Prédispositions génétiques dans l’allergie médicamenteuse : importance du HLA

M. M. Bergmann J. Villard

J.-C. Caubet

introduction

L’allergie médicamenteuse ou hypersensibilité médicamenteuse est une réaction d’origine immune, imprévisible et indépen­

dante de la dose de médicaments administrée (type B selon la classification de Rawlins et Thomson).¹ Elle constitue un pro­

blème clinique majeur, associé à une morbidité et mortalité significatives. La prévalence de l’allergie médicamenteuse reste peu connue. En effet, les données épidémiologiques restent rares et difficiles à comparer au vu des différences de popula­

tions étudiées (adultes, pédiatriques ou mixtes). On estime cependant qu’elle touche environ 10% des patients hospitalisés et 7% des patients ambulatoires.² Sur la base du mécanisme immunitaire sous­jacent, les allergies médicamenteuses peuvent être divisées en réactions immédiates, survenant classiquement dans l’heure suivant la dernière prise du médicament incriminé (mécanisme IgE­mé­

dié) et les réactions retardées qui surviennent plus d’une heure après la dernière prise (médiées par les cellules T). Tous les médicaments peuvent être respon­

sables d’une réaction d’hypersensibilité, bien que la fréquence et la gravité de la réaction soient variables d’une molécule à l’autre. Les antibiotiques de la famille des bêtalactames, les anti­inflammatoires non stéroïdiens et les antiépileptiques, représentent les médicaments les plus fréquemment impliqués, notamment dans les réactions sévères.³

Il existe plusieurs facteurs de risque associés au développement d’une aller­

gie médicamenteuse (tableau 1), liés au traitement lui­même (caractère immuno­

génique du médicament, voie d’administration, expositions répétées), à certains facteurs environnementaux (en particulier les infections virales dans les allergies médicamenteuses retardées) et à une certaine prédisposition et susceptibilité du patient lui­même.⁴ Comparativement aux patients adultes, les enfants sont moins à risque de développer des allergies médicamenteuses,⁵ probablement en lien avec une exposition inférieure aux médicaments. Il existe une prédispo­

sition génétique liée en partie à la provenance ethnique du patient. En effet, un nombre croissant de réactions d’hypersensibilité aux médicaments sont trouvées en association avec des allèles spécifiques du système HLA (human leucocyte antigen) Genetic predispositions in drug allergy :

the role of HLA

The pathophysiology of drug allergy is com­

plex and relies on the interaction between the drug and the immune system in combination with environmental factors, in particular vi­

ruses. Genetic predisposition plays an impor­

tant role in drug allergy. Recent publications have shown the importance of HLA genes, particularly in the delayed hypersensitivity reactions. In fact, particular HLA alleles were identified as risk factors in the development of severe allergic reactions to certain drugs, identifying people at risk of hypersensitivity before initiation of specific treatment. In the future, identification of other alleles in HLA genes will improve patients care by preven­

ting hypersensitivity reactions associated with significant morbidity and mortality.

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 864-8

La pathophysiologie de l’allergie médicamenteuse est com- plexe et repose sur l’interaction entre le médicament et le sys- tème immunitaire en association avec divers facteurs environ- nementaux, en particulier viraux. La prédisposition génétique joue un rôle prépondérant dans l’allergie médicamenteuse.

Certains allèles des gènes HLA (human leucocyte antigen) ont été identifiés comme facteurs de risque dans le développe- ment de réactions d’hypersensibilité retardées avec la possi- bilité, pour certains médicaments, de définir les personnes à risques d’allergie médicamenteuse avant le début du traite- ment. L’identification d’autres allèles des gènes HLA à l’avenir permettra de mieux prendre en charge les patients et prévenir certaines réactions d’hypersensibilité associées à une morbi- dité et une mortalité significatives.

