Cirrhose hépatique: potentiel de progression et régression

Cirrhose hépatique: potentiel de progression et régression

Seraina von Moos^a, Beat Müllhaupt^b

UniversitätsSpital, Zürich

a Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, ^b Swiss HPB (Hepato-Pancreato-Biliary) Center und Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

Changement de paradigme: «There are many, where before there was one [1]»

«… cirrhosis is not a progressive chronic process, but an end-product» by Mallory 1914 [2]

Tandis que, ces 200 dernières années, la «cirrhose»

incarnait une phase terminale irréversible, un chan­

gement principalement dû aux progrès relatifs au traitement des hépatites virales est actuellement en cours, et ceci basé sur la régression d’un tableau cli­

nique autrefois considéré comme phase terminale incurable [3]. La nouvelle compréhension de la cir­

rhose hépatique comme processus pathologique avec potentiel de progression et régression et, selon l’étio­

logie, différents pronostics [1] a mené à la proposition de remplacer le terme «cirrhose» par «Advanced stage of Chronic Liver Disease (ACLD)» [4]. Cela requiert une modification des conceptions de la part des médecins traitants et redonne espoir à 29 millions de personnes en Europe, atteintes de cirrhose hépatique. Cette dernière est responsable de 1,5% des cas de décès en Europe (170 000 décès/an), parmi lesquels près d’un

tiers causés par un carcinome hépatocellulaire (CHC).

Malgré une régression de l’incidence de la cirrhose hépatique da ns toute l’Europe au cours des dix der­

nières années, une nouvelle hausse est à prévoir durant les prochaines années en raison de l’augmen­

tation de l’adiposité (34,6% de la population est en surpoids) [5].

Histopathologie

Sur le plan histologique, la transformation cirrho­

tique du foie ressemble à un «processus de cicatrisa­

tion» avec trois éléments clés: (1) fibrose, (2) angio­

Seraina von Moos

Quintessence

• Au cours des dernières années, un changement de paradigme a eu lieu, accompagné d’une nouvelle compréhension de la cirrhose hépatique en tant que processus évoluant par paliers plutôt que phase terminale irréversible.

• Le degré de l’hypertension portale détermine le stade de la cirrhose hépa tique.

• En cas de cirrhose hépatique récemment diagnostiquée, les examens visent une estimation pronostique déterminée par l’âge, l’étiologie, le stade ainsi que les complications de la cirrhose hépatique.

• L’accompagnement d’un patient atteint de cirrhose hépatique comprend un traitement basé sur l’étiologie avec possibilité de ralentissement de la progression, voire même régression de la cirrhose, ainsi que la pré- vention de complications.

• Les principales complications et causes de décès de la cirrhose hépa- tique sont l’hémorragie par rupture de varices œsophagiennes et le car- cinome hépatocellulaire, d’où la recommandation d’examens de dépis- tage réguliers.

Abréviations

AFP = alpha-fœtoprotéine CHC = carcinome hépatocellulaire DF = dureté du foie

GPVH = gradient de pression veineuse hépatique MELD = Model of End Stage Liver Disease NAFLD = Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

© Sebastian Kaulitzki | Dreamstime.com

genèse et (3) régénération des cellules hépatiques, déclenchées par un stimulus chronique nocif pour les cellules hépatiques. En raison de la modification de la structure vasculaire hépatique et de l’augmen­

tation de la résistance au débit sanguin, ces processus histologiques de transformation entraînent le déve­

loppement d’une hypertension portale, dont le degré constitue un tournant pronostique essentiel sur le plan clinique.

En fonction de l’étiologie de la cirrhose hépatique, le modèle de la fibrose [6], et ainsi la vitesse de déve­

loppement de l’hypertension portale, diffèrent, ce qui pourrait expliquer les différences de progression et de pronostic des diverses cirrhoses selon leur étiologie. Il a ainsi pu être démontré que la cirrhose alcoolique présente une fibrose intercellulaire plus prononcée entraînant une décompensation plus rapide que la cirrhose hépatique non alcoolique [7].

