, ¼ dei casi regredisce spontaneamente ma dopo mesi o anni dall’esordio

• Dopo terapia, frequente la remissione, ma rara la guarigione definitiva

• Nel 70-80% dei casi remissioni alternate a ricadute;

• soprattutto nei bambini:

• 20-25% non sviluppa più ricadute

• 25-30% ricadute saltuarie

• 45-55% frequenti ricadute

• Negli adulti la risposta al trattamento steroideo è più lenta e meno frequente.

(25)

GNLM - Prognosi

• La prognosi del rene è generalmente ottima

• Raramente evoluzione verso glomerulosclerosi focale steroido-resistente

• Mortalità:

• Nei bambini < 2% a 5-10 anni

• in genere per infezioni o shock ipovolemico

• Negli adulti 5-10% a 3 anni; 35-45% negli anziani

• La mortalità aumenta nei pz con insufficienza renale o refrattari alla terapia

(26)

GNLM - Terapia

• Primo episodio: la durata del trattamento iniziale influisce sul rischio di ricadute

• Corticosteroidi: PDN per os da 8 a12 settimane

• Ricadute:

• Corticosteroidi: nuovo ciclo di PDN; dose completa fino alla remissione; poi riduzione della dose, da somministrare a giorni alterni, per altre 4 settimane

• Nelle forme steroido-resistenti o steroido-dipendenti:

• - Immunosoppressori: Azatioprina

• Ciclofosfamide

• Clorambucil

• Ciclosporina

(27)

GNLM - Risposta terapeutica

• Remissione completa: prot. u.< 200 mg/die

• Remissione parziale: prot. u. tra 200 e 2 gr/die

• Assenza di remissione: prot. u. > 2 gr/die

(28)

GNF e Sindrome nefrosica:

• Malattia a lesioni minime

(29)

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA (GSFS)

(30)

Glomerulosclerosi focale e segmentaria

• Glomerulopatia caratterizzata da proteinuria elevata e da lesioni sclerotiche che interessano per primi i glomeruli della zona iuxtamidollare

della corticale renale, e progressivamente gli altri glomeruli presenti nella corticale.

• Focale: limitato numero di glomeruli interessati.

• Segmentaria: coinvolta solo alcuni lobuli all’interno dei glomeruli.

(31)

• Bambini e adulti.

• Caratteristica per la sua notevole resistenza alla terapia e per la progressione verso l'IRC.

Glomerulosclerosi focale e segmentaria

(32)

GSFS - Quadro clinico

• Proteinuria, spesso con Sindrome nefrosica

• Nella forma primitiva più frequente la sindrome nefrosica

• Nella forma secondaria più frequente la proteinuria nel range nerfosico senza SN.

• A volte:

• Microematuria,

• Ipertensione arteriosa,

• IRC.

(33)

GSFS Secondaria - cause

• Secondaria a:

- Nefropatia da reflusso - Nefropatia ostruttiva - Displasia renale

- Oligomeganefronia

- Anemia a cellule falciformi - Nefropatie ereditarie

- GN proliferativa focale - Infezione da HIV

- Uso di eroina

- Pielonefrite cronica - Pre-eclampsia

- Vasculiti - Diabete - Obesità

- Nefrite da raggi

- Nefropatia da analgesici - Trapianto

(34)

GSFS - Istologia

• M.O.: aree segmentarie di sclerosi nei glomeruli iuxtamidollari.

• IMF: depositi granulari di IgM e C3.

• M/E: scomparsa dei pedicelli, distacco M.

basale.

(35)

GSFS - Decorso clinico

• Decorso verso l‘insufficienza renale

soprattutto nei pz che non rispondono ad alcun trattamento

• Forma Maligna: progressione molto rapida verso

• Prognosi renale condizionata da:

- Durata della terapia steroidea, - Grado di proteinuria all’esordio

- Grado di insufficienza renale all’inizio della terapia - Lesioni tubulointerstiziali

- Lesioni vascolari.

