Les médicaments issus de la biotechnologie

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FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT- ANNEE: 2008 THESE N°: 22

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THESE

Présentée et soutenue publiquement le :………..

PAR

Mr. Mohammed GARNAOUT

Né le 08 Décembre 1981 à Youssoufia

Pour l'Obtention du Doctorat en

Pharmacie

MOTS CLES Médicaments – Biotechnologie – Thérapie génique – Génie génétique.

JURY

Mr. M. ZOUHDI PRESIDENT Professeur de Microbiologie Mr. Y. CHERRAH RAPPORTEUR Professeur de Pharmacologie Mr. A. GAOUZI Professeur de Pédiatrie Mr. M. A. FAOUZI Professeur de Pharmacologie

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UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Docteur Ahdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Najia HAJJAJ

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Yahia CHERRAH

Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH PROFESSEURS :

Décembre 1967

1. Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale

Février, Septembre, Décembre 1973

2. Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie

4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie

Janvier et Décembre 1976

6. Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique

Février 1977

7. Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie

Février Mars et Novembre 1978

10. Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie

11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation

Mars 1979

12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie

Mars, Avril et Septembre 1980

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Mai et Octobre 1981

15. Pr. BENOMAR Said* Anatomie Pathologique 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie

17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie

19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

22. Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M’hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie

25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique

27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie

Novembre 1983

29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie

31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie

Décembre 1984

34. Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M’Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie

Novembre et Décembre 1985

40. Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie

45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie

Janvier, Février et Décembre 1987

46. Pr. AJANA Ali Radiologie

47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie

51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

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55. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne 56. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

59. Pr. FAIK Mohamed Urologie

60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne

Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990

63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie

69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie

70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH Pédiatrique

73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie

75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie

79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie

Février Avril Juillet et Décembre 1991

81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie

85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie

96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation

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100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida Pharmacologie 101. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

102. Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie

104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie

108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

119. Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie

123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique

128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique

130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne

134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale

136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne 140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie

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148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie

149. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-vasculaire

Mars 1994

150. Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

151. Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie - Pédiatrique 152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie

153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie

158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique 163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

164. Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie

169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie

170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique

177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie

179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie

183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie

187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Décembre 1996

189. Pr. AMIL Touriya* Radiologie

190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

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196. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie 197. Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale 199. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne 200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie

201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie – Orthopédie 202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie – Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL. 209. Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie

214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie – Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie

217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

220. Pr. NAZZI M’barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

225. Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie

227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Novembre 1998

228. Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie 231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie

232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie

237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique

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241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie 242. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie

244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie 245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie

252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie

253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

259. Pr. AIDI Saadia Neurologie 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie

264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie

266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie

271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale PROFESSEURS AGREGES :

Décembre 2001

279. Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie

281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie

283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

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289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie

290. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique 291. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie 293. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie 295. Pr. CHAT Latifa Radiologie 296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie

297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie

306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie

320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie

Décembre 2002

325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie

327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique

331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie

333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro – Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie

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341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie

342. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique 343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

344. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale 345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique 347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie

348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie 349. Pr. IKEN Ali Urologie

350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie

353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie

364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique

Janvier 2004

369. Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie

385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie

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393. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale 394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

395. Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie 399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie

404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie

406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie 412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie 413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie

417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie

419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie

420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique

422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie

424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie 430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie – Pédiatrique 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique 436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie 438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

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442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie

444. Pr. JROUNDI Laila Radiologie 445. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie 446. Pr. KILI Amina Pédiatrie 447. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie 452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L

453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS

1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie 2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie – Embryologie

4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie

13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie 14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

(15)

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(16)

A la plus attachante et la plus adorable femme du monde.

Ta tendresse, ton amour, mais surtout tes prières et tes

encouragements ont été pour moi d’un grand soutien tout au long de

mes études.

Nuls mots ni dédicaces ne sauraient exprimer ma gratitude et

l’amour éternel que je te porterai à jamais.

J’espère réaliser en ce jour, un de tes rêves précieux et être digne

toute ma vie de ton éducation, ta confiance et tes sacrifices.

