UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE
ANNEE : 2019
EBV ET CARCINOME
Présentée et soutenue publiquement le
Pour l'Obtention du Diplôme de
Docteur en Médecine
MOTS CLES :
Cancer, NasopharynxMr M. ZOUHDI
Professeur de Microbiologie
Mr. T. DOBLALI
Professeur de Microbiologie
Mr Y. SEKHSOKH
Professeur de Microbiologie
Mr R. ABI
Professeur de Microbiologie
UNIVERSITE MOHAMMED V-RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE
PHARMACIE RABAT
THESE N°:
EBV ET CARCINOME
NASOPHARYNX
THESE
Présentée et soutenue publiquement le : ……….
PAR
Mlle Yousra SADQI
Née le 23 Aout 1994 à Rabat
Pour l'Obtention du Diplôme de
Docteur en Médecine
Nasopharynx, Epstein-Barr Virus, Oncogenèse
PRESIDENT
de Microbiologie
RAPPORTEUR
Microbiologie
Microbiologie
Microbiologie
JUGES
THESE N°: 521
……….
, Diagnostic.PRESIDENT
RAPPORTEUR
JUGES
ﻢﻴـﺣﺮﻟﺍ ﻥﺎﻤﺣﺮﻟﺍ ﷲﺍ ﻢﺴﺑ
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ﻢﻴﻈﻌﻟﺍ ﷲﺍ ﻕﺪﺻ
ﺔﻳﻵﺍ ﺀﺍﺮﺳﻹﺍ ﺓﺭﻮﺳ
﴿
٨٥
﴾
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT
1-
ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC+Directeur du Médicament
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
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Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
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Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
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Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
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Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Decembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
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Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSSM
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
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Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
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Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
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Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
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Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
*Enseignants Militaires Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
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Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
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Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
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Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
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Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
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Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
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Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie
Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique
Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique AVRIL 2014
Pr.ZALAGH Mohammed ORL
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
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Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
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Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Dédicaces
Dédicaces
Je remercie en premier lieu Allah, le tout miséricordieux, qui m’a inspiré
et qui m’a guidé sur le droit chemin, je vous dois ce que je suis devenue,
A MES TRES CHERS PARENTS, MON PERE ABDELLATIF
SADQI, MA MERE AIS FATIMAEZZOHRA ;
Du plus loin que je me souvienne, mes souvenirs à vos côtés ont toujours
été heureux, mais pas seulement plein de tendresse , d’amour et
d’affection. Votre regard bienveillant sur moi m’a guidé à grandir et me
construire , toujours la tête en hauteur, pleine de rêves et d’ambitions .
Sans vous je ne serais pas là , ce travail est le fruit de vos efforts , vos
prières ,vos sacrifices, votre soutien et votre amour. Être parents est une
grande science dont vous faites les savants , Par amour vous avez fait
de moi le plus heureux des enfants . Alors que puis-je dire pour vous
remercier ? beaucoup de choses mais aucun mot , ni aucune expression,
ni aucun texte ne pourrait vous rendre hommage . Que dieu vous
accorde santé, longue vie et qu’il m’aide à ce que je puisse accomplir
A YOUNESS SADQI
A mon petit frère, mon meilleur ami, mon complice , mon confident . En
témoignage de ce profond lien fraternel qui nous unit. Ces quelques
lignes ne sauront exprimer toute l’affection et l’amour que je te porte. Je
te souhaite une vie pleine de bonheur, de succès, et que tes vœux se
voient exaucés. Un jour ça sera à toi de me dédier ta propre thèse .
A LA MEMOIRE DE MA GRAND-MERE FATENA
avec laquelleje n’aurais pas le plaisir de partager cet évènement mais
qui est et qui demeureras à jamais dans mon cœur .
A TOUTE LA FAMILLE SADQI
Je vous dédie ce travail en témoignage de mon respect et mon
attachement.
A MA TANTE KHEIRA AIS ET SON MARI ABBES OUANAIM
Merci pour vos encouragements et votre soutien inconditionnel .
Veuillez trouver dans ce travail , l’expression de mon amour ,ma
gratitude et mon respect . Je vous souhaite tout le bonheur du monde.
A MES TRES CHERES COUSINS ET COUSINES,KAMAL,
MARIAM , LAMIA , CHAHRAZAD , NADA . Je n’oublierai jamais
votre amour et attention envers moi. Je vous dédie tous ce travail en
signe de mon amour pour vous.
À MES CHERES AMIES
Dr Hafsa lokman, Dr majdouline el mossaoui , Dr oumaima errahoui ,
Dr zineb bayoum, Dr rima bizriken , Dr zineb hilali ,Dr imane
hamraoui… au souvenir de ces sept années pendant lesquelles , toujours
la bonne humeur et la joie nous ont réuni, je ne peux qu’être fier d’avoir
des amies et collègues comme vous. Je vous souhaite plein de bonheur, de
santé et de réussite.Que nos liens d’amitié restent à jamais souder, tel
est mon souhait.
A MON CHER AMI EDOUARD CHATEAU
Merci de m’avoir toujours soutenu , d’avoir toujours cru en moi , je te
dédie ce travail là où tu sois dans le monde. Je n’oublierai jamais les
bons moments passés ensemble et les beaux souvenirs partagés. Je te
AU PROFESSEUR JIDAL Mohammed
CHEF DE SERVICE DE RADIOLOGIE
A L’HOPITAL DES SPECIALITES
AU PROFESSEUR CHARDOT CHRISTOPHE EN CHIRURGIE
PEDIATRIQUE A L’HOPITAL NECKER- ENFANTS
MALADES
AU PROFESSEUR FELLAT IBTISSAM EN CARDIOLOGIE
B– CHU AVICENNE
AU PROFESSEUR HIJRI EN REANIMATION CENTRALE _
CHU AVICENNE
Les plus grandes leçons ne sont pas tirées d'un livre mais d’ enseignants
tels que vous. Merci d'avoir pris le temps de m'aider au cours de mes
stages en chirurgie pédiatrique , radiologie, cardiologie et réanimation.
