Thesis
Reference
Effets non-moteurs, limitations et futur de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson
HUYS, Anne-Catherine
Abstract
La stimulation cérébrale profonde (DBS, deep brain stimulation) dans la maladie de Parkinson a l'avantage, par rapport à la lésion classique, d'être réversible et adaptable. La DBS a un discret effet défavorable sur la cognition, mais sans impact sur la qualité de vie. Partiellement en combinaison avec le changement médicamenteux, la DBS peut moduler l'humeur, le comportement, le sommeil, la douleur, le poids et le système nerveux autonome. Les limitations sont liées aux critères de sélection très stricts des patients et à l'absence d'effet bénéfique sur les troubles cognitifs, la dysarthrie, la dysphagie, les troubles de l'équilibre et le freezing de la marche. L'avenir promet une amélioration technique de la procédure opératoire et du matériel, diminuant ainsi les effets secondaires et l'utilisation d'autres cibles, notamment la région du noyau pédonculopontin pour les troubles de la marche et certaines structures impliquées dans les troubles cognitifs.
HUYS, Anne-Catherine. Effets non-moteurs, limitations et futur de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2014, no. Méd. 10731
URN : urn:nbn:ch:unige-384122
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:38412
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:38412
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Section de médecine Clinique, Fondamentale, ou Dentaire Département : Médecine Service : Neurologie
Thèse préparée sous la direction du Professeur Pierre Pollak
" Effets non-moteurs, limitations et futur de la stimulation cérébrale profonde
dans la maladie de Parkinson"
Thèse
présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine par
Anne-Catherine Myriam Liliane HUYS du
Liechtenstein
Thèse n° 10731
Genève, Suisse 2014
Table des matières :
page
1 Résumé 3
2 Introduction
2.1 Maladie de Parkinson 4
2.2 Stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson 4 3 Effets non-moteurs de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson
3.1 Cognition 8
3.1.1 Fluence verbale 9
3.1.2 Fonctions exécutives 9
3.1.3 Autres fonctions cognitives 10
3.1.4 Fonctions cognitives globales 10
3.1.5 Mécanisme 10
3.2 Comportement et humeur 12
3.2.1 Apathie versus troubles de l’impulsivité 12
3.2.2 Dépression versus manie 14
3.2.3 Suicide 15
3.2.4 Anxiété, stress et obsessions 16
3.3 Sommeil 16
3.4 Douleur 17
3.5 Poids 18
3.6 Système nerveux autonome 18
3.7 Autres effets secondaires transitoires 19
4 Limitations de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson 4.1 Fonctions motrices non-traitées par la stimulation cérébrale profonde 21
4.1.1 Marche 21
4.1.2 Dysarthrie et dysphagie 22
4.1.3 Apraxie de l’ouverture des yeux 23
4.2 Age 23
4.3 Complications liées à la chirurgie et au matériel 24
5 Futur de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson
5.1 Amélioration technique 25
5.1.1 Chirurgie sous anesthésie générale 25
5.1.2 Amélioration du matériel 25
5.1.3 Mécanisme de la DBS, oscillations bêta et stimulation en boucle fermée 26
5.2 Neuroprotection 27
5.3 DBS précoce 28
5.4 Troubles de la marche et de l’équilibre – DBS du noyau pédonculopontin 28 5.5 Troubles cognitifs - DBS du nucleus de Meynert, du fornix ou autre 31
6 Conclusion 32
7 Remerciements 33
8 Références 34
9 Annexe 42
1 Résumé
La stimulation cérébrale profonde (DBS, deep brain stimulation) dans la maladie de Parkinson a l’avantage, par rapport à la lésion classique, d’être réversible et adaptable. La DBS a un discret effet défavorable sur la cognition, mais sans impact sur la qualité de vie.
Partiellement en combinaison avec le changement médicamenteux, la DBS peut moduler l’humeur, le comportement, le sommeil, la douleur, le poids et le système nerveux autonome.
Les limitations sont liées aux critères de sélection très stricts des patients et à l’absence d’effet bénéfique sur les troubles cognitifs, la dysarthrie, la dysphagie, les troubles de l’équilibre et le freezing de la marche. L’avenir promet une amélioration technique de la procédure opératoire et du matériel, diminuant ainsi les effets secondaires et l’utilisation d’autres cibles, notamment la région du noyau pédonculopontin pour les troubles de la marche et certaines structures impliquées dans les troubles cognitifs.
2 Introduction
2.1 Maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative, caractérisée principalement par une dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire du mésencéphale.
Ceci entraine des changements dans la boucle des ganglions de la base avec une hyperactivité du noyau subthalamique (subthalamic nucleus, STN) et du globus pallidus interne (GPi). Le résultat final de ces changements est une inhibition des mouvements avec une akinésie, une rigidité et un tremblement, les signes cardinaux de la maladie de Parkinson. Toutefois, la notion que la maladie de Parkinson est une maladie affectant purement le système dopaminergique et moteur est un point de vue dépassé. La maladie de Parkinson est une maladie neuropsychiatrique avec des lésions s’étendant du tronc cérébral, vers le diencéphale et le cortex associatif, puis l’ensemble du cortex, affectant, entre autres, l’humeur, la cognition, l’équilibre, le sommeil et le système nerveux autonome.
2.2 Stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson était traitée par la thalamotomie depuis les années 50. Celle-ci a largement été abandonnée suite à l’introduction de la lévodopa à la fin des années 60. Dans les années 80 l’intérêt pour la thalamotomie a été renouvelé et en 1987 la première stimulation cérébrale profonde à haute fréquence a été effectuée (Pollak & Krack 2007, Benabid et al.
1987).
La stimulation cérébrale profonde (DBS, deep brain stimulation) à haute fréquence est un traitement pour des maladies neurologiques ou psychiatriques qui permet une modulation
fonctionnelle et en grande partie réversible d’une partie spécifique du cerveau. Une électrode est implantée dans la cible spécifique au niveau cérébral (figures 1, 2 et 3) et connectée à un générateur d’impulsion implantable (implantable pulse generator - IPG) localisé en sous- cutané, en général au niveau pectoral (figure 1). Ces générateurs d’impulsion implantables servent comme générateurs de la stimulation et permettent le changement des paramètres de stimulation.
Figure 1 : radiographie du crâne (à gauche), montrant les électrodes et les câbles d’extension et radiographie du thorax (à droite) montrant les générateurs d’impulsion implantables.
Figure 2 : Images de fusion d’une IRM préopératoire avec un CT post- opératoire. Les électrodes, dont les pointes sont placées dans les STN sont en bleu. Avec l’aimable obligeance de la Dre M. I. Vargas, Département de Neuroradiologie, Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse.
Figure 3 : IRM postopératoire, séquence T1, axiale, montrant le placement des électrodes dans le STN des deux côtés.
Avec l’aimable obligeance de la Dre M. I. Vargas, Département de Neuroradiologie, Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse.
De différentes cibles ont été et sont toujours utilisées dans la maladie de Parkinson. Le thalamus (VIM – ventral intermediate nucleus) agit uniquement sur le tremblement, le GPi et le STN agissent sur la triade classique : le tremblement, la rigidité et l’akinésie. Le STN est la cible préférée et la plus étudiée, bien que les effets indésirables non-moteurs semblent moins importants avec la stimulation du GPi.
La partie III ou score moteur de l’UPDRS (United Parkinson’s disease rating scale part III) évalue l’akinésie, la rigidité, le tremblement, la marche et la stabilité posturale, c’est-à-dire la fonction motrice, la marche et l’équilibre. La DBS du STN mène à une amélioration d’environ 50-60% de ce score après 1 an (Krack et al. 2003, Schüpbach et al. 2005, Zibetti et al. 2011, Fasano et
al. 2010), avec un effet maintenu à 55% après 5 ans (Krack et al. 2003, Schüpbach et al. 2005, Fasano et al.
