Allergologie-immunologie

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Allergologie-immunologie - Prise en charge de l'artérite gigantocellulaire en 2019

ALLALI, Danièle, et al.

Abstract

L'artérite à cellules géantes est une vasculite des gros vaisseaux fréquentes après 50 ans, nécessitant un traitement par corticostéroïdes dès le diagnostic pour diminuer les complications ischémiques. En raison des effets secondaires du traitement, une certitude diagnostique est importante. Bien que la confirmation histologique reste le gold standard, l'imagerie permet désormais de poser un diagnostic non invasif en présence de critères bien définis. Des alternatives aux stéroïdes sont étudiées et récemment, l'adjonction de tocilizumab a été validée par Swissmedic, entre autres dans le but de diminuer la dose totale de stéroïdes et le nombre de rechutes. Le méthotrexate, alternative au tocilizumab, existe et est toujours d'actualité. Nous discuterons également de l'abatacept et de l'ustékinumab, molécules prometteuses en cours d'évaluation.

ALLALI, Danièle, et al . Allergologie-immunologie - Prise en charge de l'artérite gigantocellulaire en 2019. Revue médicale suisse , 2020, vol. 16, no. 676-677, p. 12-15

PMID : 31961075

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:145567

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Prise en charge de l’artérite gigantocellulaire en 2019

L’artérite à cellules géantes est une vasculite des gros vaisseaux fréquentes après 50 ans, nécessitant un traitement par cortico

stéroïdes dès le diagnostic pour diminuer les complications ischémiques. En raison des effets secondaires du traitement, une certitude diagnostique est importante. Bien que la confirmation histologique reste le gold standard, l’imagerie permet désormais de poser un diagnostic non invasif en présence de critères bien définis. Des alternatives aux stéroïdes sont étudiées et récem

ment, l’adjonction de tocilizumab a été validée par Swissmedic, entre autres dans le but de diminuer la dose totale de stéroïdes et le nombre de rechutes. Le méthotrexate, alternative au tocilizumab, existe et est toujours d’actualité. Nous discuterons également de l’abatacept et de l’ustékinumab, molécules prometteuses en cours d’évaluation.

How to manage giant cell arteritis

Giant cell arteritis (GCA) is the most common vasculitis in adults over 50 years, which requires an urgent treatment with corticoste- roids to reduce ischemic complications. Because of their side- effects, a valid diagnosis is necessary. Histological confirmation remains the gold-standard but non-invasive imaging along specific clinical criteria can nowadays diagnose GCA, particularly temporal artery ultrasound. Alternatives to corticosteroids are being studied and recently, the addition of tocilizumab to corticosteroids has been validated by international institutions and is approved by Swissmedic. Similarly to tocilizumab, methotrexate has been shown to decrease the total dose of corticosteroids and the number of relapses. We will also discuss newer potential therapies (abatacept and ustekinumab).

INTRODUCTION

L’artérite à cellules géantes (ACG) est la vasculite systémique la plus fréquente. Touchant classiquement la personne âgée, en particulier autour de la septième décennie, elle est très rare avant 50 ans. On en distingue trois formes : avec symptomatologie crânienne, touchant les gros vaisseaux (aorte et ses branches) et un mélange des deux.

La présence de l’un des symptômes ou signes suivants doit faire évoquer une ACG :

• Maux de tête inhabituels.

• Apparition de troubles visuels, en particulier perte de vision monoculaire transitoire.

• Claudication de la mâchoire.

• Fièvre inexpliquée, anémie ou autres symptômes et signes constitutionnels.

• Augmentation inexpliquée des paramètres inflammatoires.

Un diagnostic actuel ou antérieur de polymyalgia rheumatica augmente considérablement la probabilité d’ACG en présence des symptômes ou signes mentionnés. Le bilan initial doit exclure les diagnostics différentiels et vérifier l’absence de contre-indications aux traitements envisagés. Il convient de rappeler qu’en cas d’ACG, l’initiation d’un traitement immu- nosuppresseur est une urgence et que le bilan diagnostique ne doit pas retarder son introduction au risque d’induire des complications ischémiques (en particulier une perte de la vision). Bien entendu, en raison des effets indésirables fré- quents du traitement, la suspicion diagnostique doit être confirmée par des investigations biologiques, d’imagerie ou histologiques.