Et de m'avoir accompagné dans la maîtrise de mes connaissances.A
travers ce travail , je vous exprime ma profonde reconnaissance et ma
Remerciements
Remerciements
Remerciements
A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DU JURY
Monsieur Le Professeur Mimoun ZOUHDI
Professeur de Microbiologie
Nous vous remercions pour le privilège que vous nous avez accordé en
acceptant de présider le jury de cette thèse.
Vos compétences, vos qualités humaines et la richesse de votre
enseignement n’ont jamais cessé de susciter en nous l’admiration la plus
profonde.
Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre respect et de notre
haute considération.
A NOTRE RAPPORTEUR DE THESE
Monsieur Le Professeur Taoufik DOBLALI
Professeur de Microbiologie
Vous nous avez fait l'honneur de bien vouloir nous diriger dans
l'élaboration de ce travail avec bienveillance et rigueur. Nous vous
remercions pour votre disponibilité, vos conseils précieux et votre
attachement au travail bien fait.
Nous vous prions de voir dans cette thèse, l'expression de notre estime et
notre reconnaissance.
Les mots ne sauront exprimer la grande estime que j’ai pour vous. Ce fut
un plaisir et un immense honneur pour moi d’avoir pu travailler à vos
A NOTRE MAITRE JUGE DE THESE
Monsieur le Professeur Yassine SEKHSOKH
Professeur de Microbiologie
Nous vous sommes extrêmement reconnaissant d’avoir accepté de
participer au jury de soutenance de cette thèse. Nous espérons que vous
trouverez ici un travail à la hauteur de vos exigences. Veuillez trouver
ici le témoignage de mon profond respect.
A NOTRE MAITRE JUGE DE THESE
Monsieur le Professeur Rachid ABI
Professeur de Microbiologie
Nous vous sommes extrêmement reconnaissant d’avoir accepté de
participer au jury de soutenance de cette thèse. Nous espérons que vous
trouverez ici un travail à la hauteur de vos exigences. Veuillez trouver
ici le témoignage de mon profond respect.
TABLES DES MATIERES
I - Introduction ... 1 II- Rappel anatomique ... 1 III- Epidémiologie ... 5 1-Agent pathogène ... 5 1.1. Découverte du virus ... 5 1.2. Taxonomie ... 6 1.3. Structure ... 7 1.4. Organisation génomique ... 9 1.5. Sous types du virus ... 12 1.6. Le cycle viral ... 12 1.6.1. Cycle de réplication de l’EBV ... 13 1.6.2. Produits de gènes de réplication ... 15 1.6.3. Cycle de latence de l’EBV ... 18 1.6.4. Types de latences ... 19 1.6.5 . Produits de gènes de latence... 21 1.7.Transformation des cellules B ... 23 2- Modes de transmission ... 25 2.1.Salive et baiser ... 25 2.2.Rapports sexuels ... 25 2.3. Transfusion sanguine ... 25 2.4. Transplantation d’allogreffe ... 25 3-Données épidémiologiques ... 26 3.1 Données épidémiologiques du virus EBV ... 26 3.2 Données épidémiologiques du carcinome du nasopharynx ... 26 4-Facteurs de risque ... 28 4.1.Répartition géographique ... 28 4.2 Sexe et séroprévalence ... 29
4.3 Age et primoinfection ... 30 4.4.Conditions socio-économiques : ... 30 4.5.Facteurs génétiques : ... 30 IV- Physiopathologie de l’infection par l’EBV ... 32 1.Primo-infection : ... 32 2. Entrée de l’EBV dans l’hôte : ... 33 3. Les cellules cibles : ... 35 3.1. Lymphcytes B ... 35 3.2. Cellule epithéliale ... 37 4. Réponse immunitaire contre l’EBV ... 38 4.1. La réponse immunitaire innée contre l’EBV ... 38 4.2. La réponse immunitaire adaptive ... 38 4.2.1. Réponse humorale ... 38 4.2.2. Réponse cellulaire ... 40 5. Persistance du virus chez le porteur sain: ... 42 6-Mécanisme d’échappement : ... 44 6.1. Stratégies moléculaires impliquant les protéines de latences ... 45 6.2. Stratégies moléculaires impliquant les protéines du cycle lytique ... 49 V- Pathologies associées au virus d’Epstein- Bar ... 52 1-Pathologies chez l’immunocompétent ... 53 1.1.MONONUCLEOSE INFECTIEUSE ... 53 1.2.LYMPHOME DE BURKITT ... 57 1.3.LYMPHOME HODGKINIEN ... 59 1.4.CARCINOME GASTRIQUE ... 60 1.5 CARCINOME DU NASOPHARYNX... 61 2-Pathologies chez l’immunodéprimé: ... 63 2.1. Les désordres lymphoprolifératifs post-transplantation : ... 63 2.2.Les lymphoproliférations du patient infecté par le virus HIV ... 64 2.3.Les lymphoproliférations dans d’autres immunodépressions en dehors des sujets transplantés et des patients infectés par le virus VIH : ... 65
