Gliomes malins chez les sujets âgés

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90 | La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2017

MISE AU POINT

Gliomes malins

chez les sujets âgés

Malignant gliomas in the elderly

F. Laigle-Donadey*, J.Y. Delattre*

* Service de neurologie Mazarin, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.

L’

incidence des gliomes malins est en augmentation chez le sujet âgé (1) et on estime que les patients âgés de plus de 70 ans repré- sentent actuellement jusqu’à 25 % des sujets atteints de glioblastome (GBM) [2]. Un pronostic particuliè- rement péjoratif à cet âge explique que la prise en charge de ces patients ait suscité peu d’intérêt dans le passé, de nombreux malades ne recevant ainsi aucun traitement spécifique (3). Cette attitude tend actuellement à être remise en cause au vu d’études récentes.

La notion de “sujet âgé”

Le terme “sujet âgé” constitue en réalité une entité très vague, regroupant des patients hétérogènes en termes d’âge, d’état physiologique et de comor- bidités associées (4). L’âge physiologique, qui évalue l’état fonctionnel des différents organes et les comorbidités, pourrait ainsi constituer un bien meilleur facteur prédictif de l’état de santé d’un patient que l’âge chronologique en lui-même. Une évaluation onco-gériatrique a ainsi toute sa place pour contribuer à l’évaluation la plus juste possible de la situation du sujet âgé.

Augmentation de l’incidence des tumeurs cérébrales

primitives chez les patients âgés

Plusieurs études récentes confirment l’augmentation de l’incidence des tumeurs cérébrales chez les patients âgés (1, 5, 6). Sur ces 30 dernières années, I. Chakrabarti et al. (6) ont ainsi observé un doublement de l’incidence des GBM − de 5 pour 100 000 environ entre 1974 et 1981, à 10 pour 100 000 environ entre 1989 et 1999 − chez

les sujets âgés de plus de 65 ans. Les raisons en sont probablement plurifactorielles et impliquent notamment un meilleur accès de la population âgée aux examens complémentaires (IRM) ou à une certi- tude histologique.

Il est par ailleurs établi depuis longtemps qu’un âge élevé constitue un facteur de très mauvais pronostic dans les gliomes malins, et ce pour une raison encore indéterminée même si des facteurs biologiques sont suspectés (7).

Prise en charge

La prise en charge optimale des patients âgés souffrant de gliomes, et plus généralement de cancers, est mal connue. Cette classe d’âge est en effet très sous-représentée dans les essais cliniques (4). Cette attitude peut probablement en partie s’expliquer par la réticence des médecins à inclure leurs malades âgés dans des essais cliniques, par peur des effets indésirables (4).

Traitements symptomatiques

La corticothérapie au long cours peut être parti- culièrement délétère chez le sujet âgé, entraînant notamment davantage de complications osseuses. Le risque de myopathie cortisonique ainsi que la fragilité cutanée induite sont également potentiellement encore plus délétères dans cette tranche d’âge. Il faut donc être particulièrement vigilant dans la prise en charge préventive (kinésithérapeutique ainsi que médicamenteuse) ainsi que dans l’utilisation d’une dose minimale efficace.

Les médicaments antiépileptiques peuvent égale- ment engendrer des effets indésirables potentiellement plus graves dans cette population que chez les patients plus jeunes, mais, inversement, les consé- quences des crises peuvent être plus sévères (8).

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Points forts

» Le nombre de patients âgés souffrant de gliome malin augmente.

» Les patients âgés de plus de 70 ans peuvent aussi bénéficier d’une prise en charge thérapeutique active, qui aura des conséquences positives en termes de survie et de qualité de vie.

» La prise en charge des gliomes du sujet âgé doit être multidisciplinaire et doit tenir compte de l’état fonctionnel initial, des fonctions cognitives, de l’opérabilité de la tumeur, des comorbidités associées, ainsi que de la qualité de vie, mais aussi de la demande du patient et de sa famille.

» Sous réserve d’un bon état général et fonctionnel (IK ≥ 70), la radiothérapie associée à une chimio- thérapie concomitante puis adjuvante par témozolomide est le traitement de référence.

» La poursuite d’une recherche clinique active dédiée à ce domaine est nécessaire.