Prédispositions génétiques

dans l’allergie médicamenteuse : importance du HLA

synthèse

Drs Marcel M. Bergmann et Jean-Christoph Caubet Unité d’allergologie pédiatrique Département de l’enfant et de l’adolescent

Dr Jean Villard

Unité d’immunologie de transplantation Service d’allergologie et d’immunologie clinique

HUG, 1211 Genève 14 marcel.bergmann@hcuge.ch

ouvrant ainsi les portes à une médecine préventive per­

sonnalisée. Bien que cette approche soit prometteuse, il convient de garder à l’esprit que la prédisposition géné­

tique et ethnique n’est qu’un élément du puzzle complexe qu’est l’allergie médicamenteuse. En effet, l’association de plusieurs facteurs de risque semble cruciale au dévelop­

pement d’une réaction médicamenteuse. Dans cet article, nous allons exposer les divers mécanismes suspectés et l’importance du HLA dans le développement des allergies médicamenteuses.

immunogénicitédes médicaments

L’immunogénicité d’un médicament est caractérisée par sa capacité d’activer le système immunitaire et, par consé­

quent, d’induire une réaction d’hypersensibilité (figure 1).

Bien que de nombreuses études récentes aient permis une meilleure compréhension du déclenchement de la réponse immunitaire par un médicament, le mécanisme exact reste peu clair et est essentiellement basé sur des hypothèses.⁶ Les médicaments avec un grand poids moléculaire peuvent interagir directement avec le système immunitaire, cela au vu de leurs multiples épitopes et de la présence de séquen­

ces répétées d’un même épitope. Le meilleur exemple est représenté par les épitopes de l’ammonium quaternaire de la succinylcholine et d’autres myorelaxants.⁷ Toutefois, la plupart des médicaments présentent un faible poids mo­

léculaire avec ainsi l’impossibilité d’activer directement le système immunitaire. Plusieurs mécanismes ont alors été proposés :

1. certains médicaments peuvent se lier à une protéine endogène de haut poids moléculaire (concept haptène) afin d’être présentés par les cellules présentatrices de l’anti­

gène (CPA) aux cellules T. Les pénicillines représentent un exemple de cette activation par le biais de protéines en­

dogènes.⁸

2. Certaines molécules deviennent immunogènes après métabolisation, modifiant ainsi leur capacité de fixation à une protéine endogène (concept pro-haptène). C’est le cas, par exemple, pour le sulfaméthoxazole métabolisé en nitroso­

sulfaméthoxazole dans les cellules dendritiques.⁹

3. Enfin, certains médicaments ont la capacité d’interagir avec les lymphocytes T sans haptenisation ou métabolisa­

tion préalable.¹⁰ Ce phénomène, appelé pharmacological in- teraction with immune receptors ou p­i concept, permettrait au médicament d’activer le système immunitaire adaptatif di­

rectement par des liaisons non covalentes avec le récepteur des cellules T et le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) exprimé sur les CPA.

Le CMH joue ainsi un rôle central dans le développe­

ment d’une allergie médicamenteuse. Les protéines HLA exprimées par les CPA présentent les peptides exogènes et endogènes aux lymphocytes T, elles sont donc en con­

tact directe avec le récepteur des lymphocytes T. La va­

riabilité interindividuelle des gènes HLA (dénommée po­

lymorphisme HLA) est en partie à l’origine de certaines prédispositions au développement de réactions d’hyper­

sensibilité aux médicaments.

prédispositiongénétique dans les allergiesmédicamenteuses

Durant les dernières décennies, de nombreux travaux ont permis d’identifier des prédispositions génétiques aux réactions d’hypersensibilité.

S’agissant de l’hypersensibilité immédiate, les études ont porté principalement sur l’allergie aux bêtalactames.

L’analyse du polymorphisme génétique des récepteurs à IgE présents sur les mastocytes et les basophiles ainsi que certains gènes codant pour des cytokines et leurs récepteurs ont pu mettre en avant des résultats prometteurs.^11­13 Des prédispositions génétiques ont également été retrouvées dans les diverses manifestations de l’hypersensibilité aux anti­inflammatoires non stéroïdiens. Ces études se sont principalement axées sur la recherche de polymorphismes génétiques des gènes impliqués dans le métabolisme de l’acide arachidonique.¹⁴ Pour l’heure, les résultats n’ont pas permis d’identifier clairement des allèles prédisposants reproductibles dans une même population concernant les hypersensibilités immédiates. Les différents vecteurs impli­

qués dans la réaction immune allergique, la grande variation génique et une importance non négligeable de facteurs épigénétiques rendent l’identification de facteurs de risque

• Immunogénécité du médicament

• Infections virales (herpès, VIH, etc.)

