Les pathologies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) [1]. L'augmentation du risque...

MISE AU POINT

Antipaludéens de synthèse et bénéfices métaboliques

Metabolic benefits of antimalarials

C. Rempenault*, C. Hua**, B. Combe*

* Département de rhumatologie, hôpital Lapeyronie, CHRU de Mont- pellier.

** Service de rhumatologie, CHU de Nîmes.

L

L’augmentation du risque cardiovasculaire chez ces patients par rapport à la population générale est liée au RIC lui-même, notamment du fait de l’inflam- mation chronique qui en résulte, mais également à certains traitements tels que les corticoïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

La diminution du surrisque cardiovasculaire chez les patients atteints de RIC implique donc d’agir sur 2 axes :

➤ le dépistage et la prise en charge des comorbi- dités cardiovasculaires et de leurs facteurs de risque ;

➤ le contrôle de la maladie, donc de l’inflam- mation, tout en diminuant le recours aux corti- coïdes (2).

À l’exception des corticoïdes, les traitements de fond prescrits pour contrôler les manifestations articulaires des RIC, tels que le méthotrexate et les biothérapies, sont en général associés à une dimi- nution du risque cardiovasculaire, notamment parce qu’ils permettent un meilleur contrôle de l’inflam- mation (3).

Selon les données actuelles de la littérature, il semble que les effets bénéfiques de l’hydroxy- chloroquine (HCQ) sur le risque cardiovasculaire soient plus importants que ceux des autres trai- tements de fond des RIC parce qu’elle agit sur le contrôle de l’inflammation mais aussi directement sur certains facteurs de risque cardiovasculaire.

L’HCQ fait partie des antipaludéens de synthèse (APS), classe médicamenteuse prescrite depuis de nombreuses années, notamment en rhumatologie, et dont les utilisations potentielles sont toujours en train d’être explorées. En raison d’une toxicité moins importante, elle est préférée à la chloroquine en rhumatologie (4). L’HCQ reste le traitement de pre- mière intention du lupus et, souvent, des manifesta- tions articulaires du syndrome de Gougerot-Sjögren.

En revanche, elle est beaucoup moins utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) depuis le dévelop-

pement de traitements de fond plus efficaces, tels que le méthotrexate ou les biothérapies.

Cependant, si ce n’est pas pour son efficacité sur les manifestations articulaires, l’HCQ conserve un intérêt dans les RIC pour ses effets métaboliques, que nous décrivons dans cet article.

Physiopathologie

L’HCQ est une 4-aminoquinoline qui diffère de la chloroquine par l’ajout d’un groupement hydroxyle, qui lui confère une toxicité moins importante sans modifier son efficacité (4). L’HCQ a de nombreux effets immunomodulateurs ; le principal passe par la modification de l’acidité du lysosome, qui inhibe l’activation des récepteurs de type Toll endosomaux et diminue la production de plusieurs cytokines inflammatoires, telles que l’ IFNα, l’ IL-1 et l’IL-6 (4).

En plus de ces propriétés immunomodulatrices, les APS semblent avoir des effets métaboliques qui pourraient contribuer à la diminution des facteurs de risque cardiovasculaire.

Effet hypoglycémiant

Le mécanisme par lequel l’HCQ exerce un rôle hypo glycémiant est encore mal compris, et plu- sieurs hypothèses sont explorées. On sait que l’inflammation est associée à un déséquilibre gly- cémique ; l’HCQ pourrait donc exercer son effet hypo glycémiant par l’intermédiaire de son effet anti- inflammatoire. Les analogues de la chloroquine, dont fait partie l’HCQ, augmentent la production de peptide C, ce qui permettrait d’améliorer la fonction des cellules β du pancréas et, donc, de faire baisser la glycémie (5). Des études chez l’animal ont égale- ment démontré que l’HCQ diminuait la dégradation lysosomale d’insuline et, par conséquent, l’accumu- lation d’insuline (6, 7).