3-Pathologies auto-immunes ... 65 VI- Implication de l’EBV dans l’oncogenèse du cancer du nasopharynx ... 66 1.Facteur étiologique viral ... 66 2.Facteurs cellulaires et environnementaux de l’oncogenèse ... 69 VII-Diagnostic du carcinome du nasopharynx ... 70 1- Circonstances de diagnostic ... 70 1.1. Signes révélateurs ... 70 1.2.Zone géographique ... 70 1.3. Signes radiologiques ... 70 1.4. Sérologie EBV ... 71 2.Diagnostic clinique ... 71 3.Diagnostic radiologique ... 75 4.Diagnostic Biologique : ... 79 4.1. Phase pré-analytique ... 79 4.2. Phase analytique ... 80 4.2.1. DIAGNOSTIC INDIRECT : ... 80 4.2.2. DIAGNOSTIC DIRECT ... 86 5.Démarche diagnostique ... 95 6.Bilan d’extension ... 96 7.Dépistage ... 96 VIII- traitement du cancer du nasopharynx ... 97 1.Classification TNM ... 97 2- Méthodes thérapeutiques ... 98 2.1. Radiothérapie ... 98 2.2. Chirurgie ... 100 2.3. Chimiothérapie : ... 100 3- Indications thérapeutiques ... 102 4- Nouvelles stratégies thérapeutique et dépistage ... 105 CONCLUSION ... 107 REFERENCES ... 111
Abréviations
Aa : Acide aminé Ac : Anticorps Ag : Antigène
ADN : Acide désoxyribonucléique ARN : Acide ribonucléique
Bcl2 : B Cell Lymphoma 2 BCR : B Cell Receptor
BART : BamHI A region’s Rightward Transcrits BARF : Biologically Appropriate Raw Food CCC : Covalently Closed Circle
CMH : Complexe majeur d’histocompatibilité CMV : CytoMégaloVirus
CTL : Cellules T cytotoxiques CD : Cluster of Differenciation EA : Early Antigen
EBERs : Epstein-Barr Encoded small RNAs EBNAs : Epstein-Barr virus Nuclear Antigen EBV : Epstein-Barr virus
ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay FISH : hybridation in situ avec fluorescence Gp : Glycoprotéine
HLA : Human Leukocyte Antigen HHV-4 : herpesvirus humain de type 4 Ig: Immunoglobuline
Il : InterLeukine
IEA : Immediate Early Antigen IF : immunofluorescence
IFN : Interféron kDa : kilo Dalton kb : Kilobase
LB : Lymphome de Burkitt LCL : lignées lymphoblastoïdes LCR : liquide céphalo-rachidien LH : lymphome hodgkinien
LMNH : Lymphomes Malins Non-Hodgkiniens LMPs : protéines membranaires
NK : Natural Killer
NF-Kb : Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells NPC : carcinome Indifférencié du Nasopharynx
OMS : Organisation Mondiale de la Santé Ori-Lyt : origine de réplication lytique Ori-P : origine de réplication plasmidique Pb : paires de bases
PCR : Polymerase Chain Reaction PK : Protein Kinase
PTLD : Post Transplant Lymphoproliferative Disease MNI : Mononucléose infectieuse
SAM : Syndrome d’activation macrophagique TGF : Tumor Growth Factor
TNF : Tumor Necrosis Factor TR : Terminal repeat
UL (Unique Long) : unique long US (Unique Short) : unique court
UCNT : Undifferencied Carcinoma of Nasopharyngeal Type VCA : Viral Capsid Antigen
VIH : virus de l’immunodéficience humaine
Liste des illustrations
Figure 1: coupe anatomique des voies aériennes supérieures . ... 3 Figure 2a Coupe anatomique axiale passant par le nasopharynx montrant ses rapports. 1. sinus maxillaire ; ... 4 Figure 3: Les premières micrographies électroniques de l'EBV ... 6 Figure 4: Organisation et évolution de la famille des Herpèsvirus humains. ... 7 Figure 5 :Structure du virion d’Epstein Barr ... 8 Figure 6: Structure du virus en microscopie électronique (coloration négative) . ... 9 Figure 7: Organisation du génome de l’EBV sous sa forme linéaire. ... 11 Figure 8: organisation des génome de l’EBV sous sa forme circulaire ... 11 Figure 9: Cycle de vie biologique de l’EBV. ... 12 Figure 10: Etapes cellulaires de l’infection. ... 15 Figure 11: Les types de latences de l’EBV dans l’organisme humain et les pathologies
associées . ... 20 Figure 12: L’infection par EBV mime les étapes de la maturation physiologique des
lymphocytes B in vivo. ... 24 Figure 13: Photographie de LCL en culture.. ... 24 Figure 14: Incidence des carcinomes nasopharyngés dans le monde chez les individus de sexe masculin : Incidence calculée pour 100000 habitants par an. ... 27 Figure 15: modèle de l’infection in vivo par EBV , A : infection aigue / B : infection
persistante. ... 35 Figure 16 : Modèle d’infection par EBV. ... 36 Figure 17 : Pénétration de l’EBV dans les cellules épithéliales polarisées et propagation intercellulaire ... 38 Figure 18 : Frottis sanguin d'un syndrome mononucléosique.. ... 42 Figure 19 : Effets d’EBNA1 sur la survie cellulaire.. ... 46 Figure 20 : la proteine LMP1 d’EBV. ... 47 Figure 21 : Les protéines LMP2 d’EBV. ... 48 Figure 22: Présentation clinique de la mononucléose infectieuse . ... 56
Figure 23: Cytologie d’un lymphome de Burkitt ... 58 Figure 24: Tumeur du maxillaire d'un Ougandais atteint du L.B... 58 Figure 25: Histologie d’un lymphome de Hodgkin. ... 60 Figure 26 Endoscopie œsogastroduodénale : Tumeur bourgeonnante et ulcérée de la petite courbure antrale. ... 61 Figure 27 :Représentation schématique des interactions virus/cellule dans les cellules
épithéliales malignes de carcinome nasopharyngé.. ... 67 Figure 28 . Ptosis gauche par atteinte du III chez un patient ayant un undifferentiated