Dans cette mise à jour, nous nous focaliserons surtout sur l’apport de l’ultrasonographie dans le diagnostic et sur la thérapeutique nouvelle d’épargne cortisonique (le tocilizumab, l’abatacept et l’ustékinumab), sans aborder les anti-TNF alpha, non efficaces, ni les traitements en cours d’études.

DIAGNOSTIC ÉCHOGRAPHIQUE Performance de l’imagerie vasculaire

L’imagerie tient un rôle central dans le diagnostic de l’ACG.

L’échodoppler est la modalité diagnostique la plus simple et la plus étudiée (depuis > 20 ans¹) et est la première étape d’imagerie vasculaire, avant le scanner, l’IRM ou plus récemment le PET-CT, pour les ACG à symptomatologie crânienne. Cet examen a comme autre avantage d’être non irradiant, non invasif et peu coûteux.

Plusieurs signes échographiques sont recherchés : le signe du halo (épaississement circonférentiel de la paroi artérielle), la sténose, l’occlusion et l’incompressibilité de l’artère. L’écho- grapheur doit être expérimenté, utiliser des sondes à très haute fréquence (≥ 15 MHz), et examiner toute la longueur de l’artère temporale et de ses branches frontale et pariétale pour dépister une atteinte segmentaire.

Deux méta-analyses récentes ont étudié les performances diagnostiques de l’échodoppler pour l’ACG.^2,3La sensibilité et la spécificité du signe du halo sont respectivement de 68 et 81 % en comparaison avec une biopsie de l’artère temporale et de 77 et 96 % en comparaison avec un diagnostic clinique. La sensibilité imparfaite de 68 à 77 % est probablement améliorée Drs DANIÈLE ALLALI â, MARC BLONDON â, PASCALE ROUXLOMBARD â et DAVID SPOERL â

Rev Med Suisse 2020 ; 16 : 12-5

aService d’immunologie et d’allergologie, HUG, 1211 Genève 14

daniele.allali@hcuge.ch | marc.blondon@hcuge.ch | david.spoerl@hcuge.ch pascale.roux-lombard@hcuge.ch

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par la prise en compte des autres anomalies retrouvées (sténose, occlusion, incompressibilité), et surtout par l’amélioration technologique et l’expertise grandissante. De plus, l’imagerie concomitante des artères axillaires permettrait également de diminuer le nombre d’examens faussement négatifs. Bien que la spécificité soit très bonne, des anomalies pariétales d’origine essentiellement athérosclérotique peuvent mimer des signes du halo, s’agissant d’une population par définition âgée. La présence d’un halo bilatéral serait alors plus spécifique.

Un diagnostic non invasif

Au vu de ces résultats, les recommandations 2018 de l’EULAR (European League Against Rheumatism) placent l’échodoppler des artères temporales et axillaires au centre de la stratégie diagnostique de l’ACG crânienne.⁴ En cas de haute suspicion clinique (probabilité prétest élevée), un échodoppler positif confirme le diagnostic, sans nécessité d’une confirmation histologique. A l’inverse, en présence d’une faible suspicion clinique (probabilité prétest basse), un examen normal exclut le diagnostic. En cas de suspicion intermédiaire, le recours à la biopsie de l’artère temporale est alors justifié. Il n’y a pas de nécessité d’un guidage ultrasonographique systématique du site de biopsie de l’artère temporale, en l’absence de données probantes. L’échodoppler ne doit pas retarder l’introduction du traitement et doit être effectué rapidement après son instauration, idéalement dans les 4 à 7 jours, pour ne pas prétériter sa sensibilité (risque de faux négatif).⁵ Pour les ACG non crâniennes, d’autres méthodes d’imagerie sont préférées (CT-scan, PET-CT, voire IRM).

La place de l’imagerie en cas de suspicion de poussée inflam- matoire reste floue. Bien que recommandée par l’EULAR dans cette indication, le degré d’évidence est faible, davantage basé sur le rationnel du mécanisme que sur des données cliniques.⁴ Des données émergent dans ce domaine, en montrant une association entre le degré d’activité au PET-CT effectué durant le suivi et le risque de rechute.⁶ L’échographie de contraste aux microbulles, permettant d’explorer l’hyper- vascularisation de la paroi artérielle, pourrait également jouer un rôle dans le futur.