La Lettre du Rhumatologue • N° 442 - mai 2018 | 15

Antipaludéens de synthèse

Accumulation d’insuline Glycémie

Dégradation du lysosome Biosynthèse hépatique du cholestérol Récepteur hépatique du LDL-cholestérol β

Thrombose Agrégation des plaquettes et globules rouges

Activité antiplaquettaire Sécrétion d’acide arachidonique

[cholestérol]p = concentration plasmatique de cholestérol ; β = cellules β du pancréas.

[Cholestérol]p Peptide C

S S S S

S S

N

N

CI HN

CH₃

CH₃ CH₃ A

Chloroquine Hydroxychloroquine

N

N

CI HN

CH₃

CH₃ OH

O OH AA B

Figure. Représentation des mécanismes physiopathologiques des antipaludéens de synthèse sur le plan cardio- vasculaire.

tisme psoriasique.

» L’ajout d’hydroxychloroquine, un traitement bien toléré et peu coûteux, aux autres traitements de fond conventionnels pourrait avoir un intérêt pour la prévention des événements cardiovasculaires chez les patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques.

Cardiovasculaire Diabète

Highlights

»Antimalarials may be benefi- cial to cardiovascular outcomes in chronic inflammatory rheu- matism but also in patients with diabetes, dyslipidemia or obesity showing no rheumato- logical manifestations.

»They are associated with an improvement in lipid profile and reduced incidence of dia- betes in rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, spondyloarthritis and psoriatic arthritis.

»Adding hydroxychloroquine, a safe and inexpensive treat- ment, to other csDMARD may be a useful adjunct in the prevention of metabolic and cardio vascular events for patients with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythe- matosus, spondyloarthritis or psoriatic arthritis.

Keywords

Hydroxychloroquine Lipids

Cardiovascular Diabetes

Effet hypolipémiant

Des études in vitro ont montré que la chloroquine inhibait la biosynthèse hépatique du cholestérol (8).

L’HCQ semble également augmenter le nombre de récepteurs hépatiques du LDL-cholestérol, ce qui entraîne une augmentation du catabolisme des LDL plasmatiques et permet une diminution des concen- trations plasmatiques de cholestérol (9).

Effet antithrombotique

Plusieurs études in vitro et chez l’animal suggèrent que les analogues de la chloroquine pourraient contribuer à la prévention des événements thrombo- emboliques (10, 11). Cet effet antithrombotique est attribué à de nombreux mécanismes, dont la diminution de l’agrégation des globules rouges, l’inhibition de l’agrégation et de l’adhésion pla- quettaires, la réduction de la viscosité plasmatique et le renforcement de l’activité antiplaquettaire par l’intermédiaire de la sécrétion d’acide arachi-

donique (10, 12). Il a également été démontré que l’HCQ était associé à une diminution du taux d’anti- corps antiphospholipides chez les patientes atteintes de lupus érythémateux systémique (LES) [13] ainsi que la taille du thrombus chez les souris ayant eu une thrombose (11).

Rhumatismes inflammatoires chroniques

Polyarthrite rhumatoïde

L’analyse des données de la littérature est en faveur d’un effet bénéfique métabolique et cardiovasculaire de l’HCQ prescrite chez des patients atteints de PR (14). Ainsi, une méta-analyse de 5 études montre que le bilan lipidique de 6 536 patients ayant reçu de l’HCQ est meilleur que celui de 9 760 patients qui n’en ont pas reçu, avec des dif- férences moyennes poolées entre les 2 groupes de

− 9,8 mg/ dl (IC₉₅ : − 14,0 ; − 5,6) pour le cholestérol total, de − 10,6 mg/ dl (IC₉₅ : − 14,2 ; − 7,0) pour

MISE AU POINT

Antipaludéens de synthèse et bénéfices métaboliques

le LDL- cholestérol, de + 4,1 mg/ dl (IC₉₅ : 2,2-6,0) pour le HDL- cholestérol et de − 19,1 mg/ dl (IC₉₅ :

− 27,2 ; − 11,1) pour les triglycérides (tableau I) [14].

