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Allergologie et immunologie clinique
COATTRENEC, Yann, et al.
Abstract
Hereditary angioedema (HA) is a disabling and potentially fatal condition. The management of HA includes treatment of acute attacks, short-term prophylaxis to prevent an attack, and long-term prophylaxis to minimize the frequency and severity of recurrent attacks. In this article, we will present new therapeutic alternatives for long term prophylaxis. Glucocorticoids (GC) usage leads to a number of severe side-effects. In giant cell arteritis, the use of tocilizumab in conjunction with low doses of GC reduces the number of relapses. In ANCA-associated vasculitis the use of an anti-C5R (avacopan) alone or in conjunction with low doses of GC results in similar remission rates to those induced by high dose GC.
COATTRENEC, Yann, et al . Allergologie et immunologie clinique. Revue médicale suisse , 2018, vol. 14, no. 588-589, p. 15-18
PMID : 29337441
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:102582
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Allergologie et immunologie clinique
L’angiœdème héréditaire (AH) est une maladie invalidante et potentiellement mortelle. La prise en charge de l’AH comprend le traitement des crises aiguës, la prophylaxie à court terme pour prévenir une attaque et la prophylaxie à long terme pour minimiser la fréquence et la gravité des crises récurrentes. Nous discutons les nouvelles alternatives thérapeutiques pour la prophylaxie à long terme. L’utilisation des glucocorticoïdes (GC) est grevée d’effets secondaires multiples et graves. Dans l’artérite giganto- cellulaire l’adjonction d’un anti-IL6 à des doses faibles de GC a permis de réduire le nombre de rechutes. Dans les vascularites à ANCA, un anti-C5R (avacopan) a permis de réduire la quantité de GC nécessaire pour atteindrela rémission.
Allergology and clinical immunology
Hereditary angioedema (HA) is a disabling and potentially fatal condition. The management of HA includes treatment of acute attacks, short-term prophylaxis to prevent an attack, and long-term prophylaxis to minimize the frequency and severity of recurrent attacks. In this article, we will present new therapeutic alternatives for long term prophylaxis. Glucocorticoids (GC) usage leads to a number of severe side-effects. In giant cell arteritis, the use of tocilizumab in conjunction with low doses of GC reduces the number of relapses. In ANCA-associated vasculitis the use of an anti-C5R (avacopan) alone or in conjunction with low doses of GC results in similar remission rates to those induced by high dose GC.
ALLERGOLOGIE Angiœdème héréditaire
L’angiœdème héréditaire (AH) est une maladie rare, due à une diminution quantitative (type I, 85 % des cas) ou à un dysfonctionnement (type II, 15 % des cas) de l’inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH). Une forme encore moins courante est l’angiœdème héréditaire familial, mais avec une quantité et une fonction normale de la protéine C1-INH : dans certains cas, la maladie semble être liée aux anomalies génétiques du facteur F12 (FXII) et à des facteurs inconnus. La carence quantitative ou qualitative du C1-INH peut provoquer une dysrégulation de la cascade de la coagulation, du complément ou du système de contact (figure 1). La conséquence de ce phénomène est une production non régulée des substances vasoactives, notamment la bradykinine, qui conduisent à la fuite du plasma des veinules postcapillaires, avec comme conséquence le développement d’un angiœdème.1,2 L’HA se caractérise par des crises récurrentes d’angiœdème non pru- rigineux sous-cutané, non sous-cutané et/ou sous-muqueux
pouvant affecter n’importe quelle partie du corps. Il peut être potentiellement fatal lorsqu’il se situe au niveau du larynx.
Les traitements ont plusieurs cibles. Certains ont pour but d’augmenter le niveau du C1-INH, par substitution directe, stimulation de sa biosynthèse (androgènes) ou réduction de sa consommation (antifibrinolytique comme l’acide tranexa- mique). D’autres se concentrent sur le mécanisme de bra- dykinines. Ils agissent en amont (inhibiteur de la kallikréine) ou en aval (antagoniste du récepteur 2 de la bradykinine, icatibant) du système du contact.