Puisse Allah tout puissant, te préserver du mal, te procurer santé,

bonheur et longue vie afin que je puisse te combler à mon tour sans

jamais te décevoir …

(17)

A l’homme le plus généreux du monde.

Aucune dédicace ce saurait exprimer mon respect, ma

considération et mon amour éternel pour les sacrifices que tu as consenti

pour mon instruction et mon bien être.

Puisse ton existence faite de toute droiture, de probité et

d’humanisme me servir d’exemple dans l’exercice de ma profession et

dans ma vie.

Que ce modeste travail soit le fruit de tous tes efforts et de toutes

tes peines.

Puisse Allah tout puissant te procurer santé, bonheur et longue

vie pour que tu demeures le flambeau qui illumine mon chemin …

(18)

A MES AMIS PHARMACIENS DE RABAT

Dr. Foukal, Dr. SABRI, Dr. Hassan, Dr. Mahri, Dr. Safi,

Dr. Sakhra, Dr. Soulaymani DR.NHAYLA

ET A TOUS CEUX QUE JE CONNAIS ET QUE JE N’AI

PAS CITE.

(19)

(20)

A NOTRE MAITRE, ET RAPPORTEUR DE THESE

Monsieur le Professeur Y. CHERRAH

Professeur de Pharmacologie

Je vous remercie de m’avoir si bien aidé à mener à bien ce

travail, vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur votre

savoir tout le long de ce travail.

Qu’il me soit permis, Monsieur, de vous témoigner ma plus

haute considération et mes sentiments les plus distingués.

Puissiez-vous trouver dans ce travail l’expression de ma sincère

gratitude et mon plus grand respect.

(21)

A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE

Le Professeur M. .ZOUHDI

Professeur de microbiologie

Je vous remercie, monsieur, de m’avoir fait l’honneur

d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.

Qu’il me soit permis, monsieur, de vous exprimer toute ma

reconnaissance, mon respect et mon estime.

Veuillez accepter ici, cher maître, l’assurance de notre estime et

profond respect.

(22)

A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE

Le Professeur A. GAOUZI

Professeur de pédiatrie

Je vous remercie, monsieur, de m’avoir fait l’honneur d’accepter

de faire partie de mon jury de thèse.

Qu’il me soit permis, monsieur, de vous exprimer ma profonde

gratitude et mes sincères remerciements.

Merci pour votre sympathie, votre gentillesse et votre

disponibilité.

(23)

A NOTRE JUGE DE THESE

Le Professeur M.A. FAOUZI

Professeur de pharmacologie

Je vous remercie, monsieur, de m’avoir fait l’honneur

d’accepter de faire partie de mon jury de thèse.

Permettez moi, monsieur, d’exprimer ma profonde gratitude et

à votre égard

Votre aide et votre disponibilité m’ont touché profondément

(24)

INTRODUCTION ... 1

Chapitre 1

1/ HISTORIQUE ... 5 2/ DEFINITIONS ... 6 2.1 /définitions génériques ... 6 2.2 / Sources Internet ... 6 2.3/ Définitions médicales ... 7 2.4 / Organismes internationaux ... 8 2.5 / Cabinets de consulting ... 8 2.6/ Les techniques de base de la biotechnologie ... 9 3/ LA TRANSGENESE, TECHNIQUE DE BASE DU GENIE GENETIQUE ... 10 4/ INTERET DE LA BIOTECHNOLOGIE ET ENJEUX ... 14

4.1 / Intérêt ... 14 4.2 / Les enjeux ... 19

Chapitre 2

1/ DEFINITION ... 22 2/ LA PRODUCTION DES MEDICAMENTS PAR LES OGM ... 22

(25)

1 / INTRODUCTION ... 34 2/ LA THERAPIE GENIQUE ... 36 2.1/ La thérapie génique EX vivo ... 37 2.2 / Thérapie cellulaire ... 37 3/ LES HORMONES ... 40 3.1 / L’insuline recombinante ... 40 3.2/ L’hormone de croissances humaine : somatotrophine (STH) ... 46 3.3 / Les gonadotrophines ... 47 4 / PROTEINES SANGUINES ET PLASMATIQUES ... 50 4.1 / L’albumine humaine ... 51 4.2 / l’hémoglobine humaine ... 51 4.3 / Facteurs de coagulation ... 53 4.4 / protéines anticoagulantes ... 55 5/ LES CYTOKINES ... 56 5.1/ Les interfèrons ... 56 5.2/ les interleukines: ... 58 6 / LES FACTEURS DE CROISSANCE HEMATOPOÏETIQUES ... 59 7/ LES VACCINS ... 64 8/. LES ANTICORPS MONOCLONAUX ... 68