La méta-analyse de 3 études indique une réduction de l’incidence du diabète chez les 4 811 patients exposés à l’HCQ par rapport aux 12 074 patients qui n’y ont jamais été exposés (HR poolés = 0,59 ; IC₉₅ : 0,49-0,70) [14] (tableau II). Une quatrième étude, parue ultérieurement, retrouve également une diminution du risque de diabète liée à l’uti- lisation de l’HCQ chez des patients atteints de PR (HR ajusté = 0,67 ; IC₉₅ : 0,57-0,80). De façon concordante, 1 étude retrouve une diminution de l’HbA1c après 3 mois de traitement par HCQ chez des patients atteints de PR, et selon 3 études, l’HCQ semble améliorer la fonction des cellules β du pancréas et, donc, lutter contre l’insulino- résistance (14). Enfin, 3 études se sont intéressées à l’incidence des événements cardiovasculaires (cardiopathies coronaires, maladies cérébro- vasculaires, artério pathies périphériques, throm- boses veineuses profondes et embolies pulmo naires) selon l’exposition à l’HCQ (14) : toutes rapportent un effet en faveur de l’HCQ, avec des HR ou OR compris entre 0,27 et 0,67. En dépit de son efficacité limitée sur les symptômes articulaires de la PR, les données actuelles suggèrent donc que l’ajout de l’HCQ – un traitement bien toléré et peu coûteux –

aux autres traitements de fond conventionnels pourrait contribuer à la prévention des événements cardiovasculaires et de leurs facteurs de risque.

Lupus érythémateux systémique

Il a été montré que l’HCQ permet une augmentation du taux de survie chez les patients lupiques (15), en partie grâce à ses différents effets sur le plan cardiovasculaire (16). Selon une revue systématique de la littérature parue en 2010 (16), parmi 9 études évaluant l’effet de l’HCQ sur le profil lipidique de patients lupiques, 7 ont retrouvé une amélioration significative des niveaux lipidiques chez les patients traités par APS par rapport aux patients non traités, sans influence d’une éventuelle corticothérapie associée (tableau I). Cet effet bénéfique de l’HCQ sur les niveaux lipidiques a été confirmé dans une méta-analyse récente (17), avec notamment une diminution des taux de LDL de 24,397 mg/ dl (IC₉₅ : 8,921-39,872 ; p = 0,002) chez les patients traités par HCQ par rapport à ceux n’en ayant pas reçu.

Parmi 8 études qui ont analysé l’impact des APS sur l’athéro sclérose (définie comme la présence d’une plaque carotidienne ou d’une épaisseur intima -media anormale à l’échographie des troncs supra-aortiques, la présence de calcifications visibles au scanner, ou la diminution de l’élasticité vasculaire), une seule, de faible effectif, a retrouvé un effet majeur de l’HCQ (en monothérapie ou associée à une corticothérapie) sur l’élasticité vas- culaire, effet non observé chez les patients recevant uniquement une corticothérapie (16). Cependant, le manque de spécificité des schémas de ces études, leur faible qualité méthodologique et l’absence de prise en compte du temps d’exposition à l’HCQ font qu’il est difficile de conclure quant à l’intérêt des APS contre l’athérosclérose chez les patients lupiques.

Huit études analysant l’influence des APS sur la survenue de thromboses ont toutes rapporté un effet positif des APS, et une d’entre elles suggérait de plus un effet-dose (16). Néanmoins, l’analyse de ces études ne permet pas de déterminer si cet effet concerne les événements thromboemboliques veineux ou artériels. Depuis la parution de cette revue systématique de la littérature (16), de nom- breuses autres études ont été publiées, dont les résultats concernant l’effet de l’HCQ sur la survenue d’événements cardiovasculaires chez les patients lupiques divergent. Enfin, plusieurs études montrent une tendance à la diminution de la fréquence du Tableau I. Impact des antipaludéens de synthèse sur le profil lipidique.