Mots-clés

Sujet âgé Essais cliniques Gliomes Qualité de vie Radio-chimiothérapie

Highlights

»The incidence of malignant gliomas in the elderly is increasing.

»Patients aged 70 years or older may also benefit from vigorous treatment with encouraging results regarding survival and quality of life.

»Pattern of care of gliomas in the elderly should be made by a multidisciplinary team and should take prognostic factors into account such as performance status, cognitive functions, tumor operability, and associated comorbidities, but also quality of life and wish of the patients and their family.

»Radiotherapy associated with concomitant and adjuvant chemotherapy by temozolomide is now the standard treatment of malignant gliomas in the elderly with a Karnofsky performance score of at least 70.

»Many questions stay unre- solved in elderly patients suffering from malignant gliomas: the role of aggressive surgery, optimal pattern of care for those with a poor functional status (KPS less than 70)?

»Prospective studies dedi- cated to these issues are clearly needed.

Keywords

Patients elderly Clinical trials Gliomas Quality of life Radio-chemotherapy

Traitements étiologiques

Chirurgie

Une preuve histologique est quasiment toujours indispensable afin d’éliminer un éventuel diagnostic différentiel (en particulier la possibilité d’une lésion curable comme un abcès) et pour analyser le type et le grade de la tumeur.

Grâce à l’amélioration des techniques chirurgicales et anesthésiques, il semble que les exérèses tumorales chez les patients âgés ne soient pas associées à des taux plus élevés de complications péri- et postopéra- toires que chez les sujets plus jeunes (9).

L’intérêt de la chirurgie d’exérèse du GBM chez le sujet âgé a été montré dans un essai clinique rando- misé finlandais de petite taille (10). Ces résultats encourageants restent cependant préliminaires en raison du très petit nombre de patients évalués.

Une plus large étude, prospective et randomisée, évaluant l’impact de la chirurgie sur la survie et la qualité de vie chez les patients âgés, reste néces- saire (“essai national de type soins courants CSA”

toujours en cours).

Radiothérapie

Une étude prospective et randomisée conduite par l’ANOCEF (Association des neuro-oncologues d’ex- pression française), publiée en 2007 (11), a établi le bénéfice de la radiothérapie chez les patients âgés souffrant de gliomes malins. Cette étude, menée entre 2001 et 2005, a inclus 81 sujets âgés de 70 ans ou plus atteints de GBM, avec un indice de Karnofsky (IK) d’au moins 70 %. Au décours de la biopsie ou de la chirurgie, les patients ont reçu après randomi- sation, soit des soins de support seuls (corticoïdes, antiépileptiques, soins palliatifs), soit des soins de support associés à une radiothérapie focale (50 Gy focal en 28 fractions sur 38 jours). Cette étude a ainsi montré une augmentation de la médiane de survie, celle-ci étant passée de 16,7 semaines pour les patients du bras soins palliatifs seuls à 29,1 semaines chez ceux traités par radiothérapie (p = 0,002), sans aggravation de la qualité de vie ni des fonctions cognitives. Le traitement par radiothérapie a ainsi

été considéré depuis lors − et jusqu’à tout récem- ment − comme un standard de traitement dans le GBM pour la population âgée de plus de 70 ans avec un IK d’au moins 70 %.

Devant le caractère long et contraignant d’un schéma

“classique” sur 6 semaines, il a semblé également légitime de proposer dans cette population un schéma accéléré d’irradiation (12). Plusieurs études, en particulier celle prospective et randomisée de W. Roa et al., plaident en faveur de ce schéma (12, 13), avec une médiane de survie comparable entre 2 groupes de patients âgés de plus de 60 ans, l’un recevant un schéma standard (60 Gy en 30 fractions sur 6 semaines) et l’autre un schéma court de radiothérapie (40 Gy en 15 fractions sur 3 semaines).

L’absence de toxicité accrue peut cependant probablement s’expliquer par la médiocre survie, qui ne laisse pas aux complications tardives le temps de s’exprimer.

Chimiothérapie

Depuis longtemps, la chimiothérapie seule est utilisée dans certains cas chez le sujet âgé, étant donné l’utilisation aisée et l’habituelle bonne tolé- rance des molécules comme le témozolomide.