2010) et à 40% après 8-9 ans (Fasano et al. 2010, Zibetti et al. 2011). Hormis une nette amélioration des fluctuations, des dyskinésies et du tremblement, l’efficacité de la DBS au niveau moteur est globalement identique à celle de la lévodopa. Ceci s’explique par le fait que les deux agissent sur la boucle des ganglions de la base.
Cette thèse est basée sur le chapitre 13 « Deep brain stimulation in Parkinson’s Disease » du livre «Movement disorders – state of the art » (en annexe). Ce chapitre est une revue de la littérature faite en collaboration avec le Professeur Pierre Pollak et le Docteur Julien Bally.
Dans cette publication j’ai écrit les parties suivantes : une partie de « patient selection», une partie de « PD-related disease characteristics », une partie de « motor symptoms » et les parties « non-motor symptoms », « dopaminomimetic co-medication » et « in conclusion » dans « subthalamic nucleus », et les parties « adverse effects », « perioperative and hardware- associated complications » et « future developments » hormis la partie économique. Le Docteur Bally a fait les parties suivantes : la partie « subthalamic nucleus » hormis les parties mentionnées ci-dessus, la grande partie de « globus pallidus internus », et les parties
« subthalamic nucleus versus globus pallidus internus », « nucleus ventralis intermedius (Vim) of the thalamus » et la partie économique dans « future developments ». Le Professeur Pollak a écrit l’introduction, une partie de « patient selection», et de « PD-related disease characteristics », et la partie « surgical issues » et a supervisé le tout.
L’historique, les effets moteurs et les considérations économiques de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson sont le sujet de thèse de mon collègue le Dr Julien Bally et je n’en parlerai donc pas dans ce travail.
Dans cette thèse j’exposerai les effets non-moteurs de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson, notamment ses effets sur la cognition, le comportement, l’humeur, le sommeil, la douleur, le poids et le système nerveux autonome. Ensuite je parlerai de ses limitations et de son futur.
3 Effets non-moteurs de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson
Jusqu'à présent, le but primaire de la DBS dans la maladie de Parkinson est une amélioration de la fonction motrice, c’est-à-dire de l’akinésie, de la rigidité et du tremblement. Néanmoins la DBS, associée aux changements médicamenteux, a un effet sur la cognition, le comportement, l’humeur, la douleur, le poids, le sommeil et le système nerveux autonome.
Pour le moment il s’agit surtout d’effets secondaires, dans le futur, les composantes non- motrices seront vraisemblablement traitées directement par la DBS.
Lorsqu’on évalue les effets secondaires de la DBS il faut tenir compte de deux facteurs : premièrement, la grande majorité des études de la DBS dans la maladie de Parkinson a été effectuée sur le STN. Ceci entraîne bien évidemment une surreprésentation des effets secondaires dans cette cible. Deuxièmement, une électrode mal placée crée une multitude d’effets indésirables. L’importance est de savoir quels effets secondaires sont fréquents ou inquiétants lorsque l’électrode est bien placée. La grande partie des études initiales ne vérifiait pas la position exacte des électrodes et ne la corrélait pas avec les effets secondaires.
3.1 Cognition
L’intervention neurochirurgicale représente en soi-même une perturbation majeure. Comme toute autre neurochirurgie cérébrale, de bonnes réserves cognitives sont nécessaires pour bien tolérer la chirurgie. La confusion postopératoire transitoire est commune (16%) (Kleiner-Fisman et al. 2006), en revanche les effets cognitifs majeurs et persistants sont rares.
3.1.1 Fluence verbale
La diminution de la fluence verbale est l’unique aggravation cognitive qui a été clairement démontrée. Bien que certaines études montrent un effet similaire dans la DBS du GPi et du STN (Rothlind et al. 2007), ceci a surtout été démontré dans la DBS du STN. La fluence verbale est diminuée par rapport aux performances préopératoires (Saint-Cyr et al. 2000, Funkiewiez et al. 2004, Okun et al. 2009, Fasano et al. 2010, Lhommée et al. 2012, Pillon et al. 2000), sans que celle-ci soit aggravée dans les groupes contrôles sous traitement médicamenteux (Smeding et al. 2006, Witt et al. 2008). Bien que la DBS soit généralement appliquée de manière bilatérale, le côté gauche semble être déterminant (Rothlind et al. 2007). La fluence verbale phonémique semble être plus affectée que la fluence verbale sémantique (Ardouin et al. 1999, Okun et al. 2009, Zangaglia et al. 2009), mais certains auteurs montrent le contraire (Funkiewiez et al. 2004), ou des déficits dans les deux domaines (Witt et al. 2008).
3.1.2 Fonctions exécutives
La preuve pour un impact positif ou négatif sur d’autres fonctions exécutives tel que les tests
« trail making test », « Stroop » ou « Wisconsin card sorting test » est débattue. Certaines études indiquent une amélioration, d’autres un statu quo et encore d’autres une aggravation
(Smeding et al. 2006, Witt et al. 2008, Pillon et al. 2000, Lhommée et al. 2012, Funkiewiez et al. 2004, Ardouin et al. 1999, Saint-Cyr et al. 2000, Weaver et al. 2009). Globalement, même si certaines études ne montrent aucun syndrome dysexécutif (Ardouin et al. 1999, Lhommée et al. 2012), la majorité conclut que la DBS, surtout du STN mène à de légers troubles exécutifs, mais sans que ceux-ci aient un impact sur la qualité de vie (Saint-Cyr et al. 2000, Witt et al. 2008, Smeding et al. 2006).
3.1.3 Autres fonctions cognitives
Certaines études indiquent une amélioration de la vitesse psychomotrice et de la mémoire de travail lorsque la DBS du STN est activée (« on »), comparé à quand elle est éteinte (« off »)
(Pillon et al. 2000) et une diminution des fluctuations cognitives et de la lenteur mentale avec la DBS du STN (Witjas et al. 2007). D’autres études rapportent une aggravation des fonctions suivantes avec la DBS du STN : vitesse de traitement visuomoteur (Follet et al. 2010), mémoire verbale (Smeding et al. 2006), coordination visuomotrice (Rothlind et al. 2007), dénomination des couleurs (Smeding 2006) et la reconnaissance d’émotions de l’expression faciale (Péron et al. 2010). Tous ces résultats nécessitent une confirmation ou infirmation par des études plus détaillées.
3.1.4 Fonctions cognitives globales
Les fonctions cognitives globales, typiquement mesurées par l’échelle d’évaluation de la démence de Mattis, restent généralement inchangées à court et moyen terme après la DBS du STN (Krack et al. 2003, Schüpbach et al. 2005, Funkiewiez et al. 2004, Lhommée et al. 2012, Witt et al. 2008, Witjas et al.
2007, Schüpbach et al. 2013). Les patients âgés par contre, ou les patients avec des fonctions cognitives à la limite de la démence en préopératoire, risquent une aggravation postopératoire permanente (Saint-Cyr et al. 2000, Krack 2003 et al.). Les fonctions cognitives semblent être moins affectées par la DBS du GPi ou du VIM (Weaver et al. 2012, Hariz et al. 2008, Rodriquez-Oroz et al. 2005).
3.1.5 Mécanisme
Le mécanisme de l’influence sur la fluence verbale et possiblement d’autres fonctions cognitives reste peu clair. Il se peut que l’intervention chirurgicale, avec un passage par le lobe frontal, et parfois le noyau caudé (Witt et al. 2013) chez des patients avec une prédisposition à
un dysfonctionnement exécutif y contribue. La diminution de la lévodopa peut également jouer un rôle.