• Facteurs influençant le niveau sanguin du médicament (dosage, insuffisance rénale, interactions avec d’autres médicaments)

• Sexe féminin

• Polymorphismes des allèles HLA

• Autres polymorphismes génétiques

• Répertoire des récepteurs des lymphocytes T

Tableau 1. Facteurs de risque pour une réaction allergique médicamenteuse

(Adapté de réf.⁴).

VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; HLA : human leucocyte antigen.

Figure 1. Mécanismes de présentation de l’antigène aux cellules T

CPA : cellule présentatrice de l’antigène ; CMH : complexe majeur d’histo- compatibilité ; HLA : human leucocyte antigen ; p-i : pharmacological inter- action with immune receptors.

Protéine du soi

Médicament ou son métabolite

CPA r

Protéine virale

Lymphocyte T HLA spécifique CMH

Récepteur spécifique du lymphocyte T Haptenisation

P-i concept

génétiques difficile. Pour l’instant, aucun screening concer­

nant les allergies médicamenteuses immédiates ne peut être recommandé dans la pratique.

S’agissant des réactions retardées, la plupart des études ont porté sur leurs associations avec certains allèles HLA.

L’importance des molécules HLA dans la pathogenèse de l’hypersensibilité a été rapportée précédemment dans cette revue. Les molécules HLA (ou CMH) sont des glycoprotéines de surface cellulaire qui sont séparées en deux classes.

Les classes I (CMH­I) sont exprimées par toutes les cellules du corps et présentent des antigènes peptidiques aux lym­

phocytes T de type CD8. Les HLA de classe II (CMH­II) sont exprimés par un nombre limité de cellules (CPA, lympho­

cytes B) de façon constitutive et peuvent être exprimés par d’autres cellules après stimulation par des cytokines pro­inflammatoires. Les CMH­II exprimés par les CPA pré­

sentent des antigènes peptidiques aux lymphocytes T de type CD4.

Les gènes HLA sont les plus polymorphes du corps hu­

main, reflet microscopique de sa grande diversité afin de pouvoir présenter un très large panel d’antigènes comme les antigènes viraux ou bactériens. Des allèles particuliers du HLA ont été récemment identifiés comme facteurs de risque pour une hypersensibilité retardée aux médicaments dans certaines populations (tableau 2). Ces molécules agis­

sent comme déterminants allergéniques indispensables à la mise en place d’une réponse immunitaire. Certains allèles de classe I (des locus HLA­A et HLA­B) et de classe II (locus HLA­DR surtout) ont particulièrement été étudiés à ce sujet.

hypersensibilitéauxbêtalactamesethla La première étude montrant une association entre cer­

tains allèles du CMH (HLA­A2, DRw52) et une hypersen­

sibilité retardée médicamenteuse a été publiée en 1998 par une équipe italienne. Romano et coll. avaient alors dé­

montré une association entre des allèles particuliers et le développement d’une allergie aux pénicillines.¹⁵ Les anti­

biotiques de la famille des bêtalactames ont la capacité de se lier à des acides aminés présents sur divers épitopes antigéniques de la même protéine porteuse.¹⁶ Ces épi­

topes sont modifiés par la liaison des bêtalactames et sont

présentés à la surface des CPA par des molécules HLA du patient aux lymphocytes T. L’activation des lymphocytes dépend donc de la présence de ces épitopes modifiés et d’allèles HLA­A spécifiques capables de présenter ce com­

plexe. L’hétérogénéité moléculaire des épitopes modifiés et des allèles HLA pourrait expliquer en partie les varia­

tions dans les symptômes allergiques induits par les bêta­

lactames. L’hétérogénéité des déterminants allergéniques liés à la pénicilline explique également l’absence d’asso­

ciations décrites à ce jour avec un allèle HLA spécifique.

abacavirethla

-

* 57 : 01

L’association entre l’allèle HLA­B*57 : 01 et l’hypersensi­

bilité retardée à l’abacavir représente un parfait exemple d’application clinique de la génétique médicale en méde­

cine préventive. Le DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), une réaction d’hypersensibilité retardée grave avec atteinte multisystémique, est retrouvé chez 5 à 8% des patients traités par abacavir.¹⁷ On parle alors éga­

lement de syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir. Celui­ci est significativement associé à la présence de l’allèle HLA­

B*57 : 01, à une fréquence variable selon les populations.