(26)

8.2/ Les anticorps monoclonaux en hématologie ... 74 8.3/ Les anticorps monoclonaux en cardiologie ... 75 8.4/ Les anticorps monoclonaux pour la prévention du rejet aigu

de greffe ... 77

Chapitre 4

1/ LES RISQUES POTENTIELS DES PRODUITS THERAPEUTIQUES ISSUS DE BIOTECHNOLOGIES ... 79 1.1/Risques liés aux systèmes de production (OGM) ... 79 1.2 En milieu ouvert ... 81 2) RISQUES LIEES A LA CHIMIE ET A LA BIOLOGIE DU

MEDICAMENT ... 82 3/ LES CRITERES D’AUTORISATION DES PRODUITS ISSUS DE LA

BIOTECHNOLOGIE AVANT LEUR UTILISATION EN

THERAPEUTIQUE ... 83 3.1/ Les critères de qualité... 84 3.2/ Les critères de sécurité préclinique ... 85 3.3/ Les critères d’efficacité clinique ... 86 3.4/ Le rapport « bénéfice- risque » ... 86 4/ LA REGLEMENTATION ... 86 4.1/ Dispositions relatives a l’utilisation confinée des OGM ... 88 4.2/ Les techniques autorisées pour la modification génétique ... 88 4.3/ La procédure d’autorisation de la mise sur le marché d’OGM en tant que

(27)

5.1/ Nouvelles stratégies vaccinales ... 90 5.2/ Exploitations nouvelles des liquides biologiques des bioréacteurs

animaux pour la production des protéines recombinantes ... 91 5.3 / Les xénogreffes ... 91 6/ LA GALENIQUE ... 92 CONCLUSION ... 93 RESUME ... 96 BIBLIOGRAPHIE ... 100 LISTES DES FIGURES ... 111

(28)

(29)

Malgré les progrès constants que fait la chimie de synthèse pour mettre au point de nouvelles molécules à usage thérapeutique, malgré les progrès réalisés dans le ciblage des activités pharmaceutiques et la spécificité des molécules pharmaceutiques, il est reconnu que certaines affections ou certaines approches thérapeutiques font appel et feront appel à des macromolécules non accessibles à la chimie de synthèses. Deux exemples peuvent illustrer ce constat. Celui du traitement du diabète de type 1, pour lequel la seule thérapeutique efficace reste l’insuline, et celui de la vaccination, pour laquelle les antigènes utilisés ont toujours été des mélanges de macromolécules (protéines de surface des agents infectieux, polysaccharides complexes, etc.).

Ces macromolécules complexes ont été initialement obtenues par extraction à partir du monde du vivant, ceci incluant le règne animal et végétal. Ainsi, en fonction de la protéine d’intérêt et de la barrière d’espèce, les sources d’approvisionnement ont été et sont plus ou moins restreints [1]. Grâce aux récents progrès dans le domaine de la biologie cellulaire et moléculaire, de nouveaux outils de recherche et de production regroupés sous le terme général de biotechnologies ont vu le jour [2].

L’avènement des biotechnologies, de génie génétique et le développement des organismes génétiquement modifiés (OGM) a permis d’envisager la mise au point de nouvelles sources d’approvisionnement pour obtenir des protéines en quantité et qualité suffisante, voire de créer de nouvelles protéines d’intérêt pour la thérapeutique (et notamment les anticorps monoclonaux et leurs dérivés) qui n’étaient pas accessibles à partir de tissus ou fluides animaux ou humaines. [1].

Au sens large, les biotechnologies peuvent être définies comme un ensemble de techniques et de connaissances permettant d’exploiter les propriétés du vivant (micro-organismes, ainsi que de cellules végétales, animales ou

(30)

humaines) à des fins d’application pour la production de certaines substances à l’échelle industrielle.