Le mécanisme le plus probable reste toutefois la stimulation de la partie associative du STN et ainsi de la boucle cognitive des ganglions de la base. Le STN est un petit noyau de 160 mm3, un tiers de la taille du GPi. Les différentes boucles des ganglions de la base, c’est-à-dire la boucle motrice, cognitive et émotionnelle sont topographiquement plus proches l’une de l’autre et moins bien séparées (figure 4). Ceci implique que le risque d’avoir des effets cognitifs, ou également émotionnels, est plus probable dans la DBS du STN que du GPi.
boucle motrice boucle cognitive boucle émotionnelle
Figure 4 : Trois boucles des ganglions de la base : la boucle motrice en rouge, la boucle cognitive en vert et la boucle émotionnelle en bleu.
Abréviations : Cn : noyau caudé, Put : putamen, GPe : globus pallidus externe, GPi : globus pallidus interne, STN : noyau subthalamique.Adapté de Krack et al. 2010.
En conclusion, la DBS, surtout celle du STN, aggrave la fluence verbale et semble avoir un léger impact sur les fonctions exécutives, mais sans aggravation de la fonction cognitive globale à court et moyen terme et sans impact sur la qualité de vie. Toutefois, chez les patients avec des fonctions cognitives à la limite de la démence en préopératoire, elle risque une aggravation postopératoire permanente, raison pour laquelle les patients de plus de 75 ans ou avec un score inférieur à 130/144 à l’échelle d’évaluation de la démence de Mattis sont
généralement exclus. De plus, l’évolution naturelle à long terme de la maladie de Parkinson, n’est pas modifiée par la DBS, et est marquée par un déclin cognitif qui sera discuté ci- dessous.
3.2 Comportement et humeur
3.2.1 Apathie versus troubles de l’impulsivité
La DBS du STN permet une réduction importante des doses de médicaments dopaminergiques. Comparées aux doses préopératoires, la dose journalière équivalente de lévodopa est généralement diminuée de 60% après un an et reste basse à long terme (Krack et al.
2003, Schüpbach et al. 2005, Fasano et al. 2010, Zibetti et al. 2011, Castrioto et al. 2011, Lhommée et al. 2012, Weaver et al.
2012). La diminution suite à la DBS du GPi est nettement moins importante. Comme la DBS du VIM agit uniquement sur le tremblement, les doses restent inchangées ou augmentent même avec cette cible.
En conséquence, les troubles hyperdopaminergiques, tels que le syndrome de dysrégulation dopaminergique et les troubles de l’impulsivité, typiquement l’hypersexualité, le jeu pathologique, les achats compulsifs et les troubles du comportement alimentaire, disparaissent ou diminuent quand la DBS du STN permet une diminution significative des médicaments dopaminergiques (Lhommée et al. 2012, Fasano et al. 2012). La question reste toutefois ouverte si ces effets sont entièrement secondaires à la diminution du traitement dopaminergique, avec une désensibilisation et une diminution de la stimulation des voies dopaminergique mésolimbiques, ou s’ils sont également dus à un effet de la DBS sur les voies impliquées dans la récompense ou l’addiction (Lhommée et al. 2012, Fasano et al. 2012, Castrioto et al. 2013).
L’apathie peut être définie comme un manque d’intérêt et de motivation, avec une diminution de la réactivité émotionnelle, mais sans tristesse associée. Un patient parkinsonien sur trois souffre d’apathie. Toutefois, si les cas de dépression ou de démence concomitantes sont exclus, ce chiffre descend à environ 7% (Starkstein 2012). L’apathie suite à la DBS du STN est fréquente (Funkiewiez et al. 2004, Thobois et al. 2010, Voon et al. 2006, Voon et al. 2008, Starkstein, 2012). Certains l’attribuent à la stimulation de la partie limbique du STN (Drapier et al. 2006), d’autres retiennent plutôt un léger effet psychostimulant de la DBS du STN et rejettent donc cette théorie
(Funkiewiez et al. 2003, Campbell et al. 2012). Il est généralement reconnu que la diminution du traitement dopaminergique favorise l’apathie (Voon et al. 2008, Thobois et al. 2010) et l’apathie postopératoire répond bien à la réaugmentation des agonistes dopaminergiques (Thobois et al.
2010, Thobois et al. 2013). La diminution de l’activité dopaminérgique ne suffit toutefois pas comme explication (Starkstein 2012). Une hypothèse attractive serait qu’un sevrage dopaminergique postopératoire dévoile un état hypodopaminergique sous-jacent dû à une dénervation dopaminergique mésolimbique (Thobois et al. 2010). Des études PET (positron emission tomography) montrent une dénervation dopaminergique mésocorticolimbique plus marquée chez des patients qui développent une apathie postopératoire que chez des contrôles sans apathie. La dénervation est la plus prononcée dans les projections vers le cortex orbitofrontal, dorsolatéral préfrontal, cingulaire et temporal, le striatum ventral et l’amygdale droite (Thobois et al. 2010). Cette théorie offre une explication pourquoi l’apathie n’est pas constante, pourquoi elle peut survenir en pré- ou postopératoire et, comme les médicaments dopaminergiques sont diminués de manière progressive et ont un effet à long terme, pourquoi l’apathie postopératoire survient seulement des mois après l’intervention.
L’apparition postopératoire d’une apathie d’une part et de troubles des impulsions de l’autre semble paradoxale à première vue. Ces phénomènes peuvent par contre être expliqués par des différences et combinaisons individuelles du degré de dénervation dopaminergique mésolimbique, des doses médicamenteuses et d’un léger effet psychostimulant de la DBS du STN (Thobois et al. 2010).
3.2.2 Dépression versus manie
L’effet de la DBS du STN sur la dépression reste débattu. Au vu de la petite taille du STN et de sa partie limbique dans la partie antéromédiale (figure 4), il paraît évident que des différentes localisations d’électrodes dans et autour du STN auront des effets différents, ou même opposés sur l’humeur. Comme mentionnée plus haut, la question est quel est l’effet d’une électrode placée correctement. Des études montrent une aggravation aiguë de l’humeur en stimulant la partie plus antérieure du STN (Okun et al. 2009) et une amélioration aiguë de l’humeur, en stimulant la partie dorsale du STN, ceci indépendamment de l’amélioration motrice (Campbell et al. 2012). Il reste à élucider si des effets aigus de ce genre persistent à long terme ou non.
Globalement, la grande partie des études concluent à un statu quo (Schüpbach et al. 2005, Weaver et al.
2009, Fasano et al. 2010, Zibetti et al. 2011, Lhommée et al. 2012, Drapier et al. 2006, Witjas et al. 2007), ou à une amélioration (Saint-Cyr et al. 2000, Ardouin et al. 1999, Funkiewiez et al. 2004, Campbell et al. 2012) des symptômes dépressifs suite à la DBS.
Il est intéressant de noter que la dépression postopératoire s’améliore souvent suite à la réintroduction des médicaments dopaminergiques (Thobois et al. 2010). Comme pour l’apathie, l’incidence plus grande de la dépression dans la DBS du STN que dans le GPi (Rodriguez-Oroz et al. 2005) pourrait ne pas être liée à un effet direct de la DBS mais à une diminution plus marquée des médicaments dopaminergiques en postopératoire (Follet et al. 2010).
La DBS du VIM semble avoir moins d’effets sur l’humeur et le comportement.
Au vu de l’amélioration fréquente de l’humeur avec la DBS du STN, il n’est pas surprenant que ce traitement puisse également induire une euphorie, hypomanie (4-15%) ou manie (<2%) (Voon et al. 2006, Volkmann et al. 2010). Une étude montre que les contacts qui entrainent des symptômes de manie sont souvent situés dans la substance noire (Ulla et al. 2011). A nouveau,
comme pour l’apathie et les troubles de l’impulsivité, ce paradoxe apparent entre dépression et manie, peut être expliqué par de différentes combinaisons d’effet psychostimulant de la DBS du STN, du traitement dopaminergique et d’une dénervation dopaminergique mésolimbique sous-jacente.