Diagnostic de la cirrhose hépatique

La biopsie du foie est considérée comme un standard d’or pour le diagnostic de la cirrhose hépatique. Elle est réalisée par voie percutanée ou transjugulaire (en cas de risque accru d’hémorragie ou d’ascite pronon­

cée). Une biopsie informative contient 11–15 espaces portes. Le degré de fibrose est déterminée à l’aide de systèmes de score semi­quantitatifs: METAVIR F4 et Ishak F5–F6 correspondent au stade de cirrhose. En raison de la nouvelle compréhension de la dynamique cirrhotique, il a été proposé de décrire en complé­

ment le degré de la nécro­inflammation comme indi­

cateur d’activité, signe de régression, ainsi que signe de transformation maligne [4, 6]. Du fait d’une forte corrélation avec le degré de fibrose, le Fibroscan (élas­

tographie transitoire) est d’une grande importance dans le diagnostic de la cirrhose hépatique. Cette mé­

thode fait appel à des ultrasons produisant une onde d’impulsion à basse fréquence qui se propage dans le foie avec une vitesse différente en fonction de sa du­

reté. Plus le tissu hépatique est fibrosé, plus la vitesse de propagation est importante. La dureté du foie (DF) est mesurée en kPa (calculée selon la vitesse de propa­

gation et la densité). La valeur prédictive négative est particulièrement élevée. Une DF <6 kPa est considérée comme normale. Une valeur >12 kPa représente le seuil d’une cirrhose hépatique [8]. En règle générale, le Fibroscan est complété par une échographie abdo­

minale conventionnelle, qui montre, au stade avancé, un foie de taille réduite et présentant des nodosités, Tableau 1: Examens complémentaires en cas de cirrhose hépatique:

établissement du diagnostic et estimation du pronostic. Ce dernier dépend de l’âge, de l’étiologie, du stade et des complications.

Cirrhose hépatique

(Advanced Stage of Liver Disease)

Diagnostic (Biopsie hépatique), Fibroscan, échographie, statut clinique, analyses biologiques

Pronostic Age

Etiologie Anamnèse, analyses biologiques, éventuellement biopsie

Stade Statut clinique, scores (CHILD, MELD) Complications Gastroscopie, échographie (duplex), IRM

Tableau 2: Examens complémentaires: étiologie de la cirrhose hépatique.

Etiologie Examens de 1^re ligne Examens de 2^e ligne Histologie

Alcool Anamnèse

(γGT↑, MCV↑, AST > ALT) Fibrose intercellulaire prononcée

et capillarisation des sinusoïdes

NAFLD Syndrome métabolique

(exclusion d’une autre genèse)

Hépatite B Ag Hbs, Ac anti-Hbc (IgG/IgM) Septa porto-centraux et hépatite

d’interface

Hépatite C PCR VHC

Hépatite D Anti-VHD

(en cas de positivité à l’hépatite B)

Hépatite auto-immune AAN, anti-AML, taux total IgG

Cirrhose biliaire primitive AAM, phosphatases alcalines↑ Septa porto-portaux avec maintien

de la liaison entre veine centrale et espaces portes

Cholangite sclérosante primitive Maladies inflammatoires chroniques

de l’intestin, p-ANCA, taux total IgM↑

Hémochromatose Ferritine (sans CRP↑)

saturation de la transferrine >45% Génétique HFE

Maladie de Wilson Céruloplasmine↓, excrétion urinaire

en cuivre↑

Déficit en alpha-1 antitrypsine Taux d’alpha-1 antitrypsine

Génétique Médicaments

(par ex. méthotrexate) Associé avec alcool ou syndrome métabolique

AAN = anticorps anti-nucléaires; anti-AML = anticorps anti-muscles lisses; AAM = anticorps anti-mitochondries.

avec une surface irrégulière et une échogénicité accrue. Par ailleurs, l’échographie conventionnelle constitue une méthode peu onéreuse pour surveiller les complications cirrhotiques: formation de nodosi­

tés, ascite, CHC et splénomégalie. Un examen duplex complémentaire permet de révéler/exclure une throm­

bose de la veine porte. En cas d’examen échographique difficile, la tomodensitométrie avec injection de pro­

duit de contraste à la phase portale est légitime. L’exa­

men IRM sert avant tout à différencier les nodules de régénération du carcinome hépatocellulaire (CHC).