carcinoma of nasopharyngeal type du cavum T4N2a. ... 72 Figure 29 . Adénopathies cervicales gauches basses avec infiltration cutanée à type de
perméation . ... 72 Figure 30 : strabisme convergent par atteinte du VI gauche chez un patient ayant un
carcinome indifférencié du cavum type T4N1 ... 72 Figure 31:Mesure de la taille des adénopathies cervicales droites au pied à coulisse avec ganglions supérieurs à 6cm . ... 72 Figure 32a : Endoscopie nasale droite montrant la cloison nasale à droite et le cornet inférieur à gauche . ... 73 Figure 33 : Dermatomyosite inaugural associé au NPC au stade de T3N2a... 75 Figure 34 : Hippocratisme digital inaugural associé au NPC au stade de T3N3 chez une jeune patiente agée de 22ans. ... 75 Figure 35 : Coupe axial tomodensitométrique après injection de produit de contraste iodé. Processus tissulaire prenant toute la lumiere du cavum,obstruant les choanes avec extension parapharyngée à droite. ... 77 Figure 36 : Coupe coronale tomodensitométrique après injection de produit de contraste iodé. Processus tissulaire du cavum étendu vers l’espace parapharyngée et carotidien droit (fleche longue) avec extension à la base du crane et au sinus caverneux(fleche courte ... 77 Figure 37 : Coupe sagittale en imagerie par résonnance magnétique en séquence SET1 avec injection de gadolinium et annulation de signal de graisse. ... 78 Figure 38 : coupe coronales en imagerie par résonnance magnétique en séquence SET1 avec injection de gadolinium et annulation de signal de graisse. ... 78
Figure 39 : Coupe sagittale tomodensitométrique reconstruite passant par le plan vertébral après injection de produit de contraste iodé. Poly-adénopathies cervicales hautes (flèches ). 78 Figure 40 : courbe d’évolution des marqueurs sérologiques ... 82 Figure 41 : Détection d’anticorps spécifique de l’EBV par immunofluorescence. ... 85 Figure 42: schéma montrant les principes du southern blot ... 88 Figure 43: schéma montrant les principes de l’hybridation in situ ... 89 Figure 44 :Test de FISH pour EBV dans les lignées cellulaires EBV positives et négatives.. 90 Figure 45: Profil thermique de la PCR utilisée pour détecter les transcrits LMP-1 dans les biopsies cervicales ... 93 Figure 46 . Stratégie thérapeutique devant un carcinome du nasopharynx T1, T2, N0. ... 103 Figure 47. Arbre décisionnel ... 104
Listes des tableaux
Tableau I: Gènes précoces du cycle lytique de l’EBV selon la classification EA-D/EA-R et fonction des protéines qu’ils codent. EA-D : Early Antigen diffuse, EA-R : Early Antigen restricted. ... 16 Tableau II: principaux gènes et protéines tardives du cycle lytique de l’EBV et leurs
fonctions. ... 17 Tableau III : Profils d’infection latente des cellules infectées par l’EBV. ... 20 Tableau IV : Les protéines du virus d’Epstein-Barr et leurs fonctions. ... 22 Tableau V : Répartition géographique des génotypes types 1 (EBV1) et 2 (EBV2), en fonction de diverses pathologies. ... 29 Tableau VI : Les gènes viraux du virus d’Epstein-Barr et leurs homologues humains. ... 51 Tableau VII: maladies associées à l’infection par l’ EBV. ... 52 Tableau VIII: Prévalence des signes, symptômes , et anomalies biologiques au cours de la MNI en % selon l’agent viral . ... 54 Tableau IX: Classification OMS des types histologiques du cancer du nasopharynx ... 62 Tableau X: Incidence de syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation dans les greffes d’organes solides. ... 64 Tableau XI: Les différents types de prélèvements pour le diagnostic d’une infection à EBV. 79 Tableau XII : profils sérologiques de l’infection par l’EBV. ... 83 Tableau XIII: Quelques lignées lymphoïdes utilisées au laboratoire, en particulier pour le diagnostic sérologique par immunofluorescence. ... 85 Tableau XIV : Indication et interprétation des tests biologiques en fonction de la situation clinique . ... 94 Tableau XV : Classification TNM du carcinome du nasopharynx ... 98 Tableau XVI: Evolution des résultats thérapeutiques dans les cancers du nasopharynx selon les méthodes thérapeutiques. ... 101
1
I - INTRODUCTION
Le virus Epstein Barr est un herpesviridae à fort potentiel oncogène. Agent causal de la mononucléose infectieuse, qui infecte plus de 90% de la population adulte dans le monde. Le virus se transmet par la salive et suite à la primo-infection , il persiste dans l’organisme de manière latente tout au long de la vie de l’individu, niché au sein du compartiment B mémoire. Sporadiquement, le virus peut entrer en cycle lytique, ce qui conduit à la libération de nouveaux virions et permet sa persistance au sein de l’organisme, de même que sa transmission inter- individus.