Des cas de réponses ont été rapportés. Certaines données rétrospectives suggèrent que ce traitement pourrait avoir une efficacité voisine de celle de la radiothérapie, et constituer ainsi une alternative thérapeutique chez le sujet âgé (2, 3, 14, 15). Deux essais randomisés (NOA-8 et NORDIC) [16, 17] ont comparé le témozolomide seul versus la radiothérapie dans cette population (schéma 6 semaines pour l’étude NOA-8, schémas 6 semaines et 3 semaines pour l’étude NORDIC), avec des résultats similaires en termes de survie globale (SG) entre le témozolo- mide et le schéma de radiothérapie 3 semaines, et même en faveur du témozolomide versus le schéma radiothérapie 6 semaines selon l’essai NORDIC. Les analyses par sous-groupes suggéraient par ailleurs un impact positif sur la survie de la méthylation du promoteur du gène MGMT pour les patients rando- misés dans le bras témozolomide seul.

Une chimiothérapie isolée se révèle également être une option intéressante chez les patients âgés au

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RT + TMZ RT seule

HR = 0,67 ; IC₉₅ : 0,56-0,80 ; p < 0,0001 RT médiane = 7,6 ; IC₉₅ : 7,0-8,4 RT + TMZ médiane = 9,3 ; IC₉₅ : 8,3-10,3 100

80 60 40 20

0 0 5 10 15 20 25 30 35

Mois

RT + TMZ 281 217 129 77 43 23 15

RT 281 196 100 40 19 5 1

Figure. Courbe de Kaplan-Meier montrant le bénéfice de la radio-chimiothérapie par témozolomide en termes de SG dans le groupe traité versus le groupe radiothérapie seule.

Gliomes malins chez les sujets âgés

MISE AU POINT

mauvais état fonctionnel initial (IK < 70) et chez lesquels la radiothérapie n’est pas indiquée. Un essai de l’ANOCEF (“essai de phase II TAG”) a été mené dans ce groupe de très mauvais pronostic, montrant une amélioration de l’IK, un quart des patients récu- pérant une autonomie avec un IK supérieur ou égal à 70. Les résultats du Mini-Mental State et les para- mètres de qualité de vie étaient également améliorés de façon significative (18).

Enfin, la place d’une chimiothérapie concomitante à la radiothérapie (2), calquée sur ce qui est main- tenant le traitement standard des GBM de l’adulte âgé de moins de 70 ans (19) appelé “Stupp accéléré”, a fait l’objet d’une validation par un essai prospectif randomisé (20). Les résultats sont très positifs avec une augmentation de façon significative de la survie sans progression (SSP) et de la SG chez les patients âgés atteints d’un GBM nouvellement diagnostiqué, bénéficiant de l’adjonction d’une chimiothérapie par témozolomide à la radiothérapie accélérée et ce sans avoir un impact défavorable sur la qualité de vie ou sur la tolérance du traitement (figure). Les analyses moléculaires montrent que le bénéfice est particuliè- rement évident chez les patients avec méthylation du promoteur du gène MGMT chez lesquels la médiane de survie est quasiment doublée, mais que ce bénéfice clinique est également observé chez les sujets ayant une tumeur non méthylée. Ces données plaident ainsi en faveur de l’utilisation du témozolomide chez tous les patients âgés atteints d’un GBM avec un IK supérieur ou égal à 70.

Concernant les sujets âgés de 80 ans et plus avec un IK supérieur ou égal à 60 et autonomes à domi-

cile, cette même radiothérapie accélérée (40 Gy en 15 fractions) avec chimiothérapie concomitante et adjuvante est une option (21).

Phase d’accompagnement

Il est par ailleurs important de rappeler que la prise en charge des patients âgés atteints de gliomes malins doit, étant donné le pronostic particulièrement sombre à cet âge, s’envisager dans une continuité, tout au long de la maladie et ce, du diagnostic jusqu’à la phase palliative. En effet, une prise en charge “active”, bien loin d’ignorer cet aspect, permet tout au contraire de contribuer à un meilleur suivi et à une meilleure orga- nisation de l’accompagnement et des soins palliatifs qu’une attitude où le patient est livré à lui-même, sans traitement spécifique. Il s’agit d’intégrer précocement les soins de support dans la prise en charge globale.