Pathologie

étudiée Nombre

d’études* Critère étudié Résultat Polyarthrite

rhumatoïde 5/5 Différences moyennes poolées des niveaux lipidiques chez les patients exposés ou non à l’HCQ

Cholestérol total : − 9,8 mg/dl LDL-cholestérol : − 10,6 mg/dl HDL-cholestérol : + 4,1 mg/dl Triglycérides : − 19,1 mg/dl Lupus 7/9 Niveaux lipidiques

chez les patients traités par APS par rapport aux patients non traités

Amélioration significative sans effet d’une éventuelle corticothérapie associée

Syndrome de Gougerot- Sjögren

1/1 Évolution du bilan lipidique 6 mois après l’instauration d’un traitement par HCQ

Amélioration

Diabète 4/4 Évolution du bilan lipidique par rapport à un traitement par placebo

Amélioration, principalement du cholestérol total et du LDL-cholestérol Dyslipidémie 1/1 Évolution du bilan lipidique

par rapport à un traitement par placebo

Amélioration significative

* Parmi les études que nous avons choisi de présenter.

HCQ : hydroxychloroquine ; HDL : High-Density Lipoprotein ; LDL : Low-Density Lipoprotein.

La Lettre du Rhumatologue • N° 442 - mai 2018 | 17 diabète chez les patients lupiques recevant un

traitement par HCQ, qui pourrait s’expliquer par une baisse de la résistance à l’insuline (18). Ainsi, dans une étude de cohorte rétrospective publiée en 2015 portant sur 8 628 patients, une réduction franche de l’incidence du diabète a été notée chez les patients exposés à l’HCQ à une dose cumulative supérieure ou égale à 129 g par rapport aux patients non exposés (HR non ajusté = 0,26 ; IC₉₅ : 0,18-0,37 ; p < 0,001) [19] (tableau II).

Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif Une seule étude rétrospective observationnelle, menée chez 71 femmes, rapporte un effet bénéfique de l’HCQ sur le plan métabolique dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif répondant aux critères de classification de l’American-European Consensus Group (AECG) de 2002 [20]. Le bilan lipidique s’améliorait 6 mois (tableau I), 1, 3 et 5 ans après l’instauration de l’HCQ :

➤ cholestérol total : 220 ± 41 mg/ dl à l’inclusion, versus 206 ± 32 mg/ dl à 5 ans (p = 0,006) ;

➤ LDL-cholestérol : 140 ± 39 versus 119 ± 28 mg/ dl (p = 0,099) ;

➤ HDL-cholestérol : 57 ± 14 versus 67 ± 17 mg/ dl (p < 0,001) ;

➤ triglycérides : 110 ± 47 versus 102 ± 48 mg/ dl (p = 0,357) ;

➤ index athérogène : 4,0 ± 1,3 versus 3,3 ± 0,9 (p < 0,001).

Spondyloarthrites

et rhumatisme psoriasique

Il n’existe que très peu de données concernant l’effi- cacité ou la tolérance des APS dans les spondylo- arthrites axiales et périphériques. Certaines études rapportent des cas d’aggravation de lésions cutanées en cas d’utilisation d’HCQ chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, mais ces résultats restent discutés (21, 22). Néanmoins, une récente étude de cohorte (23) s’est intéressée à l’influence de l’HCQ sur l’incidence du diabète dans ces patho- logies : elle comptait 36 187 patients atteints de spondylarthrite ankylosante et 15 468 patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis cutané. Comme dans le lupus et la PR, l’incidence du diabète semble diminuée chez les patients exposés à l’HCQ (HR = 0,54 ; IC₉₅ : 0,39-0,75 et HR = 0,43 ; IC₉₅ : 0,32-0,59 ; p < 0,001) [tableau II].

Pathologies

non rhumatologiques

Diabète de type 2

Le bénéfice des APS dans le diabète a été suggéré par l’apparition d’hypoglycémies consécutives au traite- ment, y compris chez des patients diabétiques (24).

Il a été confirmé par 4 essais comparatifs randomisés menés chez des patients diabétiques résistants aux trai- tements conventionnels. Les patients bénéficiant d’un

Tableau II. Impact des antipaludéens de synthèse sur le diabète.