Grâce aux avancées scientifiques spectaculaires des dernières années en matière de biotechnologie, il est désormais possible de produire un grand nombre de substances thérapeutiques similaires à celles produites par le corps humain, mais par l’intermédiaire de bactéries, levures, cellules de mammifères, cellules d’insectes, plantes et animaux transgéniques. Ces organismes sont modifiés génétiquement en insérant dans leur patrimoine génétique un gène codant pour la protéine d’intérêt, ils sont dits alors organismes génétiquement modifiés (OGM).

En termes de type de produit, ces molécules issues de biotechnologie incluent :

 Les protéines recombinantes (hormones, protéines sanguines et plasmatiques, interférons…);

 Les vaccins antigènes recombinants et les vaccins œuvrés à partir de substance génétique telles que l’ADN;

 Les anticorps monoclonaux thérapeutiques.

Ce travail se propose de faire le point sur l’état des techniques de biotechnologie qui sont en constante amélioration, sur les applications actuelles ainsi que futures et plus particulièrement celles qui touchent le domaine pharmaceutique et la production des molécules d’intérêt thérapeutique, il permet aussi de mettre en lumière le cadre réglementaire et le niveau d’évaluation de la sécurité des innovations biotechnologiques et les critères sur lesquels se base une autorisation de mise sur la marché (AMM) octroyée aux médicaments issus de biotechnologie.

(31)

(32)

1/ HISTORIQUE

La biotechnologie consiste à utiliser des microbes comme les bactéries ou les champignons dans la fabrication du fromage, du vin et des antibiotiques (par fermentation), sont exploités depuis des milliers d’années. Sa forme moderne, à laquelle la majorité des gens assimilent aujourd’hui le terme, fait appel aux technologies récentes de génie génétique.

Elle est issue de deux découvertes fondamentales en biologie moléculaire La découverte de la structure en double hélice de l’acide désoxyribonucléique (ADN) en 1953 et la mise au point en 1973 de la technologie de recombinaison de l’ADN. Elles permettent aux scientifiques de modifier les caractéristiques génétiques des animaux, des végétaux, des micro-organismes ou encore de l’homme en transférant une certaine partie du matériel génétique d’un organisme à un autre. [3]

En plus grâce a ces deux découverts on a pu produire le premier hormone peptidique la somatostatine en utilisant E. coli en 1977 et dés 1980 JON

GORDON et ces collègues de l'université YALE avaient montrer comment on

peut introduire des segments d'ADN dans les chromosomes des souris .peu après, THOMAS WAGNER et ces collègues de l'université de l’OHIO montrèrent qu’un gène de lapin restait fonctionnel chez une souris.

Le gène était exprimé chez la souris qui a avait, dans son sang, de l’hémoglobine de lapin.. [4-5]

Ceci a permis de fabriquer de nombreuses molécules d’intérêt pharmacologique : l’insuline humaine, commercialisée en 1983, et l’hormone de croissance, peu après .de nombreux vaccins « recombinants » notamment contre l’hépatite B et bientôt contre l’hépatite C ont également pu être mis au point en recourant a ces techniques plus économiques et plus sures.

(33)

2/ DEFINITIONS

2.1 /définitions génériques

A/ «Les Biotechnologies sont un ensemble de nouvelles techniques qui utilisent des organismes ou leurs composants cellulaires, subcellulaires, ou moléculaires pour Produire des molécules Modifier, des plantes, des animaux ou des microorganismes pour l'expression de caractères désirés »

B/ «Ensemble des méthodes basées sur les données et les techniques mettant en oeuvre des organismes vivants ou certains de leurs constituants. Elles sont employées en recherche, et pour la production industrielle de substances d'intérêt destinées à la pharmacie, la chimie ou l'industrie agro- alimentaire. Les biotechnologies font souvent appel au génie génétique. »

2.2 / Sources Internet

A/ Grand dictionnaire terminologique de la province du Québec :

«Biotechnique» : «Technique qui utilise des organismes vivants ou certains de leurs composants à des fins pratiques, techniques ou industrielles. Note(s) : Il ne faut pas confondre les termes biotechnique et biotechnologie; le premier désignant la technique, et le second l'application des principes techniques»

B / Wikipedia (France) :

«Le terme de biotechnologie désigne l'ensemble des technologies dérivées de la biologie et permettant en particulier d'intervenir sur le patrimoine

(34)

génétique des espèces, pour le décrypter ou le modifier (création d'organismes génétiquement modifiés - OGM).