Il est fréquemment associé à des pathologies cancéreuses en premier lieu le carcinome indifférencié du nasopharynx (NPC) ou de nombreux lymphomes, essentiellement B, comme le lymphome de Burkitt ou le syndrome lymphoprolifératif post-transplantation et aussi le cancer gastrique. Le rôle du virus dans le déclenchement et l’extension de ces tumeurs reste mal connu, cependant son existence à l’état clonal dans la plupart des cellules cancéreuses laisse penser que sa présence est loin d’être fortuite.
L’équilibre entre ces deux états latent et lytique est un paramètre fondamental de la biologie du virus mais les mécanismes en sont encore mal maîtrisés. De plus, aucun anti-viral disponible à ce jour n’est réellement efficace en prévention ou en traitement de ces pathologies.
Notre travail de thèse porte sur l’étude de l’association entre l’infection par l’EBV et le carcinome indifférencié du nasopharynx . Nous nous sommes particulièrement intéressés aux propriétes des protéines du virus et leur implication dans l’oncogénèse . Nous souhaitons ainsi améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu par l’EBV dans le développement du carcinome du nasopharynx .
II- RAPPEL ANATOMIQUE
Le nasopharynx ou cavum ou rhinopharynx ou épipharynx est une cavité aérienne cuboïdale qui constitue la partie supérieure rétronasale du pharynx, située en arrière des fosses nasales, sous la base du crâne et au-dessus de l’oropharynx, difficilement accessible à la vision directe .
2 Faces
-La face supérieure ou toit du cavum est constituée d’une muqueuse appliquée sur l’apophyse basilaire de l’occipital, la partie adjacente du corps du sphénoïde et le ligament occipitoatloïdien antérieur.
-La paroi postérieure est constituée du clivus et des deux premières vertèbres cervicales. -Les parois latérales sont essentiellement musculoaponévrotiques et uniquement aponévrotiques en avant au niveau de la face interne de la ptérygoïde.
Rapports
Le nasopharynx a des rapports antérieurs avec : • les fosses nasales et les choanes ;
• les sinus maxillaires, l’ethmoïde et le fond des cavités orbitaires. Les rapports postérosupérieurs se font avec la base du crâne : • le corps du sphénoïde ;
• l’apophyse basilaire de l’occipital et le corps des deux premières vertèbres cervicales ; • à travers le sphénoïde et l’occipital avec la fosse cérébrale moyenne, le sinus caverneux et les nerfs crâniens (V et VII), la fosse cérébelleuse, le tronc cérébral et les X et XIe paires (foramen jugulaire) et le XII (canal condylien antérieur).
Latéralement, le nasopharynx communique avec : • la trompe d’Eustache et la fossette de Rosenmüller ;
• l’espace parapharyngé, zone de passage de l’axe carotidojugulaire, les nerfs mixtes et le sympathique cervical. En bas, les rapports se font avec le voile du palais et les piliers de l’amygdale.
3 Drainage
Le drainage lymphatique du nasopharynx se fait vers les ganglions rétropharyngés, inaccessibles à l’examen clinique mais détectables à l’examen tomodensitométrique (TDM) ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM), jugulocarotidiens hauts, spinaux hauts et sus-claviculaires. [1] [2]
4
Figure 2a Coupe anatomique axiale passant par le nasopharynx montrant ses rapports. [4]
1. sinus maxillaire 2. orifice tubaire 3. muscle masséter 4. muscle tem- poral 5. processus ptérygoïde 6. muscle ptérygoïdien 7. muscle ptérygoïdien 8. muscle tenseur 9. cartilage tubaire du voile ; 11. fascia pharyngobasilaire 12. nerf mandibulaire 13. aponévrose du médial et du tenseur 14. artère carotide 15. veine jugulaire 16. fosse ptérygo 17. espace masticateur 18. cavum.
Figure 2.b. Coupe anatomique coronale passant par le
nasopharynx. [4]
1. Sinus sphénoïdal ; 2. muscle temporal ; 3. foramen ovale ;
4. muscle tenseur du voile ; 5. muscle élévateur du voile ; 6. muscle ptérygoïdien latéral ; 7. cartilage tubaire ;
8. ostium tubaire ; 9. muscle masséter ;
10. muscle ptérygoïdien médial ; 11. parotide ; 12. tonsille palatine ; 13. glande sous-mandibulaire ; a. fosse intertemporale ; b. espace préstylien ; a Coupe anatomique axiale passant par le nasopharynx montrant ses rapports. [4]
maxillaire ; tubaire ; masséter ; poral ; ptérygoïde ; ptérygoïdien latéral ; ptérygoïdien médial ; tenseur du voile ;
tubaire ; 10. muscle élévateur
pharyngobasilaire ; bulaire ; du muscle ptérygoïdien tenseur du voile ; carotide interne ; jugulaire ; ptérygo- palatine ; masticateur ;
Figure 2.b. Coupe anatomique coronale passant par le
nasopharynx. [4]
1. Sinus sphénoïdal ; 2. muscle temporal ; 3. foramen ovale ;
4. muscle tenseur du voile ; 5. muscle élévateur du voile ; 6. muscle ptérygoïdien latéral ; 7. cartilage tubaire ;
8. ostium tubaire ; 9. muscle masséter ;
10. muscle ptérygoïdien médial ;
12. tonsille palatine ;
mandibulaire ; a. fosse intertemporale ; b. espace préstylien ;
5
III- EPIDEMIOLOGIE
1-Agent pathogène
1.1. Découverte du virus
En 1961, Anthony Epstein a assisté à une conférence donnée par un chirurgien britannique travaillant en Afrique de l’Est, Le Dr Denis Burkitt a décrit une tumeur à localisation maxillaire de jeunes enfants avec une géographie distincte déterminée par la température et les précipitations.
