Mass Transport Across Fat-Water Interfaces, Release and Adsorption of Drugs from Non-Polar Dosage Forms

(1)

Publisher’s version / Version de l'éditeur:

Technical Translation (Canada Institute for Scientific and Technical Information), 1982

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Mass Transport Across Fat-Water Interfaces, Release and Adsorption

of Drugs from Non-Polar Dosage Forms

Schoonen, A. J. M.

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(2)

ISSN 0077-5606

CANADA INSTITUTE

.-

FOR SCIENTIFIC AND TECHNICAL

INFORMATION

l

NSTlTUT CAN AD1 EN

DE L'INFORMATION SClENTlFlQUE

ET TECHNIQUE

NRC/CNR TT-2039 TECHNICAL TRANSLATION TRADUCTION TECHNIQUE A.J.M. SCHOONEN

[

- : M A S S T R A N S P O R T A C R O S S FAT-WATER I---- - --

----

1

R E L E A S E AND A D S O R P T I O N O F D R U G S FROM NON-POLAR D O S A G E FORMS

P H A R M A C E U T I S C H WEEKBLAD VOOR NEDERLAND, 116: 1109-1121, 1981

T R A N S L A T E D B Y / T R A D U C T I O N D E D.A. S I N C L A I R

OTTAWA

1982

National Research

Conseil national

(3)

NATIONAL RESEARCH COUNCIL CANADA CONSEIL NATIONAL DE RECHERCHES CANADA

TECHNICAL TRANSLATION

2 0 3 9

TRADUCTION TECHNIQUE

A u t h o r / A u t e u r : A . J . M . S c h o o n e n .

Mass t r a n s p o r t across fat-water i n t e r f a c e s . Release a n d a d s o r p t i o n o f d r u g s from n o n - p o l a r d o s a g e forms.

~ e f e r e n c e / R & f & r e n c e : P h a r m a c e u t i s c h Weekblad Voor N e d e r l a n d , 1 1 6 : 1109-1121, 1 9 8 1 . T r a n s l a t o r / T r a d u c t e u r : D.A. S i n c l a i r . C a n a d a I n s t i t u t e f o r S c i e n t i f i c I n s t i t u t c a n a d i e n d e l ' i n f o r m a t i o n a n d T e c h n i c a l I n f o r m a t i o n s c i e n t i f i q u e e t t e c h n i q u e Ottawa, Canada K I A OS2

(4)

MASS TRANSPORT ACROSS FAT-WATER INTERFACES ( 1 , 2 )

RELEASE AND ADSORPTION OF DRUGS FROM NON-POLAR DOSAGE FORMS

by A.J.M. Schoonen

( 3 )

I n t r o d u c t i o n

I n r e c e n t y e a r s , b e s i d e s t h e s t u d i e s d e s c r i b e d h e r e , a number o f p a p e r s h a v e a p p e a r e d d e a l i n g w i t h r e c t a l m e d i c a t i o n , a n d i n p a r t i c u l a r r e l e a s e and a d s o r p t i o n from f a t t y s u p p o s i t o r y m a s s e s (Rutten-Kingma 1 9 7 7 ; Crommelin 1 9 7 9 ; Moolenaar 1 9 7 9 ; De Boer 1 9 7 9 , t h e l a t t e r c o n c e r n e d p r i m a r i l y w i t h t h e ' f i r s t - p a s s ' e f f e c t ) . I n t h e N e t h e r l a n d s i n t e r e s t i n t h i s method o f a d m i n i s t r a t i o n g o e s back t o t h e s i x t i e s , when K e r c k h o f f s a n d H u i z i n g a ( 1 9 6 7 ) began s t u d y i n g r e l e a s e i n v i t r o and a b s o r p t i o n i n v i v o o f a number o f d r u g s a n d s u p p o s i t o r y b a s e s from t h e s e d o s a g e f o r m s . The c o m b i n i n g o f i n v i t r o a n d i n v i v o i n v e s t i g a t i o n i s e s p e c i a l l y i m p o r t a n t . To b e g i n w i t h i n v i v o . .. i n v e s t i g a t i o n i s e s p e c i a l l y i m p o r t a n t . To b e g i n w i t h i n v i v o i n v e s t i g a t i o n c a n n o t by i t s e l f d e t e r m i n e w h e t h e r e f f e c t s a r e a r e s u l t o f t h e r e l e a s e o r o f a b s o r p t i o n , a n d s e c o n d l y t h e p h a r m a c e u t i c a l l i t e r a t u r e c o n t a i n s a n o v e r - a b u n d a n c e of r e s e a r c h i n v i t r o o n l y , i n which p a r t i c u l a r l y t h e 1 ) P r e p a r e d by t h e a u t h o r f r o m t h e t h e s i s 'Mass t r a n s p o r t a c r o s s f l u i d - f l u i d i n t e r f a c e s . R e l e a s e a n d a d s o r p t i o n of d r u g s f r o m n o n - p o l a r d o s a g e f o r m s ' , G r o n i n g e n , May 30, 1980. P r o m o t e r : P r o f . D r . T. H u i z i n g a , r e p o r t e r s : P r o f . D r . C . J . DeBlaey a n d P r o f . D r . I r . C.F. L e r k . 2 ) P r e s e n t e d t o P r o f . D r . T. H u i z i n g a o n t h e o c c a s i o n o f h i s r e t i r e m e n t f r o m t h e p r o f e s s o r s h i p . 3 ) P h a r m a c o l o g i c a l and P h a r m a c o t h e r a p e u t i c L a b o r a t o r y , R o y a l U n i v e r s i t y , Ant. D e u s i n g l a a n 2 , 9 7 1 3 AW Groningen.