Ces technologies ont pour but, la création de nouveaux produits basés sur Le décryptage du génome proprement dit. C'est une des voies suivies par la biométrie.

La modification génétique d'organismes déjà considérés comme utiles à l'homme, comme les céréales, afin de leur donner des caractéristiques qu'elles n'ont pas encore. Par exemple la résistance à un nuisible.

La modification génétique d'autres organismes, afin de les rendre utiles à l'homme. Par exemple, la création d'araignées capables de tisser des fils utilisables comme textile.

La modification génétique de l'Homme, dans un but thérapeutique. »

2.3/ Définitions médicales A/ MeSH Scope Note :

«Domaine de connaissances lié à l'utilisation des organismes, des cellules ou des constituants cellulaires afin de développer des produits qui sont techniquement, scientifiquement et médicalement utiles. L'altération des fonctions biologiques au niveau moléculaire (c.-à-d., génétique) est une orientation prioritaire; les méthodes de laboratoire employées incluent des technologies de transfection et de clonage, de séquençage et des algorithmes d'analyse de structure, des bases de données informatiques, l'analyse des gènes et la prévision de fonction de structures protéiques»

(35)

B/ VIDAL :

«Science des techniques appliquées au domaine biologique, grâce à laquelle des protéines (hormones) ou des vaccins sont fabriqués par des cultures de bactéries ou de levures, puis purifiés Elle est amenée à remplacer les anciennes techniques d’extraction qui faisaient appel à des produits d'origine animale ou humaine. »

2.4 / Organismes internationaux

A/ ONU (Convention sur la biodiversité) :

«Toute application technologique qui utilise des systèmes biologiques, des organismes vivants, ou des dérivés de ceux-ci, pour réaliser ou modifier des produits ou des procédés à usage spécifique »

B / OCDE :

«Utilisation de techniques impliquant du matériel vivant servant à modifier des organismes vivant existants ou des parties de ceux-ci, ou à transformer du matériel, d’origine vivante ou non, par l’utilisation de procédés impliquant des organismes vivants, et ayant pour objectif de produire de nouvelles connaissances (scientifiques) ou de développer de nouveaux produits ou procédés »

2.5 / Cabinets de consulting A/ Deloitte et Touche :

«Toutes applications technologiques issues des sciences de la vie qui utilisent des systèmes biologiques ou leurs composants cellulaires, qu’ils soient recombinés ou non, pour produire des matériaux ou des services »

(36)

B / Ernst & Young :

«Une entreprise de biotechnologies est une entreprise qui a pour objectif de produire et de commercialiser des produits ou des services utilisant les sciences de la vie, utilisant des outils de haute technologie, réalisant des recherches réellement novatrices».

2.6/ Les techniques de base de la biotechnologie

D’après les définitions qu’on a cites précédemment on peut conclure que la biotechnologie est une science novatrice qui se base sur plusieurs techniques parmis elles :

A/ la fermentation

Décomposition des substances organiques complexes grâce aux micro-organismes en l’absence d’oxygène .ce processus libère de l’énergie [1].

B/ l’hybridation

Production des descendants, qu on appelle hybrides, de sources génétiquement différentes. L’hybridation vise a combiner les gènes voulues, retrouvés dans deux variétés au plus, a fin de produire des descendants de races pures supérieur a plusieurs égards aux géniteurs [2-3].

C/ La mutagenèse

Utilisation de mutagène (tels que l’exposition a la radiation, a des températures extrêmes ou a certains produits chimiques) pour provoquer des modifications de la constitution génétique des cellules, résultante éventuellement en de nouveaux caractères héréditaires recherchés [2].

Et en fin la transgénèse qui sera détailler dans le paragraphe suivant vue sa grande importance dans ce domaine.

(37)

3/ LA TRANSGENESE, TECHNIQUE DE BASE DU GENIE GENETIQUE

Le développement de la biotechnologie est sous-tendu par deux principes établis dans les années 60; (1) l’information génétique est inscrite en termes moléculaires sur l'ADN; (2) le code génétique est universel au-delà des barrières entre les espèces. Ils ont ouvert la voie au décryptage par des méthodes physicochimiques des messages que l’ADN contient (analyse ou séquençage des génomes par exemple), et à l’idée de transférer des gènes entre des organismes non-apparentés afin de transmettre d’une espèce à l’autre des caractéristiques identifiables spécifiques. La modification génétique des organismes ou des animaux a été rendue possible par la mise au point d’une technique, la transgénèse [4].