Il est ainsi particulièrement important d’anticiper, dès le début de la prise en charge, l’environnement familial, les aides nécessaires au maintien à domicile (allocation personnalisée d’autonomie, auxiliaires de vie, hospitalisation à domicile, réseaux, etc.) ou, si celui-ci est impossible, une admission en maison de retraite ou en unité de soins palliatifs.

Conclusion

La prise en charge des patients âgés atteints de gliomes doit impérativement être réalisée au sein d’une équipe multidisciplinaire prenant en compte les facteurs pronostiques, comme l’IK, les fonctions cognitives, l’opérabilité de la tumeur et les comor- bidités associées. Les données récentes confortent cependant l’hypothèse soulevée ces dernières années selon laquelle une prise en charge active peut avoir des conséquences positives en termes de qualité de vie et de survie. L’importance des essais cliniques est cruciale dans cette population afin d’améliorer les pratiques. C’est ainsi qu’un nouveau standard vient d’être établi concernant les GBM du sujet âgé avec un IK supérieur ou égal à 70, GBM qui bénéficient depuis lors d’un schéma de type Stupp accéléré.

De nombreuses questions restent non résolues, comme l’intérêt d’une chirurgie agressive dans cette population.

Compte tenu du vieillissement de la population des pays industrialisés et, par conséquent, du nombre sans cesse croissant de patients âgés adressés pour une prise en charge thérapeutique de gliome, la poursuite d’une recherche clinique active dans ce

domaine est nécessaire. ■

F. Laigle-Donadey déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

J.Y. Delattre n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

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Il s’agit d’une encéphalopathie de Gayet-Wernicke-Korsakoff.

Le patient présente un syndrome de Korsakoff incomplet, par carence en thiamine (vitamine B1). L’IRM permet d’identifier des anomalies de signal bilatérales et symétriques des thalamus, hyperintenses en FLAIR (figure A), hyperintenses sur l’imagerie de diffusion b = 1 000 s/mm² (figure B), en restriction sur la cartographie du coefficient de diffusion apparent (figure C), témoignant d’un œdème cytotoxique.

Les autres sites atteints dans l’encéphalopathie de Gayet-Wernicke-Korsakoff sont les corps mamillaires, le pourtour du troisième ventricule et de l’aqueduc mésencéphalique. Les formes atypiques de la maladie peuvent intéresser le vermis supérieur, la tête des noyaux caudés, les noyaux lenticulaires, les noyaux dentelés, les noyaux des nerfs facial, abducens, vestibulaire ainsi que le cortex central et précentral. Des phénomènes de rupture de la barrière hématoencéphalique peuvent être constatés, sous la forme de prises de contraste. En l’absence de nécrose, les anomalies de signal peuvent régresser sous traitement.

Pour en savoir plus…

• Lenz V, Vargas MI, Bin JF et al. Value of MRI findings in Gayet-Wernicke encephalopathy. J Neuroradiol 2002;29(3):153-60.

• Manzo G, De Gennaro A, Cozzolino A et al. MR imaging findings in alcoholic and nonalcoholic acute Wernicke’s Encephalopathy: a review. Biomed Res Int 2014;2014:503596.

N° 2

Il s’agit d’un kyste de la poche de Blake devant :

• l’élargissement, d’aspect kystique, du V4 qui fait issue, par le foramen de Magendie, dans la grande citerne (figures B et C) ;

• une fosse postérieure de taille normale (figure C) ;

• un défaut d’ascension de la tente du cervelet et du torcular (figure C) ;

• une rotation antihoraire du vermis cérébelleux (figures C et E).

IMAGE TEST – RÉPONSES

MISE AU POINT

1. Hoffman S, Propp JM, McCarthy BJ. Temporal trends in incidence of primary brain tumors in the United States, 1985-1999. Neuro Oncol 2006;8(1):27-37.

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4. Aapro MS, Köhne CH, Cohen HJ et al. Never too old? Age should not be a barrier to enrollment in cancer clinical trials.

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Références bibliographiques

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