3.2.3 Suicide
Le taux de suicide après la DBS du STN est alarmant. Une étude internationale sur la DBS du STN avec plus de 5000 patients montre un taux de tentative de suicide de 0.9% et de suicide de 0.45% (Voon et al. 2008). Le taux de suicide de base dans la maladie de Parkinson est identique ou inférieur à la population générale, indiquant donc une augmentation considérable.
Cinquante pour cent des suicides ont eu lieu après 10 mois et 75% après 17 mois. Le facteur de risque le plus important pour une tentative de suicide ou pour le suicide est une dépression postopératoire. Les autres facteurs de risque pour les tentatives sont des anciens troubles du contrôle des impulsions, l’utilisation compulsive des médicaments ou le fait d’être célibataire
(Voon 2008). A noter un taux très élevé de 3% dans une étude, dans laquelle tous les agonistes dopaminergiques ont été arrêtés le jour de l’opération et la dose de lévodopa diminuée autant que possible en deux semaines (Lhommée et al. 2012).
Comme mentionné plus haut, le risque de dépression ne semble pas clairement augmenté et de ce fait n’explique pas le taux élevé de suicide. Il se peut que le risque de suicide soit lié à une diminution abrupte des médicaments dopaminergiques ou finalement à une augmentation de l’impulsivité, partiellement liée à un dysfonctionnement exécutif. La cause de suicide est certainement multifactorielle et il est primordial d’être vigilant à d’éventuels facteurs contributifs.
3.2.4 Anxiété, stress et obsessions
L’anxiété est souvent liée à des off non-moteurs et est généralement améliorée (Witt et al. 2008,
Volkmann et al. 2013) ou reste inchangée(Fasano et al. 2010, Lhommée et al. 2012, Drapier et al. 2006, Zibetti et al.
2011) après la DBS du STN. L’analyse des scores d’anxiété demande toutefois une certaine prudence, car ces scores incluent des symptômes moteurs qui sont souvent présents dans la maladie de Parkinson et améliorés par la DBS, par exemple le tremblement.
Les troubles obsessifs compulsifs s’améliorent suite à la DBS du STN et cette intervention est indiquée pour ce trouble psychiatrique, même en l’absence de maladie de Parkinson.
Finalement il ne faut pas sous-estimer le stress psychologique résultant du changement de vie.
Les patients doivent changer leur rôle d’une personne dépendante à celui d’une personne indépendante et rétablir leur place dans leur famille et la société. Il n’est pas surprenant que des difficultés de couple après la DBS soient présentes dans environ 75% des cas (Schüpbach et al. 2006).
3.3 Sommeil
Avec le temps, la majorité des patients parkinsoniens souffre de troubles du sommeil nocturne et de somnolence diurne. Une étude du sommeil montre une augmentation du temps total du sommeil de 47% avec la DBS du STN (Arnulf et al. 2000b). Ceci est principalement dû à la diminution de l’akinésie nocturne, de la dystonie axiale et de la dystonie de fin de dose. Les troubles du comportement du sommeil paradoxal et le syndrome des jambes sans repos ne sont par contre pas améliorés et ce dernier s’aggrave généralement ou peut apparaître si les
agonistes dopaminergiques sont diminués. D’un autre côté, la diminution des médicaments dopaminergiques diminue souvent la somnolence diurne.
La DBS du VIM ne semble pas modifier la qualité ou l’architecture du sommeil (Arnulf et al.
2000a). L’effet bénéfique de la stimulation du noyau pédonculopontin sur le sommeil est discuté ci-dessous.
3.4 Douleur
Des sensations douloureuses sont fréquentes dans la maladie de Parkinson. La plus évidente est la dystonie lors de périodes de « off moteurs ». Cette dystonie en off s’améliore dans 75%
des patients à la suite d’une DBS du STN et reste améliorée à long terme (Moro et al. 2010b, Krack et al. 2003, Rodriguez-Oroz et al. 2005). Elle est probablement également améliorée avec la DBS du GPi (Krack et al. 1998). Une étude a démontré une amélioration de 84% des douleurs ou fluctuations sensitives autres que les dystonies en off, suivant la DBS du STN (Witjas et al. 2007). Une grande partie des douleurs autres que celles liées à la dystonie en off sont probablement d’origine neuropathique avec une composante de modulation ou sensibilisation centrale. Une étude a montré une augmentation des seuils de la douleur à la chaleur et une diminution de l’activité cérébrale du système discriminatif nociceptif latéral induite par la douleur, avec une DBS du STN. Ceci était par contre uniquement présent chez les patients avec des douleurs neuropathiques centrales et non pas chez les patients parkinsoniens sans douleurs neuropathiques, incitant les auteurs à suggérer que la DBS du STN normaliserait un dysfonctionnement du système nociceptif discriminatif latéral (Dellapina et al. 2012). Ces résultats nécessitent une confirmation par d’autres études, car deux études préalables ne montraient pas de modification du seuil de la douleur avec la DBS du STN (Gierthmuhlen et al. 2010, Spielberger et al.
2011).
Bien que des études plus approfondies soient nécessaires, un état douloureux chronique n’est pas une contrindication à la DBS et pourrait même renforcer son indication (Witjas et al. 2007).
3.5 Poids
Une prise de poids postopératoire est parfois rapportée suite à la DBS du GPi et souvent après la DBS du STN (Krack et al. 2003, Schüpbach et al. 2005, Kleiner-Fisman et al. 2006, Foubert-Samier et al. 2012, Markaki et al. 2012, Fasano et al. 2010, Videnovic & Metman 2008). Une partie peut être liée à la diminution du tremblement et des dyskinésies, mais ceci est généralement contrebalancé par la meilleure mobilité, et la prise de poids est supérieure à la perte de poids préalable au cours de la maladie (Foubert-Samier et al. 2012). Le mécanisme reste inconnu. Il se peut que ce soit lié à une diffusion de courant dans des régions qui règlent l’appétit, tel que l’hypothalamus, comme suggéré par une augmentation de poids plus importante avec des électrodes placées plus médialement (Ruzicka et al. 2012a). D’autres anomalies détectées chez les patients stimulés qui prennent du poids, sont une altération des hormones régulatrices du poids, notamment la ghréline, la leptine, le neuropeptide Y (Markaki et al. 2012) et le cortisol (Ruzicka et al. 2012b, Markaki et al.
2012).
3.6 Système nerveux autonome
La dysautonomie est présente même avant les troubles moteurs et a un impact important sur la qualité de vie, surtout dans la phase avancée de la maladie de Parkinson.
L’amélioration de l’hypotension orthostatique en postopératoire est en partie due à un effet direct de la DBS du STN (Stemper et al. 2006) et en partie à la diminution de la lévodopa qui a un effet hypotenseur. Une étude montre une nette augmentation du traitement de l’information afférente de la vessie dans la DBS du STN, améliorant ainsi les troubles urinaires (Herzog et al.
2008). Les sueurs, qui sont souvent associés aux blocages moteurs ou aux dyskinésies ont tendance à disparaître avec la DBS du STN (Witjas et al. 2007).
Les troubles autonomes ne sont donc pas une contrindication à la DBS, et les symptômes ont même tendance à s’améliorer avec ce traitement. A long terme, la DBS n’empêche par contre pas la détérioration progressive des troubles dysautonomiques comme l’hypotension orthostatique, l’incontinence urinaire et la constipation (Merola et al. 2012).
La figure 5 résume les effets secondaires non-moteurs principaux de la DBS du STN.
Figure 5 : Les effets secondaires non-moteurs principaux de la DBS du STN.
Flèche vers le haut : augmentation. Flèche vers le bas : diminution.