Epstein, à l’époque, travaillait sur les virus oncogéniques et la Conférence a immédiatement porté à son esprit la possibilité d’un virus à transmission vectorielle. Epstein a immédiatement arrêté son travail actuel et a décidé d’enquêter sur l’étiologie du lymphome de Burkitt, cependant les premières tentatives d’isolement viral et de développement de la culture cellulaire furent un échec.
En 1963, il y a eu un retard dans le transport de tumeurs en provenance d’Afrique. L’évaluation microscopique de cet échantillon retardé a révélé une suspension cellulaire au lieu d’une contamination bactérienne comme on l’avait soupçonné, cette suspension cellulaire retardé, ainsi produit la première culture cellulaire viable de lymphome. [5]
En 1964, Epstein, Achong et Barr découvrent en microscopie électronique des particules virales dans ces lignées cellulaires. Ces virus, morphologiquement similaires aux herpes virus connus à cette époque, étaient en fait complètement différents du point de vue biologique et antigénique. Le premier gammaherpesvirus humain, l’EBV, fut ainsi découvert dans des tumeurs de lymphome de Burkitt africain. [6]
En 1968, Quatre ans plus tard, il s’est avéré que l’EBV était l’agent étiologique de la mononucléose infectieuse, maladie anciennement connue. À mesure que la technologie médicale progressait au cours des prochaines décennies, le virus EBV est devenu le premier virus humain à être entièrement séquencé. [7]
A partir de 1970, on détecte le génome viral dans les cellules malignes de LB et de carcinomes indifférenciés du nasopharynx (NPC), ce qui confirme l’association de ce virus à des cancers chez l’homme. Sa capacité à immortaliser les lymphocytes B in vitro en lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCL) et à provoquer des lymphomes chez le primate est
alors démontrée et conforte EBV dans son rôle d’agent oncogène chez l’homme. Depuis lors, EBV a été impliqué dans
épithéliale ou lymphoïde. [7]
Figure 3: Les premières micrographies électroniques de l'EBV (D'après Epstein et al., 1965)
(1) Coupe de lymphoblaste contenant
(2) Coupe de lymphoblaste contenant des particules immatures (flèche courte) et une particule mature (longue flèche) de 110nm de diamètre, avec une double membrane et un nucléoide dense (x42000) m désigne les mit
microtubules
(3) Détail d’une particule virale mature de 115nm de diamètre avec une double membrane et un nucléoïde central dense de 45nm (x213500)
1.2. Taxonomie
Le virus Epstein-Barr (EBV), ou herpes virus gamma-herpesviridae et appartient à la
lymphocryptovirus. (Figure 4)
Il constitue l'un des virus les plus répandus dans le monde, infectant 90 à 95% de la population adulte mondiale. Le virus infecte préférentiellement les lymphocytes B et entraîne un large spectre de maladies cutanéo
limitées à des tumeurs malignes
6
alors démontrée et conforte EBV dans son rôle d’agent oncogène chez l’homme. Depuis lors, de nombreuses pathologies bénignes ou malignes d’origine
: Les premières micrographies électroniques de l'EBV (D'après Epstein et al., 1965)
(1) Coupe de lymphoblaste contenant de nombreuses particules immatures (x76500) (2) Coupe de lymphoblaste contenant des particules immatures (flèche courte) et une particule mature (longue flèche) de 110nm de diamètre, avec une double membrane et un
désigne les mitochondries et s désigne des faisceaux de
(3) Détail d’une particule virale mature de 115nm de diamètre avec une double membrane et un nucléoïde central dense de 45nm (x213500)
1.2. Taxonomie
Barr (EBV), ou herpes virus humain 4 (HVH 4), fait partie de la famille des appartient à la sous-famille des Gammaherpesvirinae
)
constitue l'un des virus les plus répandus dans le monde, infectant 90 à 95% de la population adulte mondiale. Le virus infecte préférentiellement les lymphocytes B et entraîne un large spectre de maladies cutanéo-muqueuses et systémiques, allant de maladi
limitées à des tumeurs malignes agressives. [8]
alors démontrée et conforte EBV dans son rôle d’agent oncogène chez l’homme. Depuis lors, pathologies bénignes ou malignes d’origine
: Les premières micrographies électroniques de l'EBV de nombreuses particules immatures (x76500) (2) Coupe de lymphoblaste contenant des particules immatures (flèche courte) et une particule mature (longue flèche) de 110nm de diamètre, avec une double membrane et un
désigne des faisceaux de
(3) Détail d’une particule virale mature de 115nm de diamètre avec une double membrane et
, fait partie de la famille des Gammaherpesvirinae et au genre des constitue l'un des virus les plus répandus dans le monde, infectant 90 à 95% de la population adulte mondiale. Le virus infecte préférentiellement les lymphocytes B et entraîne muqueuses et systémiques, allant de maladies
auto-7
Figure 4: Organisation et évolution de la famille des Herpèsvirus humains. [8] Chaque virus possède un nom standard (HHV-n) et un nom "usuel" donné lors de sa découverte. HHV: Human Herpes Virus ; HSV : Herpes Simplex Virus ; VZV : Varicella-Zoster Virus ; EBV : Epstein-Barr Virus ; HCMV : Human Cyto Megalo Virus ; HBLV : Human B-Lymphotropic Virus ; RKV : RK patient Virus ; KSHV : Kaposi’s Sarcoma associated Herpes Virus.