Le schéma montre de quelle manière un organisme est modifié génétiquement. Un ADN recombiné est le produit de la recombinaison de deux morceaux d’ADN appartenant à deux organismes incapables de s’accoupler dans la nature.

Comme nous le voyons sur le schéma 1, l’obtention d’un OGM se fait en plusieurs étapes et exige un travail minutieux et précis. Ainsi, à chaque étape de la transgénèse, la stabilité du gène transféré et la production de la protéine sont mesurées.

 Étape 1 :

Tout d’abord, il faut identifier un gène codant pour une fonction utile. Puis il faut l’isoler, le multiplier et l’intégrer dans une construction moléculaire.

(38)

Figure 1 : La transgénèse végétale

Cette dernière est constituée d’un promoteur, i.e. une séquence d’ADN spécifique à l’organisme receveur qui doit permettre au gène de s’exprimer, d’un gène d’intérêt, et d’un gène "marqueur" de résistance à un antibiotique. Cette construction génétique est ensuite introduite dans Escherichia coli, une bactérie dans laquelle le gène va pouvoir s’exprimer, et clonée. Les plasmides porteurs du gène d’intérêt sont alors sélectionnés en cultivant les cellules transformées sur un milieu contenant un antibiotique [6].

(39)

 Étape 2 :

Une fois les plasmides isolés, on les transfère dans le génome de l’organisme receveur (qui peut être l’organisme d’origine). La méthode de transfert du gène d’intérêt n’est pas la même pour les deux types de transgénèse. Pour une transgénèse végétale, on choisit, en fonction de la nature de la plante que l’on modifie génétiquement, la technique mécanique (directe) ou la technique biologique (indirecte). La première consiste à introduire mécaniquement de l’ADN dans des protoplastes, le plus souvent par biolistique, tandis que la seconde consiste à intégrer les gènes d’intérêts au génome des plantes en utilisant une bactérie du sol, agrobacterium tumefasciens. Pour une transgénèse animale, la technique varie selon l’animal sur lequel on travaille.

 Étape 3 :

Il faut alors de nouveau sélectionner les cellules qui ont intégré le gène d’intérêt : en mettant en contact les cellules avec un antibiotique, on ne garde que celles porteuses du gène marqueur de résistance aux antibiotiques. Cette étape est nécessaire en raison du caractère aléatoire du transfert de gène.

 Étape 4 :

Enfin, le promoteur ordonne aux nouveaux gènes d’enclencher la production de protéines qui ont l’action recherchée, et rend ainsi possible la mise en culture des cellules transformées.

La suite des opérations diffère selon si on travaille sur un organisme végétal ou animal. Lors d’une transgénèse végétale, on fait ensuite pousser la plante à partir des cellules ayant subi le transfert durant la phase de régénération de la plante. Une fois la plante entière obtenue, on s’occupe du suivi du gène

(40)

dans la plante afin de s’assurer que les transgènes ont bien été intégrés et d’analyser leur expression. Des tests peuvent alors avoir lieu en serre et/ou au champ [6].

Lors d’une transgénèse animale, la phase suivante consiste à introduire de l’ADN dans des cellules germinales ou embryonnaires. On féconde in-vitro si c’est nécessaire, puis on réimplante les embryons. Enfin, on teste les animaux ainsi obtenus, que l’on peut alors éventuellement croiser et sélectionner.

La découverte de la transgénèse a fait considérablement avancer la recherche, puisqu’elle permet à la fois de passer la barrière des espèces, de rendre la sélection plus précise en transmettant un seul gène d’intérêt plutôt qu’un groupe de gène, et de réduire la durée d’obtention d’un individu adéquat. Elle permet aussi d’améliorer les micro-organismes pour qu’ils soient plus utiles à l’homme [7].

Cependant, il reste des recherches à faire, notamment pour trouver une solution à l’irréversibilité des transformations actuelles et au caractère aléatoire du transfert de gène dans l’organisme.