3.7 Autres effets secondaires transitoires
Des dyskinésies sévères ou un hémiballisme peuvent être présents dans la phase postopératoire immédiate et plus rarement au long cours. Ces mouvements ressemblent aux signes aigus d’un accident cérébral vasculaire dans le STN et sont attribués à l’effet lésionnel aigu. De manière similaire, des dyskinésies, ou même un hémiballisme peuvent être provoqués par une stimulation trop forte, c’est-à-dire par une inhibition trop importante du STN. La diffusion de courant vers les faisceaux corticospinaux ou corticobulbaires provoque
suicide poids
fluence verbale
troubles hyperdopaminergiques troubles obsessifs-compulsifs troubles du sommeil
douleurs
troubles dysautonomiques
des contractions musculaires qui peuvent entraîner une dysarthrie, ou des postures ressemblant à des dystonies. Une propagation du courant vers le nerf oculomoteur est une cause de diplopie. Une diffusion de courant vers le lemnisque médian dans la DBS du STN ou vers le thalamus ventro-postérieur dans la DBS du VIM entraine des paresthésies. Dans cette dernière cible, des effets sur des connexions cérébelleuses provoquent des symptômes cérébelleux controlatéraux. Des effets pseudobulbaires, tels que des pleurs pseudobulbaires, peuvent être provoqués par des effets sur les connexions supranucléaires. La DBS du STN peut également induire des rires (Krack et al. 2001). Une mydriase, hyperhidrose et rougeur ipsilatérales s’expliquent par une activation des fibres sympathiques dans la zona incerta.
L’activation du tractus optique dans la DBS du GPi peut entrainer des phosphènes. De tels effets secondaires provoqués par la stimulation sont facilement réversibles en adaptant les paramètres de stimulation (Kleiner-Fisman et al. 2006).
4 Limitations de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson
Le patient idéal pour une DBS dans la maladie de Parkinson a une excellente réponse à la lévodopa, mais avec un tremblement, des fluctuations motrices ou des dyskinésies qui échappent au traitement médicamenteux, tout ceci sans symptôme résistant à la lévodopa, sans troubles cognitifs, psychiatriques ou comportementaux et sans comorbidité majeure.
Hormis les patients avec une maladie de Parkinson précoce, en pratique, très peu de patients remplissent tous ces critères et l’art est d’évaluer le rapport risque/bénéfice de manière individuelle pour chaque patient. En pratique 5-10% de l’ensemble des patients parkinsoniens répondent à ces critères pour une DBS.
4.1 Fonctions motrices non traitées par la stimulation cérébrale profonde
Bien que globalement la fonction motrice s’améliore nettement après la DBS, les troubles de la marche, la dysarthrie et l’apraxie de l’ouverture des yeux peuvent persister ou s’aggraver.
4.1.1 Marche
Grâce à l’amélioration de la bradykinésie, de la rigidité et du tremblement, la marche s’améliore avec la DBS (Krack et al. 2003, Rodriguez-Oroz et al. 2005, Fasano et al. 2010, Zibetti et al. 2011, Weaver et al. 2012). Néanmoins, parfois, la DBS du STN n’est pas aussi efficace que la lévodopa pour les troubles de la marche sensibles à la lévodopa (Volkmann et al. 2013), surtout pour le freezing de la marche (Ferraye et al. 2008). Rarement la DBS peut même aggraver la marche, souvent via un effet négatif sur le freezing de la marche (Ferraye et al. 2008). De nombreuses études indiquent que les patients qui ont des troubles importants de la marche avec un risque de chute quand ils sont dans leur meilleur état sous lévodopa en préopératoire, ne sont pas améliorés par la DBS
du STN ni du GPi (Ferraye et al. 2008). En pratique il ne faut pas offrir la DBS du GPi, du STN ou du VIM à des patients pour qui, même sous lévodopa, le principal handicap est représenté par un freezing de la marche ou un risque de chute lors du test de la stabilité posturale (Volkmann et al. 2013).
Au cours des années, la marche s’aggrave chez tous les patients. Ceci est dû à la progression de la maladie avec l’apparition de troubles de la marche tels que l’instabilité posturale et le freezing résistants à la lévodopa et à la stimulation (Krack et al. 2003, Schüpbach et al. 2005, Fasano et al.
2010, Zibetti et al. 2011, Castrioto et al. 2011).
4.1.2 Dysarthrie et dysphagie
Bien que le tremblement de la parole et son volume s’améliorent avec la DBS du STN, ceci est généralement largement contrebalancé par un effet aggravant de la parole. Ainsi, 9% des patients développent une dysarthrie avec la DBS du STN (Kleiner-Fisman et al. 2006, Skodda 2012). Le mécanisme est multifactoriel : 90% des patients parkinsoniens développent une dysarthrie au cours de leur maladie (Ho et al. 1998), donc une partie est certainement due à la progression naturelle de la maladie, avec une résistance partielle à la lévodopa et la DBS. L’effet microlésionnel de l’électrode dans un système déjà fragilisé y contribue probablement (Skodda 2012). Finalement, une aggravation de la dysarthrie avec l’augmentation de l’intensité de la stimulation suggère un effet direct de la DBS avec une propagation du courant sur les fibres corticobulbaires ou cérébello-thalamiques (Skodda 2012). Selon les données préliminaires, il y aurait autant de dysarthrie avec la DBS du GPi, mais plus d’études détaillées sont nécessaires
(Follet et al. 2010, Odekerken et al. 2013).
La dysphagie est un signe du stade très avancé de la maladie de Parkinson, généralement après le stade auquel la DBS est indiquée. La DBS n’influence généralement pas la déglutition (Fasano et al. 2010), mais peut parfois l’aggraver (Odekerken et al. 2013) et dans tous les cas
ne prévient pas l’apparition de la dysphagie à long terme (Merola et al. 2011). La présence de dysphagie rend la DBS donc peu appropriée.
4.1.3 Apraxie de l’ouverture des yeux
L’apraxie de l’ouverture des yeux est une incapacité d’ouvrir les yeux ou de les maintenir ouverts. Elle peut être entrainée ou traitée par la DBS du STN (Weiss et al. 2010, Tommasi et al. 2012). Cet effet paradoxal peut être expliqué d’une part par une dystonie focale présente dans la phase off et traitée par la lévodopa ou la DBS, d’autre part par un effet indésirable de la DBS du STN via une propagation du courant sur les fibres corticobulbaires (Weiss et al. 2010, Tommasi et al. 2012).
4.2 Age
L’âge est le facteur limitant le plus fréquent. Ceci en raison des comorbidités qui augmentent le risque chirurgical, et surtout à cause des troubles cognitifs associés qui, comme mentionné plus haut, ne sont pas améliorés par la DBS et peuvent même être légèrement aggravés. Les études à long terme indiquent que la fonction motrice est maintenue même après 5-10 ans de DBS, mais que la qualité de vie diminue avec le temps (Krack et al. 2003, Schüpbach et al. 2005, Fasano et al. 2010, Zibetti et al. 2011). Ceci est en raison de l’apparition de troubles résistants à la lévodopa et à la DBS : les troubles de l’équilibre, le freezing de la marche et de la déglutition mentionnés plus haut, l’apparition d’autres comorbidités, souvent ostéoarticulaire, et surtout les troubles cognitifs. Il existe un consensus pour ne pas proposer la DBS à des patients de plus de 75 ans
(Pollak 2013). Exceptionnellement, chez des patients ayant tous les critères d’opérabilité et un excellent état général on peut discuter une opération jusqu’à 80 ans.
4.3 Complications liées à la chirurgie et au matériel
Toute opération comporte des risques associés. Les taux d’hémorragie intracrânienne ou d’accident vasculaire cérébral sont généralement inférieurs à 2% (Bronstein et al. 2011). Le risque d’embolies gazeuses pénétrant le système veineux est de l’ordre de 1% quand l’intervention est effectuée en position assise, et est diminué en position couchée (Chang et al. 2011).