Examens en cas de diagnostic de cirrhose hépatique

En cas de signe de cirrhose hépatique, il convient de dé­

terminer l’étiologie ainsi que le stade de la maladie, y compris les complications, afin d’estimer le pronostic et les stratégies préventives/thérapeutiques (tab. 1 et 2).

Etiologie de la cirrhose hépatique

En Europe, la cause principale de la cirrhose hépatique est la consommation chronique d’alcool, suivie par l’hépatite B (± co­infection par hépatite D). Aux troi­

sième et quatrième places se trouvent l’hépatite C et la

«Non­Alcoholic Fatty Liver Disease» (NAFLD) [5]. Des causes immunologiques et héréditaires plus rares sont exposées dans le tableau 2. Outre une anamnèse ciblée relative à la consommation d’alcool, au comportement sexuel, aux transfusions sanguines, à la consom­

mation de drogues par voie intraveineuse, incluant l’anamnèse médicamenteuse, les examens biologiques fournissent des indications quant à la cause (tab. 2).

Si ces examens n’aboutissent pas à une classification étiologique, une biopsie hépatique est à évaluer.

Stadification: cirrhose compensée et décompensée

Les examens cliniques et le diagnostic biologique sont d’une importance particulière pour l’estimation du pronostic. La classification en 4 stades définis sur le plan clinique (tab. 3) [1, 9], en corrélation avec le degré d’hypertension portale, est pertinente pour le pronostic. La distinction essentielle concerne la clas­

sification en «cirrhose compensée» et «cirrhose décom- pensée». Dans ce sens, il a pu être démontré que la survie moyenne de patients atteints de «cirrhose compensée» était, avec près de 12 ans, significative­

Tableau 3: Stadification de la cirrhose hépatique.

Stades de la cirrhose

hépatique Caractéristiques Mortalité* Classification

Stade 1 Pas de varices œsophagiennes, aucune

ascite, aucune hémorragie 1% / an Cirrhose compensée

CHILD A Stade 2 Varices œsophagiennes sans ascite

et sans hémorragie 3,4% / an

Stade 3 Ascite avec/sans varices œsophagiennes

(jamais d’hémorragie) 20% / an Cirrhose décompensée

CHILD B et C Stade 4 Hémorragie des varices œsophagiennes

avec/sans ascite 57% / an

(50% des cas de décès dans les 6 mois après l’épisode hémorra- gique initial)

* Les indications de mortalité diffèrent selon les études [7, 9] (et le collectif inclus). En principe, toutes les études montrent toutefois une différence significative de la mortalité entre la cirrhose compensée (7–15%) et la cirrhose décompensée (40–50%).

Tableau 4: Scores pronostiques: scores CHILD et MELD.

Points CHILD 1 2 3

Bilirubine (μmol/l) <34 34–50 >50

INR (Quick %) <1,7 (>70) 1,7–2,2 (40–70) >2,2 (<70)

Albumine (g/l) >35 28–35 <28

Ascite (clinique) aucune modérée, traitable sévère, réfractaire au traitement

Encéphalopathie hépatique aucune degré I–II degré III–IV

CHILD A: 5–6 points; CHILD B: 7–10 points; CHILD C: 1–15 points; introduit depuis 1964.

MELD*: 9,6 × ln (créatinine sérique mg/dl) + 3,8 × ln (bilirubine totale mg/dl) + 11,2 × ln (INR) + 6,4 ([10], voir: https://sasl.unibas.ch/11calculators-MELD.php). (ln = logarithme naturel.)

Score MELD (Model of end stage liver disease) 6–40 points: utilisé depuis 2002 pour l’allocation d’organe en cas de transplantation hépatique.

Les patients présentant un score élevé sont prioritaires et le temps sur la liste d’attente ne joue plus aucun rôle.

* Dans le cas d’un CHC, des points supplémentaires sont attribués en fonction du stade.

ment plus longue que celle de patients atteints de

«cirrhose décompensée», chez lesquels la durée de vie ne compte plus que 2 ans environ [9].

