MISE AU POINT
Diamètre (µm) 100
50
0 200 400 Longueur (µm)
Diamètre extérieur Diamètre intérieur Épaisseur pariétale
A
B
C
Reflet axial
Mur
Segmentation Image moyennée
Figure 1. Images et segmentation d’une artériole rétinienne en optique adaptative.
A. Image obtenue (à droite : grossissement). On voit les structures pariétales entre les flèches (A : artériole, V : veinule ; échelle = 250 µm). B. Image finale et sa segmentation.
C. Morphogramme du vaisseau (d’après [5]).
Explorations des artères
de la rétine dans les maladies cardiovasculaires
Retinal arteries imaging in cardiovascular disease
D. Rosenbaum*, A. Gallo*, A. Mattina*, X. Girerd*
* Unité de prévention des maladies cardiovasculaires, hôpital univer
sitaire de la PitiéSalpêtrière, Paris.
L a microcirculation, c’est-à-dire les artères de moins de 300 µm de diamètre, représente la plus grande partie du système circulatoire, et pourtant, son rôle dans les maladies cardio- vasculaires est moins bien connu que celui des grosses artères. Cela est en partie dû au fait que les méthodes auxquelles on a recours pour l’explorer sont complexes, invasives et hautement spécialisées, ce qui limite grandement leur utilisation. En effet, la méthode de référence est la biopsie de tissu sous-cu- tané glutéal où sont disséquées des artérioles qui sont ensuite montées sur un myographe.
La rétine est un territoire unique où la microvascula- risation peut être visualisée directement. Des avan- cées récentes dans l’imagerie optique ont permis le développement de techniques semi-automatiques permettant de mesurer et de quantifier des varia- tions subtiles des petits vaisseaux de la rétine.
Appliquées à de larges populations ou à des profils de patients particuliers, elles ont pu montrer des liens entre la rétine et les pathologies cardio- métaboliques.
L’imagerie vasculaire rétinienne est, pour l’instant, utilisée dans 2 grands domaines de recherche : l’exploration de la physiologie et de la physio- pathologie des petites artères dans le dévelop- pement des maladies cardiovasculaires et le rôle de la microcirculation comme marqueur de risque cardiovasculaire (1).
Techniques d’exploration de la vascularisation rétinienne
Le classique fond d’œil manque de précision et, en
dehors des stades de rétinopathie hypertensive, il ne
permet pas d’analyser précisément le remodelage
artériolaire. La technique la plus utilisée et validée
est celle qui permet de mesurer un ratio artério-
veineux. Celui-ci est obtenu en utilisant une caméra
de fond d’œil de haute résolution couplée à un logiciel
dédié (le Retinal Vessel Analyzer [RVA]) [2]. Un logiciel
semi-automatique identifie les artères et les veines
de la rétine et calcule un ratio en additionnant tous
les diamètres des artères et des veines visualisées. On
obtient ainsi un ratio reflétant le rétrécissement relatif
des artères par rapport aux veines. Cette technique,
relativement facile et peu coûteuse, a été utilisée
dans de très larges cohortes multicentriques, mais
n’a pas pu montrer de lien avec d’autres atteintes
d’organes cibles dans l’hyper tension artérielle (HTA).
» L’atteinte des artérioles rétiniennes est reliée au risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire.
» La rétine est une fenêtre ouverte sur la microcirculation corporelle.
Risque
cardiovasculaire Résistances périphériques
Highlights
»
Recent technical progress have enabled reliable, non invasive, in vivo and repro- ducible imaging of very refined abnormalities and variations in arteries below 100µm of diam- eter. This territory has never been explored before
»
Those high resolution camera produce images and data that validate or invalidate previous theories on microcirculation
»
Retinal small arteries abnor- malities reflect cardiovascular and cerebrovascular risk
»
The retina is an open window into the global microcirculation network.