TRAITEMENTS Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes (CS) sont la pierre angulaire du traitement et le traitement de première intention.⁷ L’EULAR recommande, dès la suspicion clinique, avant même l’obtention d’une confirmation radiologique ou histologique, d’introduire un traitement de CS (par exemple, prednisone 40-60 mg/j) pour une ACG sans atteinte ischémique d’organe. Si le patient présente une ischémie (par exemple, ophtalmique), un traitement parentéral de méthylprednisolone (250-1000 mg) doit être administré sans délai et pendant 3 jours, suivi de stéroïdes per os. Ensuite, l’objectif est d’atteindre 15-20 mg/jour de CS après 2 à 3 mois de traitement et 5 mg/jour après un an.⁷ Dans le but visé de la plus faible dose cumulée de stéroïdes, une étude randomisée contrôlée versus placebo, qui a testé un schéma alternatif de sevrage des CS permettant une dose cumulée inférieure de CS à la fin du traitement, a démontré un bon maintien en rémission après l’arrêt (tableau 1).⁸

Méthotrexate

Selon une méta-analyse de bonne qualité (161 patients, suivi de 54 semaines), 7,5 à 15 mg de méthotrexate (MTX) par semaine au moment du diagnostic diminuent le risque de première et seconde rechutes et réduit la dose cumulée de prednisone de 848 mg après 48 semaines de suivi.⁹ Il n’existe pas de recommandation quant à la durée du traitement de MTX en adjonction aux CS. Selon les recommandations de l’EULAR, les traitements d’épargne cortisonique (MTX, tocilizumab) sont réservés aux patients ayant déjà développé des effets indésirables en lien avec les CS ou à risque d’en faire ou lors de rechutes. Au vu des très probables comorbidités des patients âgés, l’ajout d’un traitement d’épargne cortisonique doit être réfléchi au cas par cas.⁷

Tocilizumab

Le tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l’action proinflammatoire des récepteurs de l’interleukine 6. Après une étude de phase 2,¹⁰ dans l’étude GiACTA¹¹ menée chez 251 patients, 56 % des patients du groupe avec TCZ hebdomadaire, 53,1 % du groupe avec TCZ toutes les 2 semaines et seulement 14 et 17,6 % des patients des groupes avec corticothérapie courte et prolongée, respectivement, ont atteint une rémission prolongée (p < 0,01). En outre, l’adjonction de TCZ a permis une réduction significative des doses cumulées de CS.

Récemment, des études ont confirmé la bonne tolérance de ce traitement, même dans la population âgée,¹²avec parfois des dosages réduits.¹³

Prise en charge pratique du traitement par tocilizumab

La prise en charge du traitement par TCZ dans l’ACG (basé sur les recommandations de la Société suisse de rhumatologie et sur les fiches françaises du club rhumatismes et inflammations) inclut les points suivants :

• Bilan initial : avant de commencer le traitement, un bilan large doit exclure des contre-indications au traitement et détecter la présence de facteurs nécessitant un suivi particulier (tableau 2).

• Suivi de la tolérance du TCZ : avant chaque perfusion, un bilan vise à détecter la survenue de complications ou d’effets indésirables (tableau 3). Après quelques mois, ce bilan pourra avoir lieu à des intervalles plus espacés. Le TCZ doit être arrêté en cas d’infection sévère ou de réac- tion sévère liée à la perfusion. Lors d’une intervention Traitement parentéral initial

Méthylprednisolone (Solu-Médrol) 1 g 1 x/j pendant 3 jours Relais par voie orale

Prednisone 40 mg/j Sevrage

• Diminution de 10 mg toutes les 2 semaines jusqu’à 20 mg/j

• Diminution de 2,5 mg toutes les 2 semaines jusqu’à 10 mg/j

• Diminution de 1 mg tous les mois jusqu’à 5 mg/j (Selon réf.⁸)

TABLEAU 1 Proposition de traitement corticostéroïdien

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chirurgicale, il existe un risque théorique d’augmentation de complications infectieuses et/ou de cicatrisation ; le traitement devra donc être évalué au cas par cas. Au vu de la longue demi-vie du médicament administré en sous- cutané (5-12 jours), et selon la règle des 5 demi-vies, le délai entre la dernière injection et l’intervention chirurgicale devrait être idéalement d’environ 60 jours. La reprise du traitement par TCZ doit attendre la cicatrisation complète et peut se faire seulement en l’absence d’infection.