Traitements de la phase aiguë
En Suisse, les C1 inhibiteurs plasmatiques par voie intravei- neuse Berinert et Cinryze sont reconnus pour le traitement de l’AH. Une autre approche est l’utilisation de l’antagoniste du récepteur 2 de la bradykinine par voie sous-cutanées icati- bant (Firazyr). Pour le traitement prophylactique à court terme, seuls les C1-INH plasmatiques Berinert et Cinryze sont enregistrés en Suisse. Le conestat alpha, un recombinant du C1-INH (Ruconest en Europe et aux Etats-Unis) et l’ecal- lantide (Kalibator aux Etats-Unis) ne sont pas disponibles en Suisse.
Traitements prophylactiques à long terme
Lorsque les crises sont fréquentes et graves, un traitement prophylactique à long terme peut être envisagé. Jusqu’à pré- sent, les androgènes atténués, lorsque disponibles, comme par exemple le danazol3 ou l’acide tranexamique (Cykloca- pron) étaient souvent prescrits. On note une prise de poids et un risque de virilisation chez la femme, voire très rarement d’adénome/carcinome hépatique pour le premier,4 et un risque de thrombose ou de rétinopathie pour le second.5 Le C1-INH intraveineux Cinryze a été récemment enregistré en Suisse. L’administration se fait tous les 3 ou 4 jours chez des patients avec au moins 2 crises par mois chez qui un traitement par des androgènes ou l’acide tranexamique n’était pas efficace ou était associé à des effets indésirables inaccep- tables.
Il peut être intéressant de simplifier l’administration de ce traitement pour une prophylaxie à long terme. Un traitement par C1-INH sous-cutané a été récemment développé pour un usage prophylactique, avec une étude randomisée, croisée en double aveugle placebo contrôlée de phase 3, publiée cette année.6 Les 90 patients sélectionnés (dont 79 ont terminé l’essai clinique) avaient eu durant les trois derniers mois au minimum quatre épisodes aigus d’angiœdème, durant une période de deux mois consécutifs. Les résultats ont montré une réduction du nombre de crises avec le traitement par rap- port au placebo, avec une différence moyenne de - 2,42 (IC Drs YANN COATTRENECa, THOMAS HARRa, CARLO CHIZZOLINIa et PETER JANDUSa
Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 15-8
aService d’immunologie et d’allergologie, Département des spécialités de médecine, HUG, 1211 Genève 14
[email protected] | [email protected] [email protected] | [email protected]
95 % : - 3,38 à - 1,46) crises par mois pour le groupe ayant reçu 40 UI par kg de poids corporel deux fois par semaine, et - 3,51 (IC 95 % : - 4,21 à - 2,81) crises par mois pour le groupe traité avec 60 UI par kg deux fois par semaine. La nécessité d’utiliser un traitement d’urgence était réduite de 5,55 à 1,13 utilisations par mois dans le groupe 40 UI et de 3,89 à 0,32 dans le groupe 60 UI.
Le conestat alpha, un recombinant humain du C1-INH, ne diffère pas en efficacité par rapport à l’inhibiteur de la C1-INH plasmatique, malgré une demi-vie nettement plus courte (3 h versus > 24 h).7 Dans une étude de phase 2 multicentrique, randomisée croisée et en double aveugle, publiée cette année, 35 patients avec un AH ayant présenté au moins quatre crises par mois durant les trois derniers mois ont été sélectionnés.8 Six séquences de traitements étaient proposées et compor- taient un traitement de conestat alpha deux fois par semaine, un traitement de conestat alpha une fois par semaine (avec placebo une fois par semaine) ou un traitement par placebo deux fois par semaine. Le nombre moyen d’attaques avec cette thérapie administrée deux fois par semaine était signi- ficativement réduit (2,7 versus 7,2 attaques sur quatre se- maines). Comme attendu, l’effet était dose dépendant, avec une moindre efficacité du conestat alpha une fois par semaine (4,4 attaques).
Le lanadélumab est un anticorps monoclonal qui inhibe la kallikréine plasmatique. Il a été récemment testé dans une étude de phase 1b multicentrique et en double aveugle con- trôlée par placebo, publiée cette année.9 Vingt-quatre patients se sont vus administrer le lanadélumab, avec une dose totale variant entre 30, 100, 300 et 400 mg, et 13 patients ont reçu le placebo. Une réduction des crises d’angiœdème de respecti-
vement 100 et 88 % a été constatée dans les groupes 300 et 400 mg en comparaison du placebo. En effet, tous les patients du groupe 300 mg et 9 sur 11 du groupe 400 mg sont restés sans crise durant la période de suivi versus 3 sur 11 patients du groupe placebo.