Keywords
Microcirculation Remodeling
High-resolution imaging Cardiovascular risk Peripheral resistances La technique pionnière d’imagerie des artérioles
rétiniennes de précision a été développée, il y a une quinzaine d’années, par une équipe allemande (Heidelberg Retinal Flowmeter, Heidelberg Enginee- ring). Il s’agit du Scanning Laser Doppler Flowmetry (SLDF) [3]. Cette technique est la combinaison d’une image optique de précision, qui permet d’obtenir le diamètre total du vaisseau, et d’une image doppler, qui permet de connaître le diamètre de la lumière circulante. L’addition ou la soustraction des 2 images permet d’obtenir le diamètre de la lumière et de la paroi artériolaires. Sa résolution est d’environ 15 µm.
Cette technique a été validée contre le gold standard mais, étant donné la disponibilité limitée de l’appa- reil et sa non-commercialisation, les recherches qui l’ont utilisée ont porté sur de plus petites cohortes de patients ou sur des phénotypes particuliers comme les patients atteints d’une HTA secondaire ou ayant des antécédents cérébrovasculaires (4).
La caméra d’optique adaptative (OA) est une troi- sième technique qui vient, quant à elle, de l’imagerie spatiale. Elle est actuellement utilisée dans tous les nouveaux téléscopes, mais son application à la médecine est récente. Il s’agit d’une caméra de fond d’œil couplée à un système d’analyse combinant des miroirs déformables et un algorithme de cor- rection, qui va permettre de corriger les aberrations de l’image pour en orienter a résolution. Ainsi, l’op- tique adaptative permet d’obtenir des images de 1,4 µm de résolution (5). Cela permet la visualisa- tion directe de toutes les structures vasculaires de la rétine. Les mesures sont ensuite effectuées par l’intermédiaire d’un logiciel semi-automatique qui assure la reproductibilité des mesures (figure 1) [5].
Cet appareil français prometteur est validé CE et commercialisé, mais son coût important en limite la disponibilité à quelques centres en Europe.
Ni le SLDF ni l’OA ne demandent une dilatation par des collyres, mais la contrepartie est que le champ d’exploration est réduit à une petite portion de la rétine. Les autres limites de ces techniques sont la cataracte et la coopération du patient.
Par ailleurs, aucune des techniques précédentes ne permet, à l’heure actuelle, d’étudier de façon validée les capillaires, soit à cause d’une résolution insuffi- sante (pour le SLDF), soit en raison de leur structure tortueuse difficile à analyser.
L’angiographie-OCT (Optical Coherence Tomo- graphy) au contraire est en plein développement.
L’OCT est une technique comparable à l’échographie sauf qu’elle utilise des ondes laser au lieu des ondes ultrasonores. L’angiographie-OCT, elle, analyse les interférences et le bruit générés par les mouvements des hématies pour reconstituer tout le réseau vas- culaire, capillaires compris. Les images sont remar- quables et comparables à celles de l’angiographie à la fluorescéine, mais l’utilisation de cet appareil est pour l’instant limitée au domaine ophtalmologique.
Enfin, en ce qui concerne l’étude de la motricité artério laire rétinienne, en dehors de l’injection de vasodilatateurs, la méthode la plus courante est celle du stroboscope (flicker light). Elle est cependant peu utilisée car non formellement validée, non standardisée et pas forcément bien tolérée. De plus, comme le stro- boscope augmente l’activité des photorécepteurs, il n’est pas possible de faire la différence entre une vasodi- latation métabolique ou endothélium-dépendante.
Apports des explorations
rétiniennes dans la physiologie des maladies cardiovasculaires
Dans l’hypertension artérielle
La première étape pour les différents “imageurs cardiovasculaires” de la rétine a été de reproduire les résultats initiaux obtenus sur les artérioles glu- téales sous-cutanées.
Pour de multiples raisons, notamment historiques, c’est dans le domaine de l’HTA que les travaux de physiologie ont été le plus importants.