Les complications associées au matériel sont en diminution avec l’amélioration technique.
Elles incluent la fracture des câbles (5%), la migration ou le mauvais placement des électrodes (5%), l’érosion cutanée (1%), le dysfonctionnement du matériel et l’infection
(Hamani & Lozano 2006, Carvallo et al. 2011). Une infection est présente dans environ 2% des cas (Kleiner- Fisman et al. 2006, Videnovic & Metman 2008), est le plus souvent provoquée par le Staphylocoque doré et nécessite souvent l’ablation d’une partie ou de tout le matériel (Carvallo et al. 2011).
5 Futur de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson
5.1 Amélioration technique
5.1.1 Chirurgie sous anesthésie générale
La technique opératoire varie d’une équipe à l’autre. L’approche standard est la chirurgie stéréotaxique sous anesthésie locale avec enregistrement par microélectrodes sur 1-5 trajectoires, avec ou sans enregistrement des potentiels de champs locaux par macroélectrode, avec micro- ou macrostimulation et avec une évaluation clinique peropératoire. Certains centres opèrent sous contrôle d’une IRM peropératoire sous anesthésie générale, sans neurophysiologie ni examen clinique. Ceci permet d’utiliser une seule macroélectrode, diminuant le risque d’hémorragie cérébrale, accélère bien évidemment la procédure et est plus confortable pour le patient. Jusqu’à présent aucune étude randomisée entre ces deux techniques n’a évalué leur bénéfice respectif en terme d’amélioration clinique. Cependant certains centres rapportent de très bons résultats avec une erreur moyenne de ciblage de 1.4mm et des effets cliniques superposables à ceux atteints avec la méthode classique (Foltynie et al. 2011).
5.1.2 Amélioration du matériel
Les générateurs d’impulsions implantables sont de grande taille, provoquant chez quelques patients des troubles au niveau du confort ou de l’esthétique et une augmentation du risque d’érosion cutanée. Les électrodes ont actuellement 4 plots sur lesquels la stimulation peut être effectuée. Le diamètre est de 1.27mm, la longueur de chaque plot 1.5mm et la distance entre les plots 0.5 ou 1.5mm. Les effets de la stimulation diffusent sur 2-3 millimètres quand des
intensités de 2-3mA sont utilisées et l’intensité du courant diminue proportionnellement au carré de la distance (Pollak & Krack 2007).
Des électrodes avec de multiples contacts permettront une stimulation plus ciblée avec une diminution des effets secondaires. De manière similaire, des électrodes avec des champs électriques directionnels permettront de modifier la topographie du tissu stimulé, de limiter les effets secondaires et d’améliorer les effets bénéfiques, tout ceci éventuellement avec une consommation électrique moindre.
5.1.3 Mécanisme de la DBS, oscillations bêta et stimulation en boucle fermée
Malgré l’utilisation généralisée de la stimulation cérébrale profonde, le mécanisme exact de celle-ci reste inconnu. Comme la DBS imite l’effet d’une lésion, son mécanisme a toujours été postulé comme étant une inhibition fonctionnelle. Néanmoins le mécanisme de cette inhibition, bien que possiblement médié par des interneurones GABAergiques, reste incertain et il se peut qu’il ne s’agisse pas d’une véritable inhibition. De plus en plus de données indiquent une possible suppression d’une activité oscillante anormale comme étant le mode d’action de la DBS (Rosin et al. 2012, Eusebio et al. 2012) : l’anomalie électrophysiologique détectée au niveau du STN et de l’ensemble de la boucle motrice dans la maladie de Parkinson est une synchronisation pathologique de l’activité cellulaire à une fréquence basse, autour de 15- 20Hz, appelée l’oscillation bêta (Eusebio et al. 2012). Cette anomalie est présente dans plus de 90% des patients et est corrélée à l’état clinique. Sa suppression par la lévodopa ou par la DBS est corrélée à l’amélioration clinique au niveau de l’akinésie et la rigidité (Eusebio et al.
2011). Les meilleurs résultats cliniques sont obtenus quand la DBS est appliquée à l’endroit précis où l’oscillation bêta est maximale (Yoshida et al. 2010). Des macrooélectrodes, qui peuvent à la fois stimuler et enregistrer l’activité des cellules, aideraient à identifier l’endroit de stimulation le plus efficace.
Ces oscillations bêta ou d’autres données électrophysiologiques pourraient être utilisées comme feedback pour un système en circuit fermé. C’est-à-dire que la stimulation cérébrale serait uniquement administrée quand une oscillation bêta est présente. Une étude sur le singe parkinsonien montre une meilleure réponse clinique avec ce système qu’avec une stimulation cérébrale continue qui est le mode actuellement appliqué chez l’homme (Rosin et al. 2012). En plus d’une possible supériorité d’efficacité clinique, une stimulation en boucle fermée permettrait une diminution d’un éventuel phénomène d’adaptation et la durée de la batterie serait prolongée, nécessitant moins de remplacement et diminuant ainsi les risques d’infection et les coûts (Eusebio et al. 2012).
5.2 Neuroprotection
Le but ultime dans cette maladie dégénérative est une neuroprotection. De nombreuses études montrent que les scores UPDRS III sans stimulation et sans médicaments restent stables 5-10 ans après l’implantation comparés aux scores préopératoires sans médicaments. Néanmoins, ceci est attribué à un effet prolongé de la DBS, pouvant persister des heures, voir plus, suivant l’arrêt de la stimulation (Castrioto et al. 2011, Moro et al. 2010b, Merola et al. 2011). Bien qu’il soit intéressant d’attendre plusieurs jours entre l’arrêt de la DBS et l’évaluation des fonctions motrices pour confirmer cette hypothèse, ceci est difficile à effectuer en pratique, vu l’inconfort que cela comporterait pour les patients. Actuellement il n’y a donc aucune preuve que la DBS dans n’importe quelle cible change la progression de la maladie.
5.3 DBS précoce
Au vu des risques associés à la DBS, celle-ci n’est généralement offerte que lorsque les troubles moteurs sont sévères malgré le traitement médicamenteux. Comme mentionné plus haut, malgré que l’effet purement moteur de la DBS, y compris la diminution des fluctuations on-off, soit maintenu à long terme, la qualité de vie diminue en raison de l’apparition des symptômes résistants à la lévodopa. De plus la réponse motrice à la DBS est supérieure à celle du traitement médicamenteux, que ce soit chez les patients jeunes, opérés précocemment
(Deuschl et al. 2013) ou des patients âgés, opérés plus tardivement (Deuschl et al. 2006). La conséquence de ces données est la possibilité d’offrir la DBS à des patients plus jeunes, dans les trois premières années suivant le début des complications motrices de la dopathérapie. Ainsi les patients peuvent bénéficier d’une meilleure fonction motrice pendant de nombreuses années avant la survenue des troubles résistants à la lévodopa et à la DBS (Deuschl et al. 2013). Une intervention précoce diminue également l’impact de la maladie sur la vie privée et sociale qui, une fois perdue, est difficile à récupérer.
5.4 Troubles de la marche et de l’équilibre – DBS du noyau pédonculopontin
Des études physiologiques et anatomiques indiquent un rôle important du noyau pédonculopontin (PPN – pédunculopontine nucleus) dans la locomotion.
Le PPN, avec le noyau cunéiforme fait partie de la « région mésencéphalique locomotrice » (mesencephalic locomotor region). La stimulation de cette région provoque la locomotion sur le tapis roulant chez des animaux décérébrés (Garcia-Rill & Skinner 1991). De rares cas d’accident cérébraux vasculaires dans cette région provoquent un freezing de la marche chez l’homme
(Masdeu et al. 1994, Kuo et al. 2008). Une dégénérescence de ce noyau est présente dans la maladie de Parkinson et, de manière encore plus importante, dans la paralysie supranucléaire, dans
laquelle les troubles de la marche sont précoces et majeurs. Le PPN n’est par contre pas affecté dans d’autres maladies neurodégénératives, par exemple la maladie d’Alzheimer
(Jellinger 1988, Ferraye et al. 2011).