Conclusions
Le traitement aigu est établi depuis plusieurs années et repose principalement sur l’administration de Berinert, de Cinryze et de Firazyr en Suisse. Le traitement optimal pour la prophy- laxie à long terme doit être encore défini. Selon de nouvelles études et suite à la mise sur le marché de nouvelles molécules, des recommandations seront émises au cours de ces pro- chaines années et devront prendre en compte le facteur coût/
efficacité.
IMMUNOLOGIE CLINIQUE Artérite gigantocellulaire
La vascularite primaire la plus fréquente chez les adultes est l’artérite gigantocellulaire (GCA).10 Le traitement se base sur l’administration de glucocorticoïdes (GC). Les effets se- condaires graves, associés au traitement et les rechutes sont fréquents. Le choc septique et la colite infectieuse sont plus fréquents chez les patients avec une GCA par rapport à la population contrôle.11 Les patients avec GCA et recevant des doses élevées de GC (30 mg/j) ont un risque accru de dévelop- per un diabètes (OR : 4,7 ; IC 95 % : 2,8-7,8), une ostéoporose (1,9 ; 1,2-2,9), des fractures (2,6 ; 1,6-4,3), un glaucome (3,5 ; 2,0-6,1), une infection grave (3,3 ; 2,2-5,2), et de décéder (2,1 ; 1,3-3,5) en comparaison de ceux qui ont reçu une dose moindre FIG 1 Cascade de la coagulation, du complément et du système de contact dans la formation
de l’angiœdème héréditaire
Cascade de la coagulation
XII Prékallikrein Kallikrein
XI
XIIa
XIa
IXa
Xa IX
X
Prothrombine Thrombine
Fibrine Fibrinogène
Inflammation Douleur Influx de neutrophiles
Perméabilité endothéliale
C3a, C5a
Complexe d’attaque membranaireet Activation du complément C4b2a
C4 C2
C1r et C1s MASP–2
Œdème tissulaire Coagulation augmentée Angiœdème héréditaire
C1 inhibiteur C1 inhibiteur
C1 inhibiteur
Ecallantide
Icatibant Bradykinine Kininogène à haut
poids moléculaire
R. bradykinine type 2
Activation des cellules endothéliales C1 inhibiteur
Cascade du complément Cascade du contact
de GC (5 mg/j).12 La nécessité est donc claire d’élaborer des stratégies pour sevrer les GC au plus vite sans toutefois aug- menter le risque de rechutes.
Une étude randomisée et en double aveugle a démontré que le tocilizumab (anti-IL6 ; TCL) administré en plus des GC par voie sous-cutanée (SC), chaque semaine ou toutes les deux semaines, avait significativement réduit le risque de rechutes par rapport au placebo plus GC sur une période d’observation de 52 semaines.13 Dans cette étude, l’ajout du TCL aux GC n’a pas augmenté le nombre d’événements indésirables en com- paraison des GC seuls. Ces résultats renforcent ceux publiés en 2016 par nos collègues de Berne dans une étude contrôlée avec le TCL dans la GCA qui avait inclus 30 patients.14 Un des effets secondaires du TCL, rare mais bien documenté dans la polyarthrite rhumatoïde par une étude canadienne sur 167 113 patients, est la perforation intestinale avec un hazard ratio de 2,51 (IC 95 % : 1,31-4,80) comparé aux anti-TNF.15
Vascularites associées aux ANCA
Une nouvelle approche thérapeutique concerne les vascula- rites des petits vaisseaux à ANCA (AASV). Une étude de phase 2 a démontré qu’un bloqueur du récepteur de la fraction C5a du complément (C5aR), dénommé avacopan (CCX168), seul ou associé à des doses basses de GC, a une efficacité compa- rable à de hautes doses de GC pour l’induction de la rémis- sion des AASV, après l’administration de rituximab ou de cyclophosphamide. Les événements indésirables chez les patients recevant l’avacopan étaient numériquement similaires mais qualitativement différents comparés à ceux observés chez les patients recevant de hautes doses de GC, avec plus de rechutes des AASV et moins de complications habituellement attribuées aux GC.16
Lupus érythémateux systémique
En exploitant au mieux une cohorte de 158 lupus érythéma- teux systémique (LES) pédiatriques, suivis intensivement sur deux ans avec un taux de rechutes de 0,30/année, avec récolte de données cliniques et d’échantillons biologiques, Virginia Pascual et ses collègues ont démontré pour la première fois qu’il y a des groupes de gènes qui sont régulés consensuelle- ment en cas de rechute ou de rémission et que ces groupes ne sont pas distribués uniformément dans la population étudiée.