(36)

GSFS - Terapia

• Nessuna terapia: nei pz con GSFS senza SN con funzione renale normale

• Corticosteroidi

• Fattori prognostici per una mancata risposta alla terapia steroidea:

• Evidenti lesioni tubulo-interstiziali

• Aumentata escrezione renale di beta2microglobulina

• Creatinina > 1.3 mg/dl

• Razza nera

• Variante istologica “collapsing glomerulopathy”

(37)

GSFS – Terapia di seconda linea

• Ciclofosfamide

• Associata allo steroide nelle forme steroido-dipendenti sembra indurre remssione completa o parziale.

• Poco efficace nei pazienti steroido-resistenti.

• Chlorambucil associato a CCS; attenzione nei bambini e nei maschi adulti per rischio di azoospermia

• Azatioprina poco usata

• Ciclosporina A sempre più utilizzata

• Micofenolato mofetile

• Tracrolimus

• Dialisi in caso di insufficienza renale rapidamente progressiva

(38)

GNF e Sindrome nefrosica:

(39)

GLOMERULONEFRITE

MEMBRANOSA

(40)

Glomerulonefrite membranosa

• Nefropatia caratterizzata da proteinuria e

lenta progressione verso l’insufficienza renale

• Determinata dalla deposizione di materiale proteico sul versante epiteliale della m.

basale, che causa un ispessimento della parete dei capillari glomerulari

• Spesso si accompagna una SN

(41)

• Causa del 25-40% dei casi di Sindrome nefrosica insorta in età adulta.

• Rappresenta il 20% di tutte le glomerulonefriti primitive su reni nativi

• Rapporto M/F 2:1

• Picco di incidenza 4^-5^ decade

• Piuttosto rara nell’infanzia

Glomerulonefrite membranosa

(42)

GNF membranosa Eziologia

• 1) Idiopatica (la grande maggioranza).

• 2) Infezioni: HCV, HBV, sifilide, malaria, schistosomiasi, lebbra.

• 4) Neoplasie: k mammella, polmone, colon, stomaco, carcinoma a cellule renali, LLC, Linfoma non-Hodgkin, MM.

• 3) Malattie sistemiche autoimmuni: LES, AR, s.Sjogren, tiroidite di Hashimoto, morbo di Graves, connettivite mista, dermatomiosite, cirrosi biliare primitiva.

• 5) Farmaci: oro, penicillamina, FANS, captopril.

• 6) Altre: sarcoidosi, diabete mellito, m. Crohn, s.

Guillain-Barrè, deficit 1-antitripsina.

(43)

GNF membranosa Quadro clinico

• Proteinuria –SN-

• Ipoalbuminemia

• Microematuria (30 % dei casi)

• Ipertensione arteriosa (25 % dei casi)

• IRC

(44)

GNF membranosa - Istologia

• M/O: Stadio I-IV: ispessimento delle membrane basali dei capillari. Mesangio tipicamente

indenne. Aree focali e segmentali di sclerosi nelle fasi più avanzate.

• IMF depositi granulari di IgG e C3 lungo le pareti dei capillari.

•

• M/E: duplicazione della membrana basale per neoformazione di materiale simil-m. basale

(45)

GNF membranosa- Decorso clinico

• Complicanze

• Ipertensione arteriosa

• Trombosi della vena renale (30-60 %)

• Insufficienza renale terminale

• Il decorso è spesso imprevedibile

• 20% remissione spontanea della SN in 5 anni

• SN persistente con funzione renale stabile

• SN persistente con insufficienza renale cronica

• Rapida progressione verso l’insufficienza renale terminale

(46)

GNF membranosa - Terapia

• Nessun trattamento nei pazienti anziani con funzione renale conservata, in caso di GNFM idiopatica

• Corticosteroidi

• Ciclofosfamide

• Ciclosporina.

(47)

GNF membranosa paraneoplastica

• GNFM è presente nel 60-80% dei pazienti con sindrome nefrosica paraneoplastica.

• Il rischio di associazione con neoplasia è maggiore negli uomini ed aumenta con l’età

• Sintomatologia: sindrome nefrosica + microematuria

• (30% dei casi), Ipertensione arteriosa (25%dei casi).

