Développement des Médicaments

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Développement des Médicaments

B. Laviolle / A. Renault Centre d’Investigation Clinique

Service de Pharmacologie CHU de Rennes Septembre 2011

De la Molécule au Médicament

Etudes chez l’animal Etudes in vitro

Etudes de Phase I Etudes de Phase II

P ré cl in iq u e ez l ’h o m m e

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Etudes in vitro (1)

Recherche d’une molécule en laboratoire : screening

Environ 40% de tous les médicaments utilisés sont dérivés de la nature.

Activité thérapeutique empirique

Analyse du mécanisme d’action

Réévaluation et synthèse de nouveaux produits

Processus physiopathologique connu

Cible déterminée

Mise au point expérimentale

Cible issue de la biologie moléculaire

Récepteur

Recherche des indications thérapeutiques

Etudes in vitro (2)

Etudes de pré-formulation

Etudes des propriétés physiques et chimiques de la molécule (taille et structure, stabilité, synthèse et purification, …)

Etudes des formulations possibles en fonction des voies d’administration et des dosages envisagés

Décision de poursuivre en préclinique

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Etudes chez l’animal

Efficacité

Etudes pharmacocinétiques : conditions d’absorption, de diffusion et d’élimination du produit et son métabolisme (2 espèces différentes) Etudes pharmacodynamiques : effet principal du produit, effets secondaires

Sécurité

Etudes de toxicologie (toxicité aiguë ou en administration réitérée) Etudes de la reproduction, de mutagenèse, de cancérogenèse Exemples de question :

Quelle est la dose létale 50 ?

Quelle est la durée de l’effet sur l’organe isolé ?

Décision de poursuivre chez l’homme

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Etudes chez l’homme

Administration contrôlée : détermi- nation de la biodisponibilité, de l’efficacité et de la tolérance chez l’homme

– Phase I : étude de la première administration chez l’homme : Toxicité

– Phase II : étude de l’efficacité pharmacologique : Relation dose-effet

– Phase III : étude de l’efficacité thérapeutique – Phase IV : suivi après mise sur le marché

Etudes de Phase I (1)

Objectifs :

Déterminer l’ordre de grandeur des doses tolérées

Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques chez l’homme

Sujets :

Sur des petits effectifs

Très souvent chez des sujets volontaires sains (recrutés dans des centres spécialisés)

Parfois des sujets volontaires malades (ex : cancérologie)

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Etudes de Phase I (2)

Administrations :

Dose unique (Phase Ia) : choix de la ou les dose(s) Doses répétée (Phase Ib)

Partie pharmacocinétique :

Etude de l’absorption, du métabolisme et de l’excrétion A partir du sang, de l’urine et des fécès

Paramètres classiques : C_max, T_max, AUC_1-∞, AUC_1-t,T_1/2

Etudes de Phase I (3)

Partie clinique :

Surveillance clinique, biologique et paraclinique

Suivi des paramètres pharmacodynamiques et de tolérance Suivi des évènements indésirables graves ou non

Exemples de questions :

Combien d’administrations par jour et à quelle dose ?

Les paramètres pharmacocinétiques dépendent-ils de

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Etudes de Phase II (1)

Objectifs :

Etablir la relation dose-effet du produit sur un petit nombre de patients

Déterminer les paramètres pharmacocinétiques chez les patients

Sujets :

Sur des petits groupes de patients très sélectionnés pour limiter la variabilité de la réponse pour chaque dose étudiée

Etudes de Phase II (2)

Méthodologie :

Etudes exploratoires sur des petits groupes de patients ciblés ou volontaires sains (Phase IIa)

Etudes confirmatoires sur des groupes de patients plus larges (une centaine) permettant de définir la dose/administration optimale (Phase IIb)

Comparaisons de plusieurs doses (3 à 10)

Souvent des critères d’efficacité dit de « substitution »

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Etudes de Phase II (3)

Méthodologie (suite) :

Etude de l’efficacité pharmacodynamique parfois associé à la pharmacocinétique (Etude PK/PD) permettant d’obtenir une relation dose-réponse

Etudes de Phase II (4)

Méthodologie (suite) :

L’efficacité est très souvent mesurée par rapport à un placebo parfois à un traitement de référence

La dose/administration optimale déterminée par les études de phase IIa devront être confirmée/affinée par les études de phase IIb s’il est décidé de poursuivre le développement (en fonction du rapport bénéfice/risque de la population cible)

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Etudes de Phase III (1)

Objectifs :

Démontrer l’efficacité et la bonne tolérance du produit dans les conditions d’utilisation envisagées

Sujets :

Sur des groupes de patients ciblés

Sur des groupes de patients plus larges (différentes indications, sévérités, origines …)

Sur des groupes de patients à risque : patients âgés, avec insuffisance rénale …

Etudes de Phase III (2)

Efficacité :

Au moins deux essais « pivots » : population cible et population élargie

Comparaison au placebo et/ou au traitement de référence Association avec d’autres substances

Tolérance :

Sur des groupes de patients à risque : patients âgés, avec insuffisance rénale …

Interactions médicamenteuses

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Etudes de Phase III (3)

Etudes médico-économique :

Evaluation de la prise en charge Evaluation de la qualité de vie

Exemples de questions :

La dose choisie est-elle efficace (supérieure au placebo/comparateur) quelque soit l’évolution de la maladie ? Faut-il interdire la prise de traitement concomitant de telle

classe ?

AMM

Autorisation de Mise sur le Marché

Dossier d’enregistrement déposé à la commission de l’AMM de l’AFSSAPS

Ensemble des connaissances sur le produit Définition d’un libellé d’AMM

• Indications thérapeutiques

• Modalités d’administration (doses, rythmes d’administration, durée de traitement, …)

• Précautions d’emploi

• Contre-indications

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Développement des Médicaments