Médicaments synthétiques

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Médicaments synthétiques

CHERBULIEZ, Emile

CHERBULIEZ, Emile. Médicaments synthétiques. Comptes rendus des séances de la Section des sciences naturelles et mathématiques , 1947, no. 2, p. 7-11

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-7-

Médicaments synthétiques

par

E. CHERBULIEZ

Prolesseur à Ia Faculttë cles Sciences de l'Universitë de Genève Sëarrce cltt 28 ianvier ¹⁹⁴⁷

Le

problème des médicaments synthétiques constitue ^une page intéressante dans

Ie chapitre des

contributions

de

^la

.tri-i. à l'art

de guérir. Cornment les médicaments synthéti- ques ont-ils ^été trouvés ^?

L,es découvertes faites dans ce domaine peuvent être classées dans trois catégories qui constituent à ^{peu près} autant ^d'étapes dans le développement de

ia

biochimie moderne.

Un

certain

ïo*bre

^de médicaments synthétiques doivent

Ieur

origine

à

des observations fortuites

qui ont

^{amené la}

découveite

de

propriétés pharmacologiques intéressantes ^et imprévues

de

cêrtains corps. Signalons,

-

à titre

d'exemple, l'aÀtifébrine (acétanilide dés chimistes, formule

I) dont

^les

propriétés fébrifuges

ont

été découvertes

à Ia suite

^d'une

àdministation de ce produit, faite par

erreur. Raisonnant errsuire

par

analogie, les chimistes

ont

prêparé, dcs produits de constltution semblable (par exemple phénacetine,

II)

^{qui se}

sont effectivement trouvés doués de propriétés pharmacologi- ques analogues à ^celles du produit

primitif.

Nous voyons ^ainsi

,.

d.rrirr.r"les débuts de ce^que I'on- pourrait a-ppeler-un empi- risme systématique dans ^lequeJ

on

attribue

à

certains groupe- ments atomiques des propriétés non seulement chimiques, mais encore pharmacologiques déterminées.

C'est

en

procédant

par

empirisme systématique

qu'on

a

ensuite réalisé

de

très grands progrès. Partant d'une hypo- thèse établie quelquefois

sur

des bases très fragiles, certains auteurs se sont astrcints

à

de patients travaux dans lesquels

ils ont modifié systématiquement la structure de certains corps chimiques pour tâcher de découvrir utre substance ayaltt les

propriZtés pharmacologiques souhaitées.

Un

des

plus

beaux

-8-

exemples en est constitué par Ia découverte de I'arsphénamine par .Ehrlich

et

ses collaborateurs.

Voici

l'idée directrice ^qui inspira ces travaux. Ehrlich

a

admis que

l'on

pourrair, dans les molécules organiques, distinguer un groupemènr appelé par

lui

^o haptophore

,,,

canctérisé

par

sa faculté de se ômbiner

à

certains groupements

dits

chémorécepteurs des tissns d'un animal supérieur ou des cellules d'un microorganisme parasi- tant_ l'animal en question. Ayant constaté d'aurre

part

que les combinaisons de l'arsenic étaient très toxiques

poui

le microbe cause

de la

syphilis,

Ehrlich

s'est appliqué

à faire

varier systématiquement

la

forme de molécules organiques cians les-

quelles l'arsenic se

trouvait Iié

directement

à dis

atomes de

carbone.

Une

longue série

de

recherches

dont

l'étendue ^èst

caracr.érisée

par le fait

^que

le produit

donnant satisfaction portait le No 6o6,

lui

a. permis de faire la synthèse de I'arsphé- namine

(III)

qui possède une action toxique exrrêmement mar- quée pour le microorganisme visé,

tout

èn étant relativement inoffensive pour l'animal supérieur er pour l'homme. Les com- binaisons organiques de l'arsenic ont d'ailleurs, par des recher- ches

du

même ordre,

fourni

encore d'aurres

produits

fort intéressants, tels que

le

stovarsol

(IV)

de

M.

Fourneau, rrès

utile

pour

combattre les infections microbiennes

du

^rracrus

digestif ;..de mème dans le domaine des combinaisons organo- mercurielles des recherches semblables ont conduit à

la

^décou- verte du merfen (borate basique de phénylmercure) er du mer- curochrome

(un

colorant mercurié)

qui

se sont révélés être d'excellents agents désinfectants.

On en

vint

finalement à une étude plus rationnelle, impli- quant l'étude directe des phénomènes Eiochimiqures.

On

côm- mença par étudier les principes actifs que nous porlvons rrouver dans

la

nature.

Leur

constirurion chimique une

fois

établie, on essaya de disséquer. en quelque sorte ces substances en pré- parant par voie synthétique des corps qui se distinguaient par certaines particulariiés de leur consrirlrrion de la môlécule pri- mitive clont

ils

reproduisaienr

par

ailleurs d'aurres aspecti de

la

constitution. C'esr ainsi què l'étude sysrémariqu.

-d.

duits synthétiques, analogues

à la

cocaine

(V) par ..ràin,

pro- groupements déterrninés, permit de constater que, ce

qui

sem-

t

l

-9-

ble

ètre essentiel

pour l'effet

anesthésiant

local

de cet alca-

loide, c'est l'association d'une fonction ester de l'acide ^ben- zoique arrec une fonction amino et une fonction alcool. ^C'est

,

ainsl que

M.