Du point de vue clinique, l’apparition d’une ascite est souvent le premier signe du passage vers le stade de cirrhose décompensée. De même, la survenue d’un ic­

tère ou d’une encéphalopathie hépatique fait partie du stade de la cirrhose décompensée. Il existe deux scores différents pour l’estimation pronostique du degré de gravité: le score de CHILD­Pugh et le score MELD. Tandis que le score de CHILD­Pugh intègre les paramètres de l’hypertension portale (ascite), le score MELD prend en compte le degré d’insuffisance rénale (tab. 4). Bien que le score de CHILD­Pugh soit à base de paramètres évalués subjectivement, aucune supé­

riorité nette du score MELD, obtenu avec des para­

mètres objectifs, n’a pu être démontrée en ce qui concerne l’estimation pronostique individuelle [10].

Tandis que le score de CHILD­Pugh permet une nette distinction en 3 stades A–C, le score MELD n’indique aucunes valeurs seuils.

Evaluation de l’hypertension portale:

GPVH, Fibroscan, thrombopénie et splénomégalie

Le degré d’hypertension représente un tournant pro­

nostique. La pression veineuse portale peut être me­

surée de manière invasive par voie transjugulaire par la pression veineuse hépatique bloquée. En raison de la pression intra­abdominale, le gradient de pres­

sion veineuse hépatique (GPVH) est calculé pour per­

mettre une correction (pression veineuse hépatique

bloquée moins pression veineuse hépatique libre, [valeurs normales 3–5 mm Hg]). Une cirrhose est suspectée pour un GPVH >6 mm Hg. La hausse de pression est jugée cliniquement pertinente pour une valeur >10 mm Hg et, à partir d’un GPVH >12 mm Hg, de graves complications sont attendues, en par­

ticulier des hémorragies par rupture de varices œso­

phagiennes.

Au stade précoce, l’augmentation de pression vei­

neuse portale correspond bien au degré de fibrose.

La mesure de la dureté hépatique (DH) au moyen du Fibroscan constitue donc une méthode indirecte de mesure permettant d’évaluer la pression veineuse portale [11]. Ainsi, une DH >20 kPa augmente nette­

ment la probabilité de varices œsophagiennes. Tou­

tefois, au stade cirrhotique avancé, à partir d’un GPVH >12 mm Hg, la corrélation entre le degré de fibrose et l’hypertension portale disparaît. Outre l’augmentation de la résistance au niveau intrahépa­

tique, due à une fibrose accrue, la vasoconstriction intra hépatique active, ainsi que la situation circu la­

toire hyper­dynamique avec augmentation de l’in­

dex cardiaque et diminution des résistances pé ri­

phériques, contribuent à la hausse de pression dynamique. Suite à la vasodilatation splanchnique, le flux veineux portal augmente [6]. La cirrhose est devenue une maladie systémique, qui se manifeste cliniquement comme une cirrhose décompensée. A ce stade, la taille de la rate et la thrombopénie semblent présenter une meil leure corrélation avec le degré d’hypertension portale [12]. Sur le plan clinique, l’ap­

parition d’une ascite est signe d’une hypertension portale pertinente.

Figure 1: Varices œsophagiennes. (A) Varices de petite taille (marquées par la flèche) (<5 mm) sans «red wale sign»

avec risque hémorragique faible. (B) Varices de taille importante (>5 mm) avec risque hémorragique élevé.

A B

Dépistage de complications:

varices œsophagiennes et CHC

L’hémorragie par rupture de varices œsophagiennes et le CHC représentent les causes de mortalité les plus fréquentes de la cirrhose hépatique. Les varices œso­

phagiennes sont présentes chez près de 50% des patients (30% CHILD A et 85% CHILD C). Chez environ 30% des patients présentant des varices œsopha­

giennes, une hémorragie survient durant la première année après établissement du diagnostic, ce qui est associée à une mortalité de 20% au cours des 6 pre­

mières semaines. Suite à un premier épisode hé­

morragique, une nouvelle hémorragie survient chez

⅔ des patients dans les 1–2 ans [13]. Près de 30% des patients cirrhotiques développent un CHC au cours de leur vie (incidence 2–8% par an, en fonction de l’étiologie de la cirrhose hépatique, augmentée en cas d’hépatite virale) [14]. En cas de diagnostic précoce, le taux de survie à 5 ans est de 70% avec transplantation et résection, tandis que la survie moyenne en cas de diagnostic au stade avancé est <1 an [15]. Afin d’éviter ces complications mortelles, des mesures régulières de dépistage sont recommandées.