Dans une cohorte australienne de 248 patients traités par abacavir, dont dix­huit (7,3%) ont présenté une réaction d’hypersensibilité, une association significative avec l’allèle HLA­B*57 : 01 a été retrouvée chez les patients ayant pré­

senté une réaction d’hypersensibilité (OR : 960).¹⁸ Dans une même population, Mallal et coll. avaient déjà montré la pré­

sence du même allèle chez quatorze des dix­huit patients avec une hypersensibilité à l’abacavir et chez seulement quatre patients sur 167 tolérants à l’abacavir, avec un OR de 117 (29­481).¹⁹ Récemment, une étude américaine a montré une sensibilité de 100% chez 32 patients caucasiens (OR moyen de 1945) et également de 100% chez cinq patients afro­américains (OR moyen de 900) avec un diagnostic cli­

nique d’hyperréactivité à l’abacavir confirmé par des patch tests.²⁰ En l’absence de tests épicutanés positifs, la sensibi­

lité chute cependant en dessous de 50%. A noter que la spécificité était alors de L 95%.

Une valeur prédictive négative de 100% et une positive de 47,9% de l’allèle HLA­B*57 : 01 dans les réactions d’hyper­

sensibilité à l’abacavir ont été retrouvées dans une étude

Médicaments Allèle HLA Manifestations cliniques Population OR (IC 95%) Références

Pénicilline HLA-A2 RMP Européenne – ¹⁵

DRw52

Abacavir HLA-B*57 : 01 DRESS (syndrome d’hypersensibilité Australie 117 (29-481) ¹⁹

à l’abacavir) Australie 960 ¹⁸

Flucloxacilline HLA-B*57 : 01 Atteinte hépatique Européenne 80 (23-285) ²²

Carbamazépine HLA-B*15 : 02 SJS/NET Chinoise Han 1357 (193-8838) ²³

HLA-A*31 : 01 SJS/NET Japonaise 33,9 (3,9-295) ²⁵

SJS/NET Européenne 25,93 (4,93-116,18) ²⁴

RMP Chinoise Han 17,5 (4,6-66,5) ²³

RMP Européenne 8,33 (3,59-19,36) ²⁴

Allopurinol HLA-B*58 : 01 SJS/NET/DRESS Chinoise Han 580 (34-9781) ²⁶

SJS/NET Européenne 80 (34-187) ²⁷

Tableau 2. Association entre l’hypersensibilité aux médicaments et les allèles HLA correspondants RMP : rash maculo-papuleux ; SJS : syndrome de Stevens-Johnson ; NET : nécrolyse épidermique toxique.

multicentrique impliquant dix­neuf pays.²¹ Cette étude pros­

pective randomisée a porté sur un total de 1956 patients VIH positifs.

Sur la base de ces résultats et de la relative homogé­

néité de l’association dans les diverses populations étu­

diées, le dépistage systématique de l’allèle HLA­B*57 : 01 avant tout traitement avec de l’abacavir est actuellement recommandé.²¹

Récemment, Daly et coll. ont identifié une association entre ce même allèle et l’hépatotoxicité induite par la flu­

cloxacilline.²² La raison de la variabilité des manifestations cliniques d’hypersensibilité liées au même allèle, en rapport au médicament en cause, reste inconnue.

carbamazépineethla

-

* 58 : 02/hla-a*31:

01

Un autre exemple d’application pratique de la typisation génétique préventive est représenté par l’association entre des HLA particuliers et certaines réactions d’hypersensibilité retardées à la carbamazépine. Les allèles retrouvés et les ca­

ractéristiques des réactions allergiques semblent cependant varier d’une population à l’autre. Une association forte (OR moyen de 1357) entre l’allèle HLA­B*15: 02 et le dévelop­

pement de toxidermies bulleuses (syndrome de Stevens­

Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET)) a été décrite dans une population chinoise Han.²³ Par la suite, les études basées sur des populations européennes ou japo­

naises n’ont pas retrouvé cette association.^24,25 Dans ces populations, un autre allèle, le HLA­A*31: 01, a été identifié comme facteur de risque dans le développement d’une maladie bulleuse chez les patients sous traitement avec la carbamazépine. Cette association est cependant moins forte avec un OR moyen de 33,9 dans une population ja­

ponaise et de 25,93 dans une population européenne.