Fourneau notamment prépara

la

stov4ïne

(VI) qui

esi une cocaïne déjà très simplifiée

; ^{et un}

^{corps aussr}

simple que l'anesthésine

(VII) a

^dé:1à des propriétés anesthé- siantes locales associées

à

une toxicité très faible, ce

qui

en

r'end I'emploi

tout à ^fait

intéressant dans beaucoup de cas'

Si

ces

tralaux

s'inspirent d'une connaissance approfondie de

la

composition des substances actives,

ils

n'impliquent toute-

fois

encore aucune

notion sur leur

mode d'action

in

^airto'

C'est en approchant l'étude de ce mode d'action que

la

bio- chimie

-oâêrtt.'est

^en

train

de réaliser de très grands progrès.

Il y a

une quinzaine ^d'années

on

découvrit que

la

sulfani- lamide

(VIII)

^possède

un

^pouvoir bastériostatique remarqua- ble vis-à-vis de toute une ^série de microorganismes, dont cer- tains sont pathogènes. Or, deptris r94o, on sait que cette action inhibitrice- de

lJ multiplication

des microorganismes ^résulte

d'un

antagonisme biochimique entre

la

sulfanilamide

et

^ses

dérivés

et

une substance extrêmement simple, l'acide para- aminobenzoique

(IX) qui

est

un

facteur de croissance préci- sément pour de nombrèux microorganismes. En inspectant ^les formulei de ces deux substances,

on

constate qu'elles ^présen-

tent

indiscutablement une très grande analogie,

Pour

inter- préter

ce

phénomènc

d'inhibition de

croissance,

on a

^émis

l'hypothèse

-Ùn

suivante ^:

.

facteur

de

croissance >> est évidemment

trn

produit

clui doit intervenir dans

certains processus enzymatiques' eisentiels au développement normal d'un organisme déterminé.

Sans savoir exactement quel est le mode d'action d'un facteur de croissance,

on ^peut

supposer raisonnablement

qu'il

agit comme' constituant d'un groupement enzymatique résultant ^dc son association avec un substratum protéique, association qui, on le sait inaintenant, constitue le type ^des ferments. Si main- i:enant nous offrons à un ^organisme vivant non pas son facteur

de

croissance normal, mais une molécule très semblable, ^Je phénomène suivant peut se produire

:

grâce

à

sa ressemblance

àu facteur de croissance,

le

produit

offert à la

place pourrâ

.'-,.,':'

-IO-

i

:

:

!

i

I

I

1'

s'additionner

au

substratum protéique spécifique, mais alors cette combinaison dans laquelle

le

véritable facteur de crois- sance se trouve remplacé par quelque chose de différent n'aûra plus l'eff.et enzymatique normal

; il

en résultera unç sorte de blocage d'une fonctian enzymatique déterminée, ce qrri se tra- duira par un arrêt de croissance ou de multiflication, c'est-à- dire précisément I'effet bactériostatique. Pour rappeler I'irnag.e classique du rôle des ferments, que

l'on

a comparés

à

une clé

qui doit

avoir une forme très exactement définie

pour

faire marcher une serrure compliquée,

on pourrait dire que

la substance antagoniste au facteur de croissance est comme une fausse clé assez bien imitée pour entrer dans

la

serrure, mais

trop

dissemblable de

la

bonne clé pour pouvoir rourner dans

cette serrure

;

^{mais une}

^fois

^{que la- fausse clé} est introduite clans

la

serrure, elle

la

bloque, en rendant impossible l'intro- duction de

la

bonne clé. En s'inspiranr de cei considérations, on a effectivement constaté qu'il était possible, pour toute une série de vitamines, de préparer des corps de synthèse, ne se

distinguant de ces vitamines dans

leur

constitution que par certaines particularités, et qui possèdent effectivement un pou-

\.roir antagoniste marqué. Ces constatations offrent de grandes possibilités

pour la

synthèse rationnelle de corps ^qui -auront une action inhibitrice spécifique marquée pour cerrains orga- nismes,

tour

en étant

iout à fait

inôffensifs

pour

d'autrËs _; et c'est en somme précisément ce qu'on demande

à

un médi- cament qui

doit

respecter les fonctions de l'organisme atteinr d'une maladie infectieuse, tout en entrayant

la

multiplication, c'est-à-dire la vie de I'organisme infectant. Les travaux récents

ont

montré toutefois qué

si

beaucoup d'observations concor- dent ayec cette interprétation un peu- simpliste du phénomène de l'antagonisme,

il y a

^cependant nombre d'autrés observa-

tions

qui, pour le

moment,

ne

rentrent pas dans ce cadre.

Mais

ces résultats paradoxatrx

ne

sonr que l'expression de

l'état

encore extrêmement rudimentaire de nos connaissances

pour la plupart des processus enzymariques. Seule une connais- sance précise de ces derniers permemra

à

la chimie de fournir à

la

médecine des médicamenis synthétiques parfaits.

F. lI -

NH-C0CH3

I

NII-C0OI{3

I

As_

I I

Às

NHz

Sulfanilamido VIII Antifébrine

I

OH

0-c2H5

I

Phénacél.ine

II

Arsphénamine ITI

NH-CQCH3

cnl

osHa Stovarsol

Iv

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Stovaine (base)

YI

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_Cocaine

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CsHs Anesthésine

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Acide para- aminobenzoTque

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