Ainsi, ces auteurs ont caractérisé cinq modules de gènes, qu’on peut appeler signatures moléculaires, qui permettent d’identifier des sous-groupes différents de patients avec un LES. Les termes biologiques qui les identifient sont : 1) ré- ponse à l’interféron ; 2) érythropoïèse ; 3) lignée myéloïde/
neutrophile ; 4) lignée lymphoïde ; 5) plasma-blastes.17 L’iden- tification de ces signatures devrait à terme permettre de cibler la thérapie sur la base du processus biologique, princi- palement impliqué chez un patient donné. Les résultats d’une
étude randomisée et contrôlée de phase 2, qui avait pour but de tester l’efficacité et la sécurité d’emploi d’un agent biolo- gique dénommé anifrolumab, ciblant le récepteur de l’interfé- ron de type I en, sont un exemple. 305 patients avec un LES actif malgré un traitement standard, ont reçu soit un placebo soit 300 ou 1000 mg IV d’anifrolumab chaque mois pendant 48 semaines. L’objectif primaire de cette étude était de ré- duire l’activité du LES tout en diminuant la dose de GC.
L’étude a été positive et a pu démontrer que l’anifrolumab est supérieur au placebo. Ce qui est remarquable est que l’effica- cité de l’anifrolumab était claire chez les patients avec une signature interféron élevée (ce qui correspondait à 75 % de la population étudiée) tandis que pour les patients n’ayant pas de signature interféron élevée, les résultats étaient bien moins spectaculaires.18
Les personnes atteintes de LES sont à risque élevé de compli- cations thromboemboliques. Ce risque est deux fois plus élevé chez les patients avec LES sans anticorps antiphospho- lipides par rapport à une population contrôle. Une étude observationnelle rétrospective italienne portant sur 189 pa- tients avec un suivi médian de 13 ans pour le LES a démontré que l’association d’aspirine faible dose et d’hydroxychloro- quine (> 600 g, dosage standard sur 5 ans) est plus efficace que l’aspirine seule pour réduire le risque d’événement thrombotiques, avec un HR de 0,041.19 Ces résultats ont été confirmés dans une extension de l’étude chez 291 pa tients.20 Sur un suivi de 8 ans, 16 (5,5 %) événements cardiovasculaires ont été observés. L’utilisation d’aspirine à faible dose était associée à un HR de 0,24 et l’utilisation de l’hydroxychloro- quine pour plus de 5 ans à un HR de 0,27. De plus, quand les deux médicaments ont été utilisés conjointement, la diminu- tion du risque thrombotique a été significativement su pé rieure à celle du risque apporté par l’aspirine seule (p = 0,013).20 Ces résultats confortent des observations précédentes et amènent de l’eau au moulin qui veut que les antimalariques de synthèse soient à utiliser avec largesse dans le LES, ayant la capacité de réduire l’activité de la maladie, la fréquence des rechutes, d’améliorer le profil lipidique et de prévenir les événements cardiovasculaires.
Conclusions
De nouvelles approches thérapeutiques permettent de mini- miser le dosage des GC dans les maladies autoimmunes systé- miques, potentiellement en réduisant les effets secondaires des GC.
Conflit d’intérêts : Peter Jandus a reçu des honoraires de consultant de Biotest et Shire. Il a reçu un soutien de recherche de CSL-Behring et un soutien de voyage d’Octapharma, CSL-Behring, Shire et Biotest. Yann Coattrenec a reçu un soutien de voyage de CSL-Behring.
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