Varices œsophagiennes

Un dépistage des varices au moyen d’une gastro­

scopie doit avoir lieu au moment du diagnostic initial d’une cirrhose hépatique. En cas de cirrhose com- pensée, l’intervalle peut être prolongé de 1–2 ans (avec varices) ou 2–3 ans (sans varices). En revanche, en cas de cirrhose décompensée, qui s’accompagne d’une hausse du GPVH et ainsi d’un risque hémorragique accru, un dépistage annuel est recommandé.

Les varices sont classées en 2 stades: de petite taille (<5 mm) et de taille importante (>5 mm), ainsi qu’en fonction du risque hémorragique: avec ou sans «red wale sign» / «cherry-red spot» (fig. 1A, 1B). Le «red wale sign» décrit des bandes rouges linéaires correspon­

dant à un amincissement de la paroi des varices œso­

phagiennes, accompagné d’un risque hémorragique accru ou d’une hémorragie récente. De manière compa rable, le «cherry-red spot sign» représente une zone mince, rouge et arrondie de la paroi, avec risque hémorragique accru.

En cas de mise en évidence de varices présentant un risque hémorragique accru (varices de taille impor­

tante ou de petite taille avec «red wale signs / cherry-red spots» ou cirrhose décompensée), une prophylaxie primaire faisant appel à des bêtabloquants non sélec­

tifs (propranolol ou, conformément aux dernières directives, carvédilol) doit avoir lieu [13, 16]. La dose doit être titrée pour une tolérance maximale jusqu’à

une fréquence cardiaque de 55/min. L’objectif est de faire baisser le GPVH <12 mm Hg (bien qu’aucune corré lation avec la fréquence cardiaque n’ait pu être démontrée). Tandis que le propranolol était jusqu’à présent considéré comme traitement standard [13], de nouvelles études ont montré une réponse signifi­

cativement meilleure lors de l’utilisation du carvédi­

lol (6,25–12,5 mg/jour) avec blocage concomitant des récepteurs adrénergiques α1 (réponse thérapeutique d’env. ⅓ sous propranolol contre ⅔ sous carvédilol) [16]. Les bêtabloquants non sélectifs réduisent à la fois le débit cardiaque (effet β1) et le débit sanguin splanchnique en empêchant la vasodilatation splanch­

nique (effet β2). Grâce au blocage concomitant des récepteurs adrénergiques α1, il est également pos­

sible d’influencer la résistance intrahépatique au moyen d’une antagonisation des cellules musculai­

res lisses péri­sinusoïdales à activité vasoconstric­

tive. Il convient d’être prudent en cas d’utilisation de carvédilol >12,5 mg/jour et/ou de cirrhose grave CHILD B/C, en raison du risque d’hypotension systé­

mique et de développement d’un syndrome hépato­

rénal dû à une diminution de la perfusion rénale.

Pour les patients présentant des contre­indications ou une mauvaise observance, la ligature répétée des varices (toutes les 2–4 semaines) est considérée comme alternative jusqu’à l’éradication complète de toutes les varices [13].

Carcinome hépatocellulaire

L’inflammation chronique accompagnant la régéné­

ration cellulaire hépatique comporte un risque élevé de développement d’un CHC. Par conséquent, le CHC représente la principale cause de décès. Le risque de CHC diffère selon l’étiologie de la cirrhose: il est le plus élevé chez les patients atteints d’hémochroma­

tose héréditaire, d’hépatite B et d’hépatite C chronique.