Pathologie

étudiée Nombre

d’études* Critère étudié Résultat

Polyarthrite

rhumatoïde 3/3

Incidence du diabète selon l’exposition à l’HCQ

(résultats poolés) HR poolés = 0,59

HbA1c après 3 mois de traitement par HCQ Amélioration, sans différence statistiquement significative Lupus 1/1 Incidence du diabète selon l’exposition à l’HCQ HR = 0,26

Spondyloarthrite 1/1 Incidence du diabète selon l’exposition à l’HCQ HR = 0,54 Rhumatisme

psoriasique 1/1 Incidence du diabète selon l’exposition à l’HCQ HR = 0,43

Diabète 4/4 HbA1c et glycémie vs placebo Diminution significative Test d’hyperglycémie provoquée per os vs placebo Meilleure réponse

Obésité 2/2 Sensibilité à l’insuline et fonction des cellules β

de Langerhans vs placebo Amélioration

* Parmi les études que nous avons choisi de présenter.

HbA1c : hémoglobine glyquée ; HCQ : hydroxychloroquine ; HR : hazard-ratio.

MISE AU POINT

Antipaludéens de synthèse et bénéfices métaboliques

ajout d’HCQ à leur traitement antidiabétique avaient, par rapport à ceux recevant un placebo, une diminution significative de l’HbA1c et de la glycémie (5, 25, 26) et une meilleure réponse aux tests d’hyperglycémie pro- voquée per os (tableau II, p. 17) [27]. Chez ces patients, on retrouvait également une amélioration du bilan lipidique qui concernait principalement le cholestérol total et le LDL-cholestérol (tableau I, p. 16).

Obésité

Deux études se sont intéressées à l’effet des APS chez les sujets obèses. Un essai comparatif randomisé comprenant 32 patients obèses non diabé tiques présentant un ou plusieurs signes de résistance à l’insuline a retrouvé une différence de 38,3 ± 10,6 % (IC₉₅ : 17,0-60,0 % ; p < 0,01) pour la sensibilité à l’insuline et une différence de 65 ± 19 % (IC₉₅ : 27-103 % ; p < 0,01) pour l’amélioration de la fonc- tion des cellules β en faveur de l’HCQ par rapport au placebo (28). Ce résultat a été confirmé dans une étude plus récente, également chez des sujet obèses non diabétiques (tableau II , p. 17) [29].

Dyslipidémie

Une étude portant sur 328 patients atteints de dys lipidémie primaire a retrouvé une diminution statistiquement significative des paramètres lipi- diques chez les patients traités par HCQ + statine par rapport aux patients traités par statine en mono- thérapie (tableau I, p. 16) [30].

Conclusion

Les APS semblent donc pouvoir apporter un béné- fice sur le plan cardiovasculaire, que ce soit en association avec les traitements de fond conven- tionnels dans les rhumatismes inflammatoires chroniques ou dans d’autres pathologies sans atteinte rhumatismale, telles que le diabète, la dyslipidémie ou l’obésité. Selon la littérature, ce bénéfice porterait sur de nombreux paramètres : bilan lipidique, incidence du diabète (avec proba- blement une diminution de l’HbA1c et une amé- lioration de la sensibilité à l’insuline), thromboses vasculaires, événements cardiovasculaires. La plupart des études s’intéressant à ce sujet com- portent de nombreux biais métho do logiques, et il n’est pas démontré que l’HCQ soit seule respon- sable de ces effets, notamment parce que d’autres traitements, aussi bien rhumatologiques que de prévention des événements cardiovasculaires, lui sont souvent associés. Néanmoins, l’efficacité cardiovasculaire de l’HCQ est décrite dans tant de pathologies qu’il semble difficile de la remettre en question. Cela a récemment été confirmé par une méta-analyse présentée au 30^e congrès de la Société française de rhumatologie, qui compile les données de 30 études, toutes pathologies confondues (31), et qui retrouve un net bénéfice cardiovasculaire en faveur de l’HCQ. Devant des résultats si encourageants sur ces comorbidités, une étude sur l’impact de l’HCQ sur les facteurs de risque cardiovasculaire a été lancée à l’univer- sité d’Helsinki chez des patients ayant présenté un infarctus du myocarde (OXI trial) [32]. ■ Les auteurs déclarent

ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Références bibliographiques (suite de la p. 18)