De plus, même si les applications de la transgénèse paraissent nombreuses, elles ont jusqu’à présent concerné les fonctions monogéniques les plus simples (résistance des plantes à un herbicide, à certaines maladies, à une catégorie d’insectes ravageurs, morphologie, taille, pourrissement retardé…), et ont eu lieu sur des organismes aisément transformables (micro-organismes et végétaux) et sur les grandes cultures telles que le maïs, le colza, le coton, le tabac, le riz. Depuis les années 70, on privilégie la recherche sur la transgénèse végétale car elle est plus facile à mettre en œuvre que la transgénèse animale, qui en est encore à ses premiers développements [8].

(41)

4/ INTERET DE LA BIOTECHNOLOGIE ET ENJEUX 4.1 / Intérêt

La biotechnologie permet de déterminer et de diagnostiquer les pathologies ayant une origine totalement ou partiellement génétique. Les découvertes ont été rapides dans le domaine du dépistage génétique, et aujourd’hui on connaît près de 5000 gènes qui déterminent des maladies héréditaires identifiées. Cette application est très utile pour la détection des maladies d’origine monogénique car le porteur d’un gène muté a une forte probabilité d’attraper la maladie [4].

L’intérêt est moins évident dans le cas des maladies polygéniques, ou pour les maladies multifactorielles, car dans ce cas le diagnostic génétique ne peut que détecter une prédisposition à une affection chez le patient. Cette capacité à détecter et à diagnostiquer des maladies avant qu’elles n’apparaissent peut avoir des conséquences psychologiques élevées en affectant les personnes durant leur vie de non malade, et entraîne le risque d’une discrimination des personnes sur la base de leurs prédispositions génétiques.

Comme les diagnostics génétiques sont faciles à établir, les écoles, les assureurs, ou encore les employeurs pourraient les utiliser pour sélectionner un individu.

Cependant, le coût élevé de ces tests en limite actuellement l'utilisation. De plus, des pays protègent les citoyens par le biais de leur réglementation. Ainsi, 26 États américains ont déjà promulgué des lois interdisant aux compagnies d’assurance de pratiquer ce type de discrimination.

Le principe de la thérapie génique est d’attaquer une pathologie ou de pallier un gène défectueux en transférant à l’homme un gène thérapeutique qui

(42)

puisse s’exprimer de façon stable dans son organisme. Pour être efficace, elle exige de trouver pour chaque maladie la bonne cible, le bon vecteur, le bon gène, le bon promoteur et de maîtriser la réponse immunitaire.

Or, il est très difficile de trouver un "vecteur" qui à la fois facilite l’introduction du gène dans l’organisme sans effets négatifs et permette d’obtenir une expression suffisamment durable de ce gène en neutralisant les réactions immunitaires par rapport à ce qui est perçu par l’organisme comme un corps étranger [9].

De plus, selon Kahn, cette thérapie ne peut être utilisée que pour certains types de maladies : celles qui peuvent être soignées par l'administration d'une protéine diffusée dans le sang (insuline pour le diabète par exemple); les maladies où il suffit d'injecter une petite quantité de cellules corrigées pour réparer l'ensemble du système; et les maladies dues à un défaut génétique ponctuel où les gènes peuvent être corrigés de manière ciblée.

Par contre, la thérapie génique ne peut être utilisée pour soigner les pathologies structurelles (qui atteignent tout l’organisme, comme la myopathie) car les vecteurs sont absorbés là où ils sont injectés, et ne sont pas capables de contaminer tout un organisme.

Malgré ces difficultés, près de 300 protocoles cliniques ont été approuvés depuis le premier essai clinique sur l’être humain en 1990, en majorité aux États-Unis (75%) et en Europe (20%). Les essais concernent surtout le cancer, et dans une moindre mesure les maladies héréditaires monogéniques, le SIDA et des maladies infectieuses.

(43)

Cependant, la thérapie génique n’a connu à ce jour qu’un seul "vrai" succès, et son efficacité est remise en cause depuis l’annonce officielle en septembre 1999 du décès d’un malade américain soigné par thérapie génique d’une altération génétique rare ne mettant pas sa vie en danger. On a ainsi découvert par la suite que six autres décès suspects avaient été gardés secret par la FDA, et que près de 600 "problèmes graves" survenus au cours d’essais de thérapie génique n’avaient pas été signalés [10].