La majeure partie des modifications structurelles
observées chez les patients hypertendus consiste
en un remodelage eutrophique centripète, c’est-
à-dire un épaississement pariétal, une réduction
de la lumière et du diamètre extérieur du vaisseau
sans modification de la quantité totale de tissu de la
paroi. Il s’ensuit donc une augmentation du rapport
mur/lumière (WLR) et l’impression d’un remode-
lage “vers l’intérieur”, d’où son nom de remode-
lage eutrophique centripète. Il est dit spécifique de
l’hypertension essentielle parce que les artères de
MISE AU POINT
Explorations des artères de la rétine dans les maladies cardiovasculaires
résistance chez les patients souffrant d’hypertension secondaire sont caractérisées par un remodelage hypertrophique avec épaississement de la média, diminution de la lumière et surtout augmentation de la quantité totale de tissu de la paroi médiée par une hypertrophie des cellules musculaires lisses.
Ces résultats ont été retrouvés sur les artérioles réti- niennes soit grâce à l’optique adaptative dans de larges populations de patients hypertendus ou présentant des facteurs en risque, soit grâce au SLDF chez des patients ayant des antécédents cérébro vasculaires ou une HTA secondaire à un phéochromocytome ou à un hyperaldostéronisme.
Concernant les corrélations entre les anomalies de diffé- rents territoires microvasculaires, il est à rappeler que les artérioles rétiniennes et cérébrales ont la même origine embryologique et la même structure. Par ailleurs, des relations ont pu être démontrées avec la microcircu- lation rénale ou coronaire, témoignant du fait que la rétine pourrait aussi être une fenêtre sur le corps entier.
Nous avons également pu retrouver la relation entre le remodelage rétinien et les résistances périphériques dans une population de patients hypertendus (6).
Enfin, la reproductibilité de ces techniques non inva- sives permet d’étudier l’effet de thérapeutiques sur le même segment de la même artère à différents temps, ce qui était impossible auparavant. Ainsi, des études d’intervention sur la pression artérielle ont permis de montrer avec le SLDF et l’OA un remodelage inverse après diminution du niveau de pression artérielle. Les données concernant l’efficacité supérieure de telle ou telle classe d’antihypertenseurs sont contradictoires, mais les inhibiteurs du système rénine-angiotensine réunissent le plus de preuves au contraire des diuré- tiques et des bêtabloquants, peut-être en raison de leurs propriétés antiprolifératives et antioxydantes.
Dans le vieillissement vasculaire
L’étude de grandes populations en prévention pri- maire avec l’OA a aussi permis la validation in vivo de phénomènes observés en histologie. En particulier celui du vieillissement microvasculaire, pour lequel nous avons pu démontrer qu’il provoquait un épais- sissement pariétal structurel indépendant du remo- delage causé par les autres facteurs de risque (7).
Dans les maladies métaboliques
Chez les diabétiques, l’OA et le SLDF ont permis de visualiser, au niveau de la rétine, comme en
sous-glutéal, un remodelage artériolaire hyper- trophique. Celui-ci consiste aussi en une élévation du rapport WLR (Wall-to-Lumen-Ratio) due à un épais- sissement pariétal qui résulte d’une prolifération et d’une hypertrophie des cellules et de la matrice extracellulaire, menant à une augmentation de la masse du vaisseau (contrairement à l’hypertension où la masse du vaisseau est inchangée, l’épaissis- sement étant dû à un réarrangement des cellules).
L’étude de la vasoréactivité artériolaire, quant à elle, a fait l’objet de quelques études qui ont pu revalider sa diminution dans l’HTA ou son amélioration chez des diabétiques traités par saxagliptine (8).
En ce qui concerne les autres facteurs de risque métabolique, l’étude de larges populations en OA a pu montrer des relations entre indice de masse corporelle (IMC) et remodelage. Les relations avec les paramètres lipidiques sont encore à l’étude.