(5)

".-

p r o p e r t i e s o f d o z e n s o f d i f f e r e n t b a s e s a r e i n v e s t i g a t e d a n d a l l s o r t s o f s u r f a c e - a c t i v e s u b s t a n c e s a r e a d d e d w i t h o u t g i v i n g a n y i n s i g h t i n t o t h e r e l a t i v e i m p o r t a n c e o f t h e s e v a r i a b l e s w i t h r e s p e c t t o t h e r e l e a s e a n d a b s o r p t i o n p r o c e s s i n v i v o .

I n t h e p u b l i c a t i o n s o f Neuwald a n d Kunze ( 1 9 6 4 ) a n d o f P l a x c o a n d Foreman ( 1 9 6 8 1 , i n w h i c h a n i n v i v o e v a l l l a t i o n i s g i v e n o f work e x p a n d e d i n v i t r o , t h e r e i s c l e a r d i s a p p o i n t m e n t , s i n c e t h e r e s u l t s o f t h e i n v i t r o r e s e a r c h d i d n o t a p p e a r t o b e t r a n s f e r a b l e . The m a j o r p r o b l e m was t h a t a l t h o u g h i t

was known what p h y s i c a l - c h e m i c a l p r o p e r t i e s o f d r u g , b a s e a n d r e c t a l f l u i d m i g h t b e i m p o r t a n t , w e had n o i n s i g h t i n t o t h e mechanism o f t h e release, and h e n c e c o u l d n o t d e t e r m i n e how t h e v a r i a b l e s would i n t e r a c t . B e v e r n a g e a n d P o l d e r m a n ( 1 9 7 3 ) s t a t e i n t h i s c o n n e c t i o n t h a t t h e c o n c e p t o f t h e d i s t r i b u t i o n c o e f f i c i e n t o f t h e d r u g b e t w e e n t h e s u p p o s i t o r y b a s e a n d t h e r e c t a l f l u i d , f o r e x a m p l e , i s employed i n d e s c r i m i n a t e l y , s i n c e many d r u g s are h a r d l y d i s s o l v e d i n t h e b a s e , o r n o t a t a l l d i s s o l v e d , and t h u s t h e m* r e l e a s e o f t h e s e d r u g s must t a k e p l a c e by d i r e c t d i s s o l u t i o n o f t h e p a r t i c l e s i n t h e r e c t a l f l u i d . T h e r e i s t h e n e v i d e n t l y no q u e s t i o n o f a d i f f u s i o n p r o c e s s a c r o s s t h e b a s e - w a t e r i n t e r f a c e . B o t h i n t h e a b o v e p u b l i c a t i o n s o f P l a x c o a n d Foreman ( 1 9 6 8 ) a n d i n t h o s e o f B e v e r n a g e a n d P o l d e r m a n ( 1 9 7 3 ) d o u b t i s a l s o e x p r e s s e d r e g a r d i n g t h e r e l e v a n c e o f t h e i n v i t r o m e t h o d o l o g y o f m e a s u r e m e n t e m p l o y i n g a d i a l y s i s membrane. The o b j e c t i o n s t o s u c h t e c h n i q u e s a r e o b v i o u s , o f c o u r s e , when i t i s c o n s i d e r e d t h a t p e r h a p s a p a r t i c l e t r a n s p o r t t h r o u g h t h e b a s e - w a t e r i n t e r f a c e would b e a b l e t o d e t e r m i n e t h e release r a t h e r t h a n a d i f f u s i o n p r o c e s s . I n s h o l s t , b o t h t h e r e s u l t s a n d t h e method o f t h e i n v i t r o r e s e a r c h were o p e n e d t o c r i t i c i s m a n d i t i s t h e r e f o r e n o t s u r p r i s i n g t h a t a g r o u p of r e s e a r c h e r s i n L e i d e n u n d e r t h e d i r e c t i o n o f De B l a e y a n d P o l d e r m a n , a n d a g r o u p i n G r o n i n g e n u n d e r t h e d i r e c t i o n o f H u i z i n g a s e t o u t t o p u t a n e n d t o t h e c o n f u s i o n a n d t o e x p l a i n t h e mechanism o f release f r o m f a t t y ..- _{s u p p o s i t o r i e s .} _{From t h e}_{s t a r t t h e G r o n i n g g r o u p f o l l o w e d t h e p r i n c i p l e t h a t} release p r o b l e m s c a n b e e f f e c t i v e l y s t u d i e d i n v i t r o , s i n c e t h e p r o b l e m s c a n