Tandis que le CHC se développe principalement sur foie cirrhotique, l’hépatite B chronique avec déve­

loppement d’un CHC, même sans cirrhose concomi­

tante, constitue une exception. Une métaanalyse pu­

bliée récemment a pu montrer que le diagnostic précoce améliorait significativement la survie [15]. Par con sé quent, il est recommandé, chez les groupes de patients à risque (cirrhotiques CHILD A + B, cirrho­

tiques CHILD C sur liste de transplantation hépatique, hépatite B chronique sans cirrhose), d’effectuer une échographie abdominale tous les 6 mois (sensibilité 58–89%, spécificité >90%), accompagnée de la mesure de l’AFP [14], bien que cette dernière soit contestée.

D’une part, le taux d’AFP peut fluctuer en cas d’infec­

tions par VHC et VHB selon l’activité virale et, d’autre part, seul un faible pourcentage de CHC présente une

AFP anormale aux stades précoces. Ainsi, une valeur AFP seuil de 20 ng/ml présente une bonne sensibilité pour une spécificité toutefois faible; en revanche, une valeur seuil >200 ng/ml présente une mauvaise sensi­

bilité pour une spécificité néanmoins élevée. Les pa­

tients cirrhotiques CHILD C sont exclus du dépistage, car la cirrhose avancée rend impossibles les mesures potentiellement curatives (à l’exception des candidats à la transplantation hépatique).

Si l’échographie révèle un nodule <1 cm, il convient de répéter l’examen au bout de 3 mois. En cas de nodu le >1 cm, une IRM doit être effectuée. Les critères d’imagerie diagnostique d’un CHC sont alors: rehaus­

sement du produit de contraste à la phase artérielle précoce et wash-out tardif à la phase veineuse. Pour des critères typiques d’imagerie, aucune biopsie n’est nécessaire en cas de nodule >1 cm [14].

Pronostic

La prise en considération intégrative de l’âge, de l’étio logie, du stade de la maladie, ainsi que des com­

plications, est nécessaire pour une estimation pronos tique approfondie (tab. 1). Ainsi par exemple, le taux de décompensation des patients atteints de cirrhose alcoolique est nettement plus élevé qu’en cas de cirrhose non alcoolique: 37,6 contre 25,2% la première année après l’établissement du diagnostic et 7,3 contre 5,5% les années suivantes [7]. Le risque de développement d’un CHC est en revanche plus faible en cas de cirrhose alcoolique par rapport à la cirrhose associée à un virus.

Recommandation de transplantation

L’évaluation de la transplantation hépatique doit prendre en compte la survie après transplantation par rapport au pronostic de l’évolution naturelle de la

maladie. Le score MELD s’est avéré être le meilleur paramètre en termes d’allocation d’organe et d’éta­

blissement de priorité sur la liste de transplantation hépatique. Par conséquent, les patients atteints de cirrhose décompensée ou présentant un score MELD

≥10 doivent être adressés à un centre permettant d’évaluer une éventuelle indication de transplanta­

tion hépatique. De même, les patients présentant un diagnostic récent de CHC doivent faire l’objet d’une évaluation pour une transplantation. Celle­ci consti­

tue une option curative lorsque les critères de Milan sont remplis (une lésion <5 cm, jusqu’à 3 nodules <3 cm, aucune manifestation extrahépatique).

Evolution

Le changement de paradigme relatif à la compréhen­

sion de la cirrhose hépatique comme processus dyna­

mique présentant une possibilité de ralentissement, et même un potentiel de régression, a des implications significatives pour l’activité médicale. Des mesures acti ves sont exigées, avec traitement étiologique de la cirrhose hépatique, objectif de ralentissement de la progression et prévention des complications. Ceci com­

prend également la vaccination de tous les patients cirrhotiques contre l’hépatite A et B.

Financement / conflits d’intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun soutien financier ni d’autre conflit d’intérêt en relation avec cet article.

Références

La liste complète et numérotée des références se trouve sur www.medicalforum.ch.

Correspondance:

Prof. Beat Müllhaupt Swiss HPB (Hepato­Pan­

creato­Biliary) Center und Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie UniversitätsSpital Zürich Rämistrasse 100 CH­8091 Zürich beat.muellhaupt[at]usz.ch

Cirrhose hépatique: potentiel de progression et régression

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