Dans la connaissance de la physiologie de la microcirculation
Au-delà de la validation in vivo, l’exploration de la rétine a apporté de nouvelles données sur la physiologie de la microcirculation.
Tout d’abord, la haute résolution de ces nouvelles technologies a ouvert de nouveaux champs d’ex- ploration portant sur des territoires vasculaires jamais visualisés auparavant in vivo. En effet, les artérioles étudiées en sous-cutané sont de l’ordre de 200 à 300 µm alors que celles visualisées dans la rétine sont entre 20 et 100 µm ! À ce niveau, les équations théoriques prédisent qu’il n’y a plus de pulsatilité, mais cela n’a jamais été corroboré par des observations in vivo. La résolution temporelle de l’OA nous permet de l’évaluer, et la pulsatilité des artérioles est actuellement à l’étude. La très haute résolution de l’OA nous a aussi permis de constater que, au fur et à mesure que le calibre de l’artère se rétrécit, l’épaisseur diminue de façon non proportionnelle, c’est-à-dire que la WLR augmente de façon physiologique à mesure qu’on avance dans l’arbre artériel de l’aorte jusqu’au capillaire.
Deuxièmement, la reproductibilité des techniques a aussi permis de voir que la correction du remodelage en cas de diminution de pression est à la fois rapide (< 6 semaines), probablement en raison d’une simple vasodilatation (9), et prolongée, laissant penser qu’il s’agit aussi d’un remodelage inverse structurel (10).
Enfin, l’OA nous a permis de repenser complète-
ment la physiopathologie classique des croisements
artérioveineux. Nous avons pu constater des stric-
Figure 2. Image de striction veineuse (*) à distance de l’artère (A : artériole, V : veine), entre les flèches blanches, on voit la paroi de l’artère dont le calibre est régulier (échelle [barre blanche] = 125 µm) [d’après (5)].
tions veineuses en dehors de tout contact avec l’artère (figure 2) [5]. Ce n’est donc pas l’artère qui comprime la veine, mais peut-être une gangue de matrice extracellulaire ou une striction due à une sécrétion artérielle paracrine. De même, il a été possible d’observer finement les “rétrécisse- ments” artériels qui sont décrits comme les signes précoces et pathognomoniques de la rétinopathie hyper tensive. Nous avons pu, d’une part, montrer qu’à leur niveau il existe un rétrécissement de la lumière sans épaississement pariétal et, d’autre part, que ce sont des phénomènes dynamiques qui évo- luent au cours du temps ! Tout cela laisse à penser que ce sont des phénomènes vasomoteurs et non structurels. On voit bien là comment la visualisation de nouveaux phénomènes permet de générer de nouvelles hypothèses.
La rétine comme marqueur de risque (11)
Une question clé en physiologie cardiovasculaire est de savoir si les changements détectés dans la microvascularisation précèdent ou accompagnent la maladie. Par exemple, une caractéristique de l’HTA est l’augmentation des résistances périphériques déterminée en grande partie par le diamètre des
artérioles. Quelques études ont notamment démontré que le rétrécissement artériolaire réti- nien précédait de plusieurs années le dévelop- pement de l’HTA chez des individus initialement normotendus (12).
Une autre question clé est de pouvoir améliorer simplement la prédiction des maladies cardio- vasculaires. De la simple relation entre les ano- malies du fond d’œil et le risque cérébrovasculaire dans une immense cohorte d’hypertendus japo- nais (13) au lien démontré dans des études pros-
Tableau. Comparaison entre les différentes techniques d’imagerie rétinienne.