Concernant l’allèle HLA­A*31: 01, son association avec les toxidermies imputées à la carbamazépine n’est pas limitée aux toxidermies bulleuses. Dans une moindre mesure, il est également retrouvé dans d’autres manifestations plus bénignes comme le rash maculo­papuleux dans certaines populations chinoises et européennes (OR moyen de 17,5 et de 8,33 respectivement).^23,24

Des études pédiatriques ont également montré une association entre certains allèles HLA et l’hypersensibilité retardée. Une récente étude nord­américaine analysant 42 enfants avec une réaction d’hypersensibilité à la carba­

mazépine et 91 enfants tolérants a montré une association significative entre la présence du HLA­A*31: 01 et le déve­

loppement d’un DRESS (OR : 26,4) et à une moindre mesure d’un rash maculo­papuleux (OR : 8,6).²⁶ Aucune association n’a été retrouvée entre cet allèle particulier et le dévelop­

pement du SJS. Concernant cette entité, une importante association avec l’allèle HLA­B*15: 02 a été retrouvée (OR : 38,6).

La raison de la diversité des manifestations cliniques au même médicament liées à un allèle spécifique n’est pas con­

nue mais semble être limitée dans le cas présent aux formes d’allergies sévères. Il faut toutefois tenir compte du fait que les allèles HLA ne sont pas distribués de façon uniforme dans la population mondiale ; au contraire, la prévalence de

certains allèles comme le HLA­B*15 : 02 dans les populations chinoises est bien plus importante que dans les popula­

tions européenne ou afro­américaine.

allopurinolethla

-

* 58: 01

Les réactions allergiques parfois sévères à l’allopurinol ont motivé la recherche d’une éventuelle association avec un ou plusieurs allèles HLA, afin d’identifier les personnes à risque avant le début du traitement médicamenteux.

Hung et coll. ont pu mettre en évidence dans une popula­

tion chinoise une forte association (OR moyen de 580) entre la présence d’allèle HLA­B*58 : 01 et le développement de toxidermies sévères (maladies bulleuses et DRESS) chez des patients sous traitement avec de l’allopurinol.²⁷ Cette même prédisposition génétique, bien que moins impor­

tante (OR moyen de 80), a pu être retrouvée dans d’autres populations, notamment européennes.²⁸

conclusion

De nombreuses études récentes soulignent l’importance des facteurs génétiques, et en particulier des gènes codant pour les HLA, dans la pathogenèse des allergies médica­

menteuses. La liste des allergies médicamenteuses asso­

ciées à un allèle ou groupe d’allèles HLA spécifiques s’al­

longe de façon rapide. A travers des études sur des grands collectifs (études de cohortes) spécifiques de populations bien identifiées, des données sont en train d’être générées.

Ces associations ouvrent une nouvelle aire dans notre com­

préhension des allergies médicamenteuses mais également dans la prévention des réactions médicamenteuses en­

trant pleinement dans le cadre du grand domaine en plein essor de la médecine personnalisée.

Avec l’avancée des nouvelles technologies disponibles dans l’analyse des gènes et en particulier la diminution des coûts, davantage d’associations vont probablement voir le jour, permettant ainsi une meilleure prédiction des réactions allergiques médicamenteuses. Ces tests de dépistage se­

ront particulièrement importants pour les réactions aller­

giques sévères associées avec un taux de morbidité et mortalité important.

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Implications pratiques

La recherche de l’allèle HLA-B*57 : 01 doit être faite chez tous les patients avant un traitement avec de l’abacavir au vu du risque augmenté d’hypersensibilité sévère chez les patients porteurs de l’allèle en question

Les avancées dans la mise en évidence de facteurs génétiques prédisposant à des réactions d’hypersensibilité vont très pro- bablement amener à de nouvelles recommandations et per- mettre, pour un nombre croissant de médicaments, d’iden- tifier les personnes à risques de développer des réactions d’hypersensibilité

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* à lire

** à lire absolument

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