• Dosage de l’interleukine-6 (IL-6) lors d’un traitement par TCZ : l’IL-6 est l’un des médiateurs de la physiopathologie de l’ACG, avec des concentrations d’IL-6 circulante discrè- tement augmentées.¹⁴Un traitement par TCZ augmente ces concentrations d’environ 10 fois, probablement en raison d’un déplacement de l’IL-6 de ses récepteurs par le TCZ.^15,16Toutefois, ni la concentration d’IL-6 avant TCZ, ni son élévation sous TCZ ne sont pour l’instant des marqueurs pronostiques de la réponse au traitement. Les observations relatives à l’intérêt du dosage de l’IL-6 à l’arrêt du TCZ sont contradictoires. La fréquence des rechutes pouvant être associées à des valeurs soit basses,¹⁵soit élevées¹⁷ ou encore

à la cinétique de la diminution de l’IL-6 sous traitement.¹⁶ Il est possible que les doses de CS associés, variables selon les études, influencent aussi les concentrations d’IL-6¹⁸ et ces résultats demandent à être confirmés.

En bloquant la signalisation de l’IL-6, le TCZ supprime la pro- duction des protéines de la phase aiguë de l’inflammation (CRP, VS, fibrinogènes) et met à risque le clinicien de mécon- naître une rechute, le seul paramètre à sa disposition étant la clinique. Une élévation de la concentration de l’IL-6 (non fonctionnelle) peut permettre de démasquer et de suivre l’évolution d’une infection dans ce cas.¹⁹Cependant, l’éléva- tion de l’IL-6 sous TCZ peut également signer une rechute de la maladie¹⁶ et ne permet donc pas de distinguer l’une de l’autre avec certitude.

En raison des variations individuelles, il est nécessaire d’avoir une valeur de base avant TCZ si l’on envisage d’utiliser les concentrations d’IL-6 pour suivre le patient. En outre, en raison de l’absence d’étalon international et de grandes variations des valeurs absolues de l’IL-6 en fonction des méthodes de dosage utilisées, le suivi doit toujours être effectué dans le même laboratoire.

Abatacept

En bloquant la costimulation des cellules T, l’abatacept semble avoir sa place dans le traitement de l’ACG. Une étude de phase 2 multicentrique, randomisée et contrôlée ayant inclus 49 patients, a analysé l’efficacité du maintien en rémis- sion et la sécurité de l’abatacept chez des patients nouvelle- ment diagnostiqués ou en rechute.²⁰L’évaluation à 12 mois montre un taux de patients sans rechute significativement plus élevé dans le groupe abatacept en comparaison du placebo ainsi qu’une plus longue durée de rémission moyenne dans le groupe abatacept ; l’abatacept semble donc utile pour réduire les rechutes. Cependant, certains auteurs discutent le sevrage des CS qui pourraient surestimer l’efficacité de l’abatacept, TABLEAU 2 Bilan initial avant

introduction du tocilizumab

ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; TCZ : tocilizumab.

Vérifier l’absence de contre-indication ; notamment à l’interrogatoire, recher- cher les éléments évocateurs de :

• Infections chroniques, infections opportunistes ou facteurs de risque (p.ex.

immunodéficience)

• Diverticulite

• Tuberculose

• Cancer solide < 5 ans, sauf cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse complète

• Pathologie hépatique

• Cytopénie

• Maladie démyélinisante (relative)

• Dyslipidémies (relative)

Vérifier les possibles interactions médicamenteuses avec les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. Exemples :

• Inhibiteurs calciques

• Théophylline

• Phénytoïne

• Benzodiazépines

• Atorvastatine

• Ciclosporine

À l’examen clinique, vérifier l’absence de :

• Fièvre

• Douleurs abdominales

• Adénopathies

• Autres signes évocateurs d’une néoplasie Examens complémentaires :

• Numération de la formule sanguine

• Bilan hépatique (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline)

• Electrophorèse des protéines sériques et dosage des immunoglobulines en cas de traitement antérieur par rituximab

• Imagerie thoracique

• Quantiféron Gold en fonction du risque d’exposition à la tuberculose

• Bilan lipidique incluant cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol et triglycérides

• Sérologies hépatites B et C et VIH si pas fait dans les 5 dernières années (en fonction du risque d’exposition)

On proposera une mise à jour des vaccinations, idéalement 4 semaines avant l’instauration du traitement de TCZ, pour les vaccins vivants. On recommande- ra une vaccination contre le pneumocoque, la grippe et selon directives de l’OFSP

TABLEAU 3 Suivi du traitement par tocilizumab

(ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; MTX : méthotrexate ; TCZ : tocilizumab ; LSN : limite supérieure de la norme.