• Immunofluorescenza: depositi di IgG e C3 nella MB

(48)

GNF membranosa paraneoplastica

• La prognosi è determinata dal decorso della neoplasia

• Terapia: il trattamento primario, ove possibile,

dovrebbe essere diretto verso il tumore; Nei tumori solidi la terapia immunosoppressiva va evitata per il pericolo di esacerbazione della neoplasia

• In alcuni casi la cura del tumore determina pronta remissione della GNF; a volte la risoluzione della proteinuria avviene dopo 6-8 mesi; in altri casi il

quadro non si risolve nonostante l’eliminazione della neoplasia

(49)

GNF e Sindrome nefrosica:

(50)

GLOMERULONEFRITE

MEMBRANOPROLIFERATIVA

(GNMP)

(51)

GNMP - Definizione

• Patologia glomerulare caratterizzata da proliferazione mesangiale associata ad

aumento di spessore delle pareti delle anse capillari.

(52)

GNMP – Epidemiologia

• La forma idiopatica è relativamente rara

• (4% delle GN primitive) e interessa soprattutto - -bambini e giovani adulti –picco fra i 3 e i 30 anni-

• Negli ultimi anni incidenza diminuita nei paesi industrializzati grazie al miglioramento delle condizioni igienico-ambientali (riduzione e migliore terapia delle infezioni, screening per epatite…)

(53)

GNMP - Eziopatogenesi

• Immunocomplessi circolanti

• Ridotti valori sierici di C3

• Depositi glomerulari di Ig e C

(54)

GNMP Secondaria

• Infezioni:

- Endocardite - Epatite B e C - HIV

- Infezioni shunt VentricoloAtriale - Ascessi viscerali - Malaria

- Tubercolosi

• Malattie sistemiche:

- LES

- Crioglobulinemia - S.Henoch

- Artrite Reumatoide

• Neoplasie ematologiche:

- Linfoma - Mieloma - Leucemia - LCDD

• Altro:

- Trapianto

- Microangiopatia trombotica

- Deficit

alfa1antitripsina

(55)

GNMP - Quadro clinico

• Sindrome nefrosica (50 % dei casi)

• Anomalie urinarie isolate (15-30 %)

• Sindrome nefritica (15-20 %)

• Macroematuria (5-10%)

• Ipertensione arteriosa (30-40%)

• Insufficienza renale (15-20%)

• Anemia moderata (20-40%)

• Nelle forme di GNMP tipo II caratteristica retinopatia da depositi elettrondensi nella membrana basale dei capillari retinici

(56)

GNMP - Quadro clinico

• L’esordio della malattia può essere

preceduto, soprattutto nei bambini, da processi infettivi (soprattutto vie aeree superiori)

(57)

GNMP - Laboratorio

• Proteinuria

• Microematuria

• GFR normale o ridotto

• Ipocomplementinemia

• Immunocomplessi circolanti, ecc.

(58)

GN membranoproliferativa Istologia

• Biopsia Renale:

• Tipo I (proliferazione delle cellule mesangiali, depositi granulari -IgG/M, C3, C1q, C4-

sottoendoteliali, materiale mesangiale nella m. basale)

• Tipo II depositi granulari -C3-, depositi densi nella m. basale.

(59)

GNMP - Decorso clinico

• Prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza renale a 10 anni del 50-60%

• Riduzione progressiva del GFR.

• IRC IR terminale

(60)

GNMP - Terapia

• Corticosteroidi

• Immunosoppressori

• Ciclofosfamide

• Ciclosporina

• Mofetilmicofenolato

• Anticoagulanti

• Antiaggreganti piastrinici, ecc.

(61)

GLOMERULOPATIE SECONDARIE

(62)

Glomerulopatie secondarie

• Affezioni renali che conseguono a malattie che interessano primitivamente altri organi

• L'interessamento glomerulare è una parte - più o meno importante- della malattia

principale.

(63)

Glomerulopatie secondarie

• In alcuni casi, la nefropatia può essere il primo sintomo che svela la malattia principale, in

altri casi la manifestazione terminale della malattia.

(64)

Glomerulopatie secondarie

• Sistemiche: LES, connettivopatie, Porpora di S-H, Artrite reumatoide, Sarcoidosi, Sindrome di

Goodpasture

• Infettive: HIV, epatite, Sepsi

• Vascolari: vasculite, CID

• Metaboliche: diabete, iperuricemia, ipercalcemia, ecc

• Ematologiche: amiloidosi, MGUS, MM, M. di Waldestrom, ecc

• Crioglobulinemie

• Sindrome paraneoplastica

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