1.3. Structure
Le virion d’EBV (cf. figure 5) possède une structure commune à tous les Herpes virus d’un diamètre d’environ 150 nm, et comprend de l’extérieur vers l’intérieur :
- une enveloppe : constituée d’un double feuillet lipidique dérivé des membranes de la cellule hôte au niveau desquelles le virus a exprimé ses antigènes de membrane. L’expression des glycoprotéines d’enveloppe, qui appartiennent aux antigènes de membrane, confère au virion un aspect "spiculé". C’est grâce à l’une d’entre-elles, la gp350/220 que le virus se fixe aux cellules hôtes via son récepteur CD21 (ou CR2, récepteur d’un composant du complément).
-un tégument dont les protéine
capside, qui est composé de nombreuses protéines virales et cellulaires. Ce tégument n’a pas de structure particulière, même si quelques structures fibrillaires peuvent y être retrouvées. -la nucléocapside : de forme icosaédrique mesure 100
capsomères (150 hexamères et 12 pentamères)
molécule de génome viral : de l’acide désoxyribonucléique (ADN) bicaténaire 000 paires de bases selon les souches)
deux extrémités et à l’intérieur du génome délimitant deux domaines long et court de séquence unique. Ce génome code 80 à 100 protéines virales.
La séquence « référence » de l’EBV a été déterminée par Baer et al. en 1984
Figure 5
8
un tégument dont les protéines virales sont en contact direct avec les unités structurales de la qui est composé de nombreuses protéines virales et cellulaires. Ce tégument n’a pas de structure particulière, même si quelques structures fibrillaires peuvent y être retrouvées.
de forme icosaédrique mesure 100-120 nm de diamètre et comporte 162 capsomères (150 hexamères et 12 pentamères), très antigénique , cette dernière contient une molécule de génome viral : de l’acide désoxyribonucléique (ADN) bicaténaire
000 paires de bases selon les souches) sous forme linéaire, organisé en séquences répétées aux deux extrémités et à l’intérieur du génome délimitant deux domaines long et court de
Ce génome code 80 à 100 protéines virales.
La séquence « référence » de l’EBV a été déterminée par Baer et al. en 1984
:Structure du virion d’Epstein Barr .[11]
s virales sont en contact direct avec les unités structurales de la qui est composé de nombreuses protéines virales et cellulaires. Ce tégument n’a pas de structure particulière, même si quelques structures fibrillaires peuvent y être retrouvées.
120 nm de diamètre et comporte 162 , très antigénique , cette dernière contient une molécule de génome viral : de l’acide désoxyribonucléique (ADN) bicaténaire (172 000 à 184 , organisé en séquences répétées aux deux extrémités et à l’intérieur du génome délimitant deux domaines long et court de
Figure 6: Structure du virus en microscopie
1.4. Organisation génomique
L'EBV est un virus à ADN bicaténaire de 172 kb, qui se réplique dans le noyau des cellules infectées. Il est organisé de façon semblable à celui des autres
Le génome est organisé en cinq domaines uniques
répétitives internes IR (internal repeat), répétées en tandem, et des séquences répétées terminales (terminal repeat) TR, situées à chaque extrémité du
une origine de réplication latente (OriP) et deux origines de réplication lytique homologues (Orilyt) situées dans les séquences
- UR : le génome comprend deux régions uniques longu
Unique region ou UL et Short Unique region ou US). Les zones US (servant à décrire U1 ) et UL ( qui comporte 4 zones uniques appelées U2 à U5 mesurent respectivement environ 15 et 150 kpb .
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: Structure du virus en microscopie électronique (coloration négative) .[12]
Organisation génomique
L'EBV est un virus à ADN bicaténaire de 172 kb, qui se réplique dans le noyau des cellules infectées. Il est organisé de façon semblable à celui des autres lymphocryptovirus
Le génome est organisé en cinq domaines uniques : U1 à U5, séparés par des séquences internes IR (internal repeat), répétées en tandem, et des séquences répétées terminales (terminal repeat) TR, situées à chaque extrémité du génome. Le virus possède aussi une origine de réplication latente (OriP) et deux origines de réplication lytique homologues (Orilyt) situées dans les séquences hautement conservées DR et DL : (figure
: le génome comprend deux régions uniques longue et courte (respectivement, Long Unique region ou UL et Short Unique region ou US). Les zones US (servant à décrire U1 ) et UL ( qui comporte 4 zones uniques appelées U2 à U5 mesurent respectivement environ 15
électronique (coloration négative) .[12]
L'EBV est un virus à ADN bicaténaire de 172 kb, qui se réplique dans le noyau des cellules lymphocryptovirus
: U1 à U5, séparés par des séquences internes IR (internal repeat), répétées en tandem, et des séquences répétées génome. Le virus possède aussi une origine de réplication latente (OriP) et deux origines de réplication lytique homologues
(figure 7,8)
e et courte (respectivement, Long Unique region ou UL et Short Unique region ou US). Les zones US (servant à décrire U1 ) et UL ( qui comporte 4 zones uniques appelées U2 à U5 mesurent respectivement environ 15
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- TR : Le nombre des TR varie de 4 à 12. Ces séquences terminales permettent notamment au virus de circulariser son génome lors de l’infection. L’ADN viral forme alors un CCC (Covalently Closed Circle) et est nommé épisome. Sous cette forme, étroitement liée à la chromatine cellulaire, EBV peut maintenir son génome de façon stable dans les cellules infectées sans avoir à l’intégrer au génome de l’hôte.