• Un dosage des ALAT et ASAT, en particulier chez les patients ayant un traitement par MTX. Dans ce cas, le MTX doit être arrêté en présence d’augmentation des ALAT ou ASAT entre 3 et 5 x la LSN. En cas de persistance d’anomalies hépatiques en monothérapie, la dose de tocilizumab doit être diminuée de 50 %

• La Société suisse de rhumatologie propose en cas de monothérapie avec tocilizumab déjà une réduction de la dose en cas d’augmentation des transa- minases à 1-3 x LSN. En cas d’augmentation des ALAT ou ASAT supérieure à 3 x la LSN, le traitement par tocilizumab doit être interrompu

• Une numération de la formule sanguine, avec une attention particulière au développement d’une neutropénie et une thrombocytopénie. Interruption du traitement par tociluzumab en cas de neutropénie et thrombocytopénie à <1 x 10⁹/l et < 100 x 10³/ml, respectivement

• Un dosage de la créatinine avant chaque perfusion chez les patients présen- tant une insuffisance rénale modérée à sévère

• Un bilan lipidique incluant le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL- cholestérol et les triglycérides lors de la 3^e perfusion. En cas de nécessité, le bilan lipidique doit être renouvelé après l’initiation de la statine (attention aux interactions) pour vérifier son efficacité

Adapté des fiches françaises du club rhumatismes et inflammations

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insistent sur l’absence de réponse mentionnée par l’article sur la diminution de la dose cumulée des CS, le design de l’étude peu standard, en particulier sur le sevrage des CS, permettant difficilement de comparer leur prise en charge à celle habituelle et la faible quantité de patients.²¹

Ustékinumab

L’ustékinumab (anticorps monoclonal humain bloquant l’IL-12 et l’IL-23) a été utilisé en administration sous-cutanée de 90 mg dans une récente étude ouverte menée chez 25 patients avec une ACG réfractaire.²²À 52 semaines, on note une dose de prednisone significativement diminuée de 20 à 5 mg, 24 % des patients ayant été complètement sevrés des stéroïdes, et une diminution significative de la CRP. Aucune rechute n’a été objectivée sous ustékinumab et les angio-CT réalisés montrent une amélioration des images de vasculite chez 8 patients, avec une bonne tolérance du traitement. Cependant, pour l’heure, aucune conclusion ne peut être tirée de cette étude. D’autres essais cliniques sont en cours, en particulier une étude randomisée et contrôlée de phase 2 (prednisone seule versus ustékinumab 90 mg + CS) pour le traitement des ACG en rechute (NCT03711448).

CONCLUSION

L’ACG est la vasculite la plus fréquente chez les patients de plus de 50 ans et la possibilité d’un diagnostic non invasif est de plus en plus fréquente. Son traitement principal reste les CS. Cependant, études à l’appui, l’adjonction de nouveaux traitements immunosuppresseurs nous permet d’espérer diminuer la dose cumulée des CS et le nombre de rechutes.

Ainsi, sur la base des recommandations internationales

publiées en 2019,⁷ l’adjonction d’un traitement aux CS, en particulier le MTX ou le TCZ, chez les patients avec une ACG réfractaire ou récidivante ou en présence d’un risque accru des complications liées aux CS, peut/doit être initiée au moment du diagnostic. La posologie approuvée du TCZ pour l’ACG est de 162 mg SC toutes les deux semaines ; pour une administration IV, une garantie de prise en charge par l’assu- rance est nécessaire. Le TCZ est suggéré dans les recommandations internationales, mais il faut cependant garder à l’esprit l’impossibilité du suivi biologique (absence d’élévation des marqueurs inflammatoires) ainsi que son coût. De plus, aucune étude disponible pour l’heure ne compare le MTX au TCZ, mais une étude de non-infériorité française est en cours (METOGiA).

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec l’article.

L’artérite gigantocellulaire est une urgence thérapeutique Les nouvelles recommandations EULAR placent l’échodoppler des artères temporales et axillaires au centre de la stratégie diagnostique de l’ACG crânienne, sans nécessité de confirmation histologique si la suspicion clinique est élevée

Les corticostéroïdes restent la pierre angulaire du traitement de l’ACG mais en présence d’effets secondaires attendus ou de contre-indication aux stéroïdes au long cours, l’adjonction de tocilizumab en sous-cutané est désormais reconnue par Swissme- dic

De nouveaux traitements biologiques prometteurs pour la prise en charge des ACG sont encore en cours d’étude

IMPLICATIONS PRATIQUES

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* à lire

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