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b e i n v e s t i g a t e d s e p a r a t e l y , b u t t h a t o n l y human e x p e r i m e n t s c a n r e v e a l t h e r e l e v a n c e o f t h e r e s u l t s o b t a i n e d i n v i t r o . T h u s , i n v i t r o r e s e a r c h c a n p r o d u c e h y p o t h e s e s which must b e t e s t e d on humans, a n d human r e s e a r c h c a n p r o v i d e s u g g e s t i o n s w i t h r e s p e c t t o t h e p r o b l e m s which must b e s t u d i e d f u r t h e r i n v i t r o . I n t h e p r e s e n t d i s s e r t a t i o n e m p h a s i s w i l l b e o n t h e i n v i t r o r e s e a r c h , w h i l e t h e i n v i v o r e s e a r c h i s d e s c r i b e d by M o o l e n a a r ( 1 9 7 9 ) .

V i v o - V i t r o C o r r e l a t i o n

I n t h e l i g h t of t h e a b o v e i t was c l e a r t h a t a n a p p a r a t u s would h a v e t o b e d e v e l o p e d i n which i t would b e p o s s i b l e t o s t u d y t h e release f r o m s u p p o s i t o r i e s w i t h o u t making u s e o f a d i a l y s i s membrane. F i g u r e 1 i s a d i a g r a m o f t h i s a p p a r a t u s f o r i n vitr-0 r e s e a r c h . A g l a s s p l a t e d i v i d e s t h e t e s t t a n k i n t o two c o m p a r t m e n t s . The s u p p o s i t o r y i s a t t a c h e d b e n e a t h t h e p l a t e and i n t h e c o u r s e o f m e l t i n g c h a n g e s i n t o a d r o p . The a c t u a l release t a k e s p l a c e i n t h e l o w e r compartment where t h e f l o w p a t t e r n i s q u i e t . Here t h e f l l l i d r e v o l v e s s l o w l y b e c a u s e i t i s i n c o m m u n i c a t i o n w i t h t h e t o p 2

-

c o m p a r t m e n t , where t h e s t i r r e r e n s u r e s a homogeneous d i s t r i b u t i o n o f t h e r e l e a s e d d r u g s , o n l y v i a t h e s p a c e b e t w e e n t h e e d g e o f t h e p l a t e a n d t h e wall o f t h e t a n k . F i g . 1. The s u p p o s i t o r y release a p p a r a t u s .