- IR: L’IR1 est constituée de 7 à 12 répétitions en tandem de séquences mesurant environ 3 kpb chacune, délimitant les zones US et UL . Au sein de l’UL, d’autres répétitions en tandem ont été décrites : IR2, 3 et 4. Des répétitions en tandem de modules de 125 pb et 103 pb ont été respectivement observées pour l’IR2 et l’IR4. L’IR3 quant à elle est une séquence où trois triplets GGG, GCA et GGA sont réitérés sur 700 pb. Enfin, deux séquences identiques mesurant 1 kb ont été localisées à 2 endroits différents du génome viral, l’une au contact d’IR2 (séquence DL) et l’autre au contact d’IR4 (séquence DR). C’est dans ces séquences que se trouvent les origines de réplication lytique du virus (Ori lyt). On retrouve également une origine de réplication latente (Ori p) située au niveau de U1. [13]
Pendant la phase de latence, le génome de l'EBV est maintenu sous forme épisomique extrachromosomique, fixé à la membrane nucléaire par une séquence intéressant oriP. Le génome viral peut s'intégrer dans l'ADN cellulaire de certaines lignées infectées de façon latente et coexister avec l'ADN épisomique. Le plus souvent, l'intégration survient par l'intermédiaire des séquences TR, et 1 'ADN viral est intégré dans sa totalité. Dans certains cas, l'intégration aboutit à une délétion intéressant la séquence oriP. Les sites de l'intégration restent encore mal connus, et son rôle éventuel dans les processus de transformation cellulaire reste à déterminer [14]
U Ori
Figure 7: Organisation du génome de
TR : séquences terminales répétées ; OriP : origine de réplication latente ;
réplication lytique Orilyt.
Figure 8: organisation des génome de l’EBV sous sa forme circulaire [15] 11
U
D DL
: Organisation du génome de l’EBV sous sa forme linéaire. [14]
terminales répétées ; U 1 à U5 : séquences uniques ; IR : séquences internes répétées ; : origine de réplication latente ; DL et DR : séquences homologues contenant les origines de
: organisation des génome de l’EBV sous sa forme circulaire [15] l’EBV sous sa forme linéaire. [14]
: séquences internes répétées ; : séquences homologues contenant les origines de
1.5. Sous types du virus
Les différentes souches d'EBV peuvent être classées en 2 types (EBV
du polymorphisme de leurs gènes EBNA2 (EBV Nuclear Antigen 2), 3A, 3B et 3C. Des études de séroprévalence ont montré que la souche EBV
occidentaux, alors que la souche EBV Equatoriale et de Nouvelle
De plus, une microhétérogénéité supplémentaire existe parmi ces deux souches, notamment dans les régions répétées du génome viral, donnant ainsi de nombreux isolats différents.
1.6. Le cycle viral
Comme tous les herpèsvirus, EBV a un cycle de vie qui se décompose en deux étapes: la phase lytique ou productive, et la phase de latence. La première phase permet la production et la diffusion de particules virales et la seconde maintient à long terme le virus dans l’hô Chez l'hôte, EBV est majoritairement retrouvé à l'état latent. Un jeu unique de gènes de latence confère à EBV ses propriétés oncogènes et ses capacités à induire l’immortalisation des lymphocytes B in vitro.
Figure 9
12
Sous types du virus
Les différentes souches d'EBV peuvent être classées en 2 types (EBV-1 et EBV
gènes EBNA2 (EBV Nuclear Antigen 2), 3A, 3B et 3C. Des études de séroprévalence ont montré que la souche EBV-1 est majoritaire dans les pays
occidentaux, alors que la souche EBV-2 ne prévaut que dans certaines zones d'Afrique de Nouvelle-Guinée.
De plus, une microhétérogénéité supplémentaire existe parmi ces deux souches, notamment dans les régions répétées du génome viral, donnant ainsi de nombreux isolats différents.
Le cycle viral
herpèsvirus, EBV a un cycle de vie qui se décompose en deux étapes: la phase lytique ou productive, et la phase de latence. La première phase permet la production et la diffusion de particules virales et la seconde maintient à long terme le virus dans l’hô Chez l'hôte, EBV est majoritairement retrouvé à l'état latent. Un jeu unique de gènes de latence confère à EBV ses propriétés oncogènes et ses capacités à induire l’immortalisation des lymphocytes B in vitro.
9: Cycle de vie biologique de l’EBV. [17]
1 et EBV-2) sur la base gènes EBNA2 (EBV Nuclear Antigen 2), 3A, 3B et 3C. Des
1 est majoritaire dans les pays 2 ne prévaut que dans certaines zones d'Afrique De plus, une microhétérogénéité supplémentaire existe parmi ces deux souches, notamment dans les régions répétées du génome viral, donnant ainsi de nombreux isolats différents. [16]
herpèsvirus, EBV a un cycle de vie qui se décompose en deux étapes: la phase lytique ou productive, et la phase de latence. La première phase permet la production et la diffusion de particules virales et la seconde maintient à long terme le virus dans l’hôte. Chez l'hôte, EBV est majoritairement retrouvé à l'état latent. Un jeu unique de gènes de latence confère à EBV ses propriétés oncogènes et ses capacités à induire