Nom Technique Paramètre mesuré Validation contre gold standard
histologique
Résultats Avantages Points négatifs
Fond d’œil Imagerie optique Critères cliniques Non Relation entre
signes de
rétinopathie et risque cardiovasculaire
Disponible Manque de précision
Retinal Vessel
Analyzer Imagerie optique
+ logiciel Ratio artérioveineux Non Relation avec le
risque d’hypertension Étude de l’anatomie du réseau
Disponible Moyennement onéreux Facile
Indice composite Manque de précision
Scanning Laser
Doppler Flowmetry Imagerie optique + imagerie doppler + logiciel dédié
Lumière Épaisseur du vaisseau Surface sectionnelle Rapport mur/lumière : WLR
Oui Validation des études
in vitro
Lien avec le risque cardiovasculaire Données fonctionnelles
Large littérature Pas de dilatation nécessaire
Non commercialisé Résolution “faible”
Mesures indirectes Petit champ étudié
Optique adaptative Imagerie optique
+ logiciel dédié Lumière Épaisseur du vaisseau Surface sectionnelle Rapport mur/lumière : WLR
Non, en cours Vieillissement microvasculaire Lien avec les résistances périphériques Nouvelles hypothèses physiologiques Larges cohortes
Ultrahaute précision Disponible, marqué CE Mesures directes Pas de dilatation nécessaire
Prix
Petit champ étudié
MISE AU POINT
Explorations des artères de la rétine dans les maladies cardiovasculaires
pectives américaines (14), il existe plusieurs preuves montrant une relation entre microcirculation réti- nienne et risque cardiovasculaire. Tout d’abord, il semble établi que la diminution du rapport artério- veineux déterminée par le RVA prédit l’incidence d’HTA. Ensuite, un lien entre risque cardiovasculaire et diminution du RVA a été démontré chez les femmes dans de larges cohortes. En revanche, le rétrécissement artériolaire, quant à lui, n’était pas corrélé aux accidents vasculaires cérébraux. Enfin, la nouveauté et la faible disponibilité des nouvelles techniques d’imagerie rétinienne de haute précision font malheureusement qu’il n’existe pas encore, à l’heure actuelle, d’études prospectives stricte- ment “rétiniennes” permettant de valider l’OA ou le SLDF comme des outils de prédiction du risque cardiovasculaire (tableau, p. 17).
En revanche, la possibilité de visualiser un remodelage artériolaire rétinien peut aussi permettre de détecter une HTA. Chez 1 500 patients, un WLR des artérioles rétiniennes supérieur à 0,31 est en faveur d’une HTA de consultation, et un diamètre inférieur à 78 μm fait évoquer une HTA masquée. L’évaluation des artérioles de la rétine avec la caméra d’optique adaptative peut apporter une aide au diagnostic de l’HTA, en particu- lier dans sa forme masquée (15).
Enfin, une autre approche de recherche a été d’étu- dier, avec le RVA cette fois, la structure du réseau artériolaire rétinien, sa longueur, l’angle de ses bifur- cations, sa tortuosité, le nombre des ramifications,
etc., afin de déterminer un schéma spécifique qui pourrait témoigner d’une maladie génétique du col- lagène ou d’un risque cardiovasculaire particulier.
Les résultats de cette approche particulièrement innovante sont encore faibles.
Conclusion : le renouveau du fond d’œil en hypertension ?
Les progrès de l’imagerie ces 20 dernières années ont permis aux cliniciens et aux chercheurs de mesurer d’infimes variations de façon non inva- sive dans un territoire jusqu’à présent inexploré.
Ces techniques nous ont permis d’en apprendre davantage sur la physiologie microvasculaire et le risque cardiovasculaire, notamment dans le domaine de l’HTA. La facilité et la reproductibilité de l’OA ouvrent un champ d’exploration immense : effet des médicaments antihypertenseurs dans une étude prospective, recherche d’un marqueur ayant un rôle pronostique du risque cérébrovasculaire ou de démence, aide au diagnostic et au suivi des HTA masquées, prédiction d’une future HTA chez les patients à risque, etc.
Pendant longtemps, l’examen ophtalmologique a fait partie du bilan cardiovasculaire des patients hypertendus. Les progrès technologiques récents sont en train de lui redonner ses lettres de
noblesse. ■
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Références bibliographiques
D. Rosenbaum déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