Apparemment, on ne testerait pas toujours la toxicité et l’efficacité sur l’animal de la thérapie génique avant de passer aux essais cliniques, car les firmes comme les associations de malades sont pressées de connaître leur efficacité sur l’homme.

Actuellement, il ne s’agit que de thérapies somatiques, i.e. les changements génétiques n’affectent que le patient traité (par opposition à une transgénèse germinale, où la descendance est affectée). La question du transfert aux générations suivantes des modifications génétiques fait l’objet d’un débat d’ordre éthique, puisque cela reviendrait à modifier le patrimoine génétique de la descendance.

Les avancées de la recherche sur les maladies génétiques et la création de nouvelles méthodes diagnostiques et thérapeutiques passent par une bonne connaissance du génome humain. Or, depuis 1998, le décryptage du génome humain est en cours dans le cadre du Human Genome Project, un projet public international de plusieurs milliards de dollars qui vise à cartographier et à séquencer l’intégralité du génome humain (près de 100 000 gènes) avant 2002 [4].

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Il devrait permettre de faire des progrès dans le domaine du dépistage génétique et de la thérapie génique, car les recherches sont du domaine public et les résultats peuvent être consultés par tous les chercheurs. Cependant, une entreprise privée américaine, Celera Genomic Systems, concurrence ce projet à d'autres fins. Son directeur, Craig Venter, a ainsi pour objectif le brevetage d’un maximum de gènes intéressant la recherche pharmaceutique et médicale.

Cependant, ces applications posent aussi la question des limites qu'il faut imposer à la biotechnologie, en particulier par rapport à la manipulation des gènes. En effet, on craint que certains n'utilisent ces techniques à mauvais escient, par exemple pour créer ou fabriquer des êtres humains sur mesure, ou pour éliminer par stérilisation ou par destruction des embryons ceux jugés génétiquement inférieurs [6].

Pour prévenir ces dérapages, des comités de bioéthique ont été crées, dont le Comité international de bioéthique de l’UNESCO (1993) qui a adopté en 1997 la déclaration sur le génome humain. Au plan européen, certaines mesures ont également été prises sur la prééminence des droits et liberté des individus sur les impératifs de la médecine.

Le génie génétique permet aussi de produire des substances thérapeutiques. Des protéines "recombinantes", par exemple l’insuline et l’hormone de croissance qui sont utilisées respectivement pour traiter le diabète et le nanisme, peuvent être obtenues dans des cellules isolées. Des recherches ont aussi lieu sur la synthèse de vaccins oraux dans des plantes, sur la production de protéines humaines par les plantes, telles que l’hémoglobine par le tabac ou l’albumine par les pommes de terre, et sur l’obtention de médicaments dans les cellules d’insectes [11].

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La production de ces protéines vise à lutter contre la pénurie de certaines de ces substances, qui ne peuvent souvent pas être obtenues en quantité suffisante par extraction. Elles présentent l’avantage d’être moins coûteuses, de renforcer la sécurité du malade et de présenter moins d’effets secondaires.

Le génie génétique devrait aussi permettre la fabrication de médicaments selon le profil génétique du patient, en réponse au constat que les anomalies génétiques peuvent modifier l’action des médicaments, voir les rendre inactifs ou toxiques [9].

Certaines recherches portent sur la fabrication d’"alicament" (aliment-médicament), i.e. d’aliments modifiés pour leur apporter des éléments favorables à la santé. Par exemple, on veut changer la composition du lait pour le rendre plus compatible avec l’alimentation du nouveau né ou encore plus digeste pour l’adulte.

Enfin, on cherche aussi à obtenir des modèles d’animaux pour étudier les pathologies humaines et pour produire des substances médicamenteuses à usage humain ou vétérinaire. Ainsi, la firme Somatogen a modifié génétiquement des porcs pour qu’ils produisent de l’hémoglobine humaine, et l’INRA utilise des lapins pour étudier certaines maladies et a élaboré des lapines transgéniques qui produisent en laboratoire du lait contenant un médicament contre l’emphysème pulmonaire [12].

Des animaux sont modifiés génétiquement pour produire des organes destinés à être greffés à l’homme ou des cellules visant à pallier des déficiences chez l’homme. La xénotransplantation est ainsi vue comme un moyen de mettre un terme à la pénurie d’organes. Cependant, il est difficile de trouver un animal dont les organes soient tolérés par l’homme et qui ne risque pas de lui