Le PPN s’étend du pont rostral jusqu’au mésencéphale caudal et a une taille d’environ 10mm dans l’axe dorsoventrale. Selon la densité des cellules, il est divisé en deux parties : pars compacta (PPNc) dans la partie caudale, dorsolatérale qui est primairement cholinergique et semble être impliquée dans le maintien de la marche (Pahapill & Lozano 2000) et pars dissipata (PPNd) avec de multiples neurotransmetteurs (acétylcholine, glutamate, noradrénaline, GABA et peptides), qui semble être impliquée dans l’initiation de mouvements programmés
(Pahapill & Lozano 2000). La participation exacte des différentes régions du PPN dans les différents aspects de la marche reste toutefois incertaine (Hamani et al. 2011).
Le PPN reçoit des connexions de la substance noire pars reticulata, le STN et le GPi et projette vers le thalamus, le STN, la substance noire pars compacta, le GPi, le SMA (supplementary motor area), le cervelet et la moelle.
Contrairement à un effet de type inhibiteur provoqué par une stimulation à haute fréquence, comme dans la DBS du STN, GPi ou VIM, les études précliniques indiquent qu’une activation du PPN est souhaitée. La stimulation est donc effectuée en général à des basses fréquences (aux alentours de 25Hz) pour entraîner une stimulation fonctionnelle.
Les premières études de DBS du PPN montraient une nette amélioration de l’UPDRS III et surtout de la marche, de la stabilité posturale et du freezing de la marche (Plaha & Gill 2005, Stefani et al. 2007). Malheureusement ces effets n’ont pas été clairement reproduits dans des études plus récentes et en partie aveugles. Deux études ne montraient aucun changement significatif de l’UPDRS III, avec uniquement une diminution subjective des chutes (Moro et al. 2010a, Thevathasan et al. 2011). Une autre étude montrait une diminution de la durée du freezing avec la stimulation, sans médicaments et moins de chutes liées au freezing, mais aucun changement du freezing ni de l’UPDRS III avec, à la fois, la stimulation et les médicaments, comparé à l’état
préopératoire avec médicaments. De plus une évaluation en double aveugle avec ou sans stimulation ne montrait aucune différence (Ferraye et al. 2010). Finalement, une étude concluait à une diminution subjective des nombres de chutes à domicile, ainsi qu’une diminution du freezing dans des conditions provoquant des freezing mais pas en marche libre (Thevatasan et al.
2012). Il est évident que la DBS du STN est nettement plus efficace que celle du PPN pour la triade classique d’akinésie, rigidité et tremblement (Ferraye et al. 2011).
Le PPN semble également jouer un rôle dans le sommeil, avec une augmentation du sommeil REM et une amélioration du sommeil suite à l’activation de cette région (Romigi et al. 2008, Lim et al. 2009, Hamani et al. 2011, Fasano & Albanese 2012). Le PPN semble également être impliqué dans la vigilance, avec une augmentation de la vigilance par la stimulation du PPN (DBS à basse fréquence) et une diminution de celle-ci avec induction de sommeil non-REM par une DBS à haute fréquence (Arnulf et al. 2010). Probablement en relation avec cette amélioration de la vigilance, la DBS du PPN semble améliorer l’attention et la mémoire de travail (Costa et al. 2010, Alessandro et al. 2010, Hamani et al. 2011).Certains auteurs postulent que l’amélioration de la marche suite à la DBS du PPN est en fait liée à une amélioration de la vigilance via l’activation de la formation réticulaire ascendante et non pas du système de la marche.
Pour quelle raison certaines études montrent-t-elles un effet positif et d’autres pas?
Pourquoi les résultats des études sont-ils tellement variables ? Beaucoup de questions concernant la DBS du PPN restent ouvertes. Quelle est la meilleure cible dans le PPN, pars dissipata ou pars compacta, ou plutôt dans sa région, c’est-à-dire dans le noyau cunéiforme ou subcunéiforme (Ferraye et al. 2010, Thevathasan et al. 2011, Fasano & Albanese 2012, Hamani et al. 2011)? Est-ce qu’une DBS bilatérale est supérieure à une DBS unilatérale (Thevathasan et al. 2012)? Quelle est la fréquence de stimulation idéale (les fréquences dans les études varient entre 10 et 80Hz) (Plaha
& Gill 2005, Stefani et al. 2007, Ferraye et al. 2010, Moro et al. 2010a, Thevathasan et al. 2012)? Quel est le mécanisme exact de la DBS du PPN? Quels sont les patients idéaux, est-ce qu’il y a une meilleure réponse chez les patients avec des chutes à cause du freezing et non pas à cause
d’une instabilité posturale (Ferraye et al. 2011)? Quels sont les effets à long terme d’une stimulation fonctionnelle d’une structure en dégénérescence (Fasano et al. 2010)?
En conclusion, la région du PPN est clairement impliquée dans la marche et la maladie de Parkinson, mais actuellement, trop de questions restent ouvertes pour pouvoir l’incorporer dans le traitement standard de la maladie de Parkinson. Toutefois, au vu de l’impact considérable des troubles de la marche et de l’instabilité sur la qualité de vie et de l’absence d’autres options thérapeutiques, cette cible mérite des investigations plus approfondies.
5.5 Troubles cognitifs - DBS du noyau de Meynert, du fornix ou autre
Les troubles cognitifs restent un des troubles majeurs de la maladie de Parkinson avancée, qui participe de façon importante à la détérioration de la qualité de vie. Comme dans la maladie d’Alzheimer, une défaillance du système cholinergique dans le nucleus basalis de Meynert contribue aux troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson. Des études préliminaires dans la maladie d’Alzheimer (Laxton et al. 2010) et dans la maladie de Parkinson (Freund et al. 2009, Barnikol et al. 2010) montrent une possible amélioration des fonctions cognitives avec une stimulation cérébrale profonde du nucleus basalis de Meynert ou du fornix. D’autres cas n’ont pas montré d’amélioration clinique, bien que l’hypométabolisme temporo-pariétal typiquement observé dans la maladie d’Alzheimer soit clairement amélioré (Turnbull et al. 1985, Fontaine et al. 2013). D’autres cibles potentielles sont le noyau antérieur du thalamus, le cortex entorhinal, et le faisceau mamillo-thalamique (Laxton & Lozano 2013, Uitti et al. 2012, Suthana et al. 2012). Une étude sur le rat montre une augmentation de la neurogenèse dans l’hippocampe avec la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence du nucléus antérieur du thalamus (Toda et al. 2008). On ne sait pas si cela est aussi le cas chez l’homme et à ce jour la DBS pour les troubles cognitifs reste expérimentale.
6 Conclusion
La stimulation cérébrale profonde du STN et, dans une moindre mesure, du GPi dans la maladie de Parkinson est très efficace au niveau moteur. Toutefois, elle peut avoir certains effets indésirables non-moteurs et la bonne sélection des patients est primordiale. Plus de 100'000 patients ont déjà bénéficié de cette intervention et l’avenir apportera une amélioration technique des cibles déjà utilisées et la confirmation de l’utilité d’autres cibles, surtout pour les troubles non-moteurs. Il est toutefois important de rester très prudent, d’utiliser uniquement des cibles pour lesquelles il existe de bonnes bases précliniques, de faire des études bien contrôlées et validées par des comités d’éthiques, afin de ne pas reproduire les erreurs de la psychochirurgie du 20ème siècle (Valenstein 1986).
7 Remerciements
Je tiens à remercier le Professeur Pierre Pollak pour son enseignement incomparable et son enthousiasme captivant et le Docteur Julien Bally pour la précieuse collaboration en écrivant la publication.
8 Références
Alessandro S, Ceravolo R, Brusa L, Pierantozzi M, Costa A, Galati S, Placidi F, Romigi A, Iani C, Marzetti F, Peppe A. Non-motor functions in parkinsonian patients implanted in the pedunculopontine nucleus: focus on sleep and cognitive domains. J Neurol Sci. 2010; 289 : 44–48
Ardouin C, Pillon B, Peiffer E, Bejjani P, Limousin P, Damier P, Arnulf I, Benabid AL, Agid Y, Pollak P. Bilateral subthalamic or pallidal stimulation for Parkinson's disease affects neither memory nor executive functions: a consecutive series of 62 patients. Ann Neurol.
1999; 46(2): 217-23.
Arnulf I, Bejjani BP, Garma L, Bonnet AM, Damier P, Pidoux B, Dormont D, Cornu P, Derenne JP, Agid Y. Effect of low and high frequency thalamic stimulation on sleep in patients with Parkinson's disease and essential tremor. J Sleep Res. 2000 ; 9(1) : 55-62.
Arnulf I, Bejjani BP, Garma L, Bonnet AM, Houeto JL, Damier P, Derenne JP, Agid Y.
Improvement of sleep architecture in PD with subthalamic nucleus stimulation. Neurology.
2000 ; 55(11) : 1732-4.
Arnulf I, Ferraye M, Fraix V, Benabid AL, Chabardes S, Goetz L, Pollak P, Debu B.Sleep induced by stimulation in the human pedunculopontine nucleus area. Ann Neurol . 2010 ; 67 : 546–549
Baizabal Carvallo JF, Simpson R, Jankovic J. Diagnosis and treatment of complications related to deep brain stimulation hardware. Mov Disord. 2011; 26(8) : 1398-406.
Barnikol TT, Pawelczyk NB, Barnikol UB, Kuhn J, Lenartz D, Sturm V, Tass PA, Freund HJ.
Changes in apraxia after deep brain stimulation of the nucleus basalis Meynert in a patient with Parkinson dementia syndrome. Mov Disord. 2010 ; 25(10) : 1519-20.
Benabid AL, Pollak P, Louveau A, Henry S, de Rougemont J. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease.
Appl Neurophysiol. 1987 ; 50(1-6) : 344-6.
Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL, Lozano AM, Volkmann J, Stefani A, Horak FB, Okun MS, Foote KD, Krack P, Pahwa R, Henderson JM, Hariz MI, Bakay RA, Rezai A, Marks WJ Jr, Moro E, Vitek JL, Weaver FM, Gross RE, DeLong MR. Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues. Arch. Neurol.2011; 68 : 165–171.
Campbell MC, Black KJ, Weaver PM, Lugar HM, Videen TO, Tabbal SD, Karimi M, Perlmutter JS, Hershey T. Mood Response to Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Parkinson Disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2012; 24(1): 28–36.
Castrioto A, Lozano AM, Poon YY, Lang AE, Fallis M, Moro E. Ten-year outcome of subthalamic stimulation in Parkinson disease: a blinded evaluation. Arch Neurol. 2011 ; 68(12) : 1550-6.
Castrioto A, Kistner A, Klinger H, Lhommée E, Schmitt E, Fraix V, Chabardès S, Mertens P, Quesada JL, Broussolle E, Pollak P, Thobois SC, Krack Psychostimulant effect of levodopa:
reversing sensitisation is possible. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 ; 84 (1) : 18-22.
Chang EF, Cheng JS, Richardson RM, Lee C, Starr PA, Larson PS. Incidence and management of venous air embolisms during awake deep brain stimulation surgery in a large clinical series. Stereotact Funct Neurosurg. 2011 ; 89 (2) : 76-82.
Costa A, Carlesimo GA, Caltagirone C, Mazzone P, Pierantozzi M, Stefani A, Peppe A.
Effects of deep brain stimulation of the peduncolopontine area on working memory tasks in patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2010 ; 16 : 64–67
Dellapina E, Ory-Magne F, Regragui W, Thalamas C, Lazorthes Y, Rascol O, Payoux P, Brefel-Courbon C. Effect of subthalamic deep brain stimulation on pain in Parkinson's disease. Pain. 2012 ;153(11) : 2267-73.
Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schäfer H, Bötzel K, Daniels C, Deutschländer A, Dillmann U, Eisner W, Gruber D, Hamel W, Herzog J, Hilker R, Klebe S, Kloss M, Koy J, Krause M, Kupsch A, Lorenz D, Lorenzl S, Mehdorn HM, Moringlane JR, Oertel W, Pinsker MO, Reichmann H, Reuss A, Schneider GH, Schnitzler A, Steude U, Sturm V, Timmermann L, Tronnier V, Trottenberg T, Wojtecki L, Wolf E, Poewe W, Voges J; German Parkinson Study Group, Neurostimulation Section. A randomized trial of deep- brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med. 2006 ; 355(9) : 896-908.
Deuschl G, Schüpbach M, Knudsen K, Pinsker MO, Cornu P, Rau J, Agid Y, Schade- Brittinger C. Stimulation of the subthalamic nucleus at an earlier disease stage of Parkinson's disease: concept and standards of the EARLYSTIM-study. Parkinsonism Relat Disord. 2013 ; 19(1) : 56-61
Drapier D, Drapier S, Sauleau P, Haegelen C, Raoul S, Biseul I, Peron J, Lallement F, Rivier I, Reymann JM, Edan G, Verin M, Millet B. Does subthalamic nucleus stimulation induce apathy in Parkinson's disease? J Neurol. 2006 ; 253(8) : 1083-91.
Eusebio A, Thevathasan W, Doyle Gaynor L, Pogosyan A, Bye E, Foltynie T, Zrinzo L, Ashkan K, Aziz T, Brown P. Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in parkinsonian patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2011; 82 : 569–
573.
Eusebio A, Cagnan H, Brown P. Does suppression of oscillatory synchronisation mediate some of the therapeutic effects of DBS in patients with Parkinson's disease? Front Integr Neurosci. 2012 ; 6 : 47.
Fasano A, Romito LM, Daniele A, Piano C, Zinno M, Bentivoglio AR, Albanese A.
Motor and cognitive outcome in patients with Parkinson's disease 8 years after subthalamic implants. Brain. 2010 ; 133(9) : 2664-76.
Fasano A, Daniele A, Albanese A. Treatment of motor and non-motor features of Parkinson's disease with deep brain stimulation. Lancet Neurol. 2012 ; 11(5) : 429-42.
Ferraye MU, Debû B, Fraix V, Xie-Brustolin J, Chabardès S, Krack P, Benabid AL, Pollak P.
Effects of subthalamic nucleus stimulation and levodopa on freezing of gait in Parkinson disease. Neurology. 2008 ; 70 : 1431-7.
Ferraye MU, Debû B, Fraix V, Goetz L, Ardouin C, Yelnik J, Henry-Lagrange C, Seigneuret E, Piallat B, Krack P, Le Bas JF, Benabid AL, Chabardès S, Pollak P. Effects of pedunculopontine nucleus area stimulation on gait disorders in Parkinson's disease. Brain.
2010 ; 133(1) : 205-14.
Ferraye MU, Debû B, Fraix V, Krack P, Charbardès S, Seigneuret E, Benabid AL, Pollak P.
Subthalamic nucleus versus pedunculopontine nucleus stimulation in Parkinson disease:
synergy or antagonism? J Neural Transm. 2011 Oct;118(10):1469-75.
Follett KA, Weaver FM, Stern M, Hur K, Harris CL, Luo P, Marks WJ Jr, Rothlind J, Sagher O, Moy C, Pahwa R, Burchiel K, Hogarth P, Lai EC, Duda JE, Holloway K, Samii A, Horn S,