.-

(7)

I t was f o u n d by o b s e r v a t i o n t h a t f o r d r u g s which a r e p r e s e n t i n t h e f o r m o f s u s p e n s i o n s i n t h e s u p p o s i t o r y b a s e t h e r e i s a n e s s e n t i a l d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e s u b s t a n c e t r a n s p o r t i n t h e b a s e a n d t h e s u b s t a n c e t r a n s p o r t i n t h e a q u e o u s p h a s e . T h a t i s t o s a y , a c l e a r s e d i m e n t a t i o n o f p a r t i c l e s t a k e s p l a c e i n t h e b a s e , b u t n o n e o f t h e d r u g s i n v e s t i g a t e d showed a s e d i m e n t a t i o n t h r o u g h t h e a q u e o u s p h a s e . T h i s means t h a t t h e p a r t i c l e s d i s s o l v e a t t h e i n t e r f a c e a n d i n t h e a q u e o u s p h a s e o n l y a t r a n s p o r t o f d i s s o l v e d s u b s t a n c e t a k e s p l a c e . It was t h e n o b v i o u s t h a t t h e i n f l u e n c e o f t h e p a r t i c l e s i z e h a d t o b e i n v e s t i g a t e d i n g r e a t e r d e t a i l f o r d r u g s w i t h d i f f e r e n t p h y s i c o - c h e m i c a l p r o p e r t i e s , f o r t h i s p a r a m e t e r m i g h t h a v e a d i f f e r e n t e f f e c t on t h e p a r t i c l e t r a n s p o r t a n d o n t h e d i s s o l u t i o n p r o c e s s . 11me In hours F i g . 2 . The e f f e c t o f p a r t i c l e s i z e o n t h e r e l e a s e o f s a l i c y l i c a c i d a n d p h e n o b a r b i t a l f r o m W i t e p s o l H 1 5 . = s a l i c y l i c a c i d ( < 2 0 p m ) ; 0

=

s a l i c y l i c a c i d (125-250 lJ m); I

=

p h e n o b a r b i t a l ( < 2 0 urn);

0 ₌

p h e n o b a r b i t a l (125-250 lJm).

(8)

F i g u r e 2 shows t h a t f o r s a l i c y l i c a c i d a n d p h e n o b a r b i t a l t h e r e i s s c a r c e l y ,- a n y e f f e c t o f p a r t i c l e s i z e o n t h e r a t e o f r e l e a s e , w h i l e F i g u r e 3 i n d i c a t e s t h a t t h e r e l e a s e o f s a l t s o f t h e s e d r u g s

-

s o d i u m s a l i c y l a t e a n d p h e n o b a r b i t a l s o d i u m

-

a r e v e r y s t r o n g l y i n f l u e n c e d by t h e p a r t i c l e s i z e . Comparing t h e two f i g u r e s , t h e c o a r s e f r a c t i o n s o f s o d i u m s a l i c y l a t e a n d p h e n o b a r b i t a l s o d i u m a p p e a r t o h a v e a h i g h e r r a t e of release t h a n t h e same f r a c t i o n s o f s a l i c y l i c a c i d a n d p h e n o b a r b i t a l , w h i l e m i c r o n i z e d f r a c t i o n s o f p h e n o b a r b i t a l s o d i u m a n d s o d i u m s a l i c y l a t e show a l o w e r r a t e o f release t h a n m i c r o n i z e d f r a c t i o n s o f s a l i c y l i c a c i d a n d p h e n o b a r b i t a l . I m e In hours F i g u r e 3. E f f e c t o f p a r t i c l e s i z e o n t h e release o f s o d i u m s a l i c y l a t e a n d p h e n o b a r b i t a l sodiilm from W i t e p s o l H15.

=

s o d i u m s a l i c y l a t e ( < 20 U m ) ; o = s o d i u m s a l i c y l a t e (125-250 urn); D

=

p h e n o b a r b i t a l s o d i u m ( < 20 p ) ; 0

=

p h e n o b a r b i t a l sodium (125-250

urn).

The q u e s t i o n now a r i s e s a s t o w h e t h e r t h e s e r e s u l t s a r e r e l e v a n t o r i n v o l v e a n a r t i f a c t of t h e i n v i t r o method o f m e a s u r e m e n t . S t u u r m a n - B i e z e e t a l . ( 1 9 7 8 ) h a v e shown i n v i v o f o r t h e d r u g m o d e l s o f s o d i u m b e n z o a t e a n d b e n z o i c a c i d , t h a t a c o a r s e f r a c t i o n o f t h e s a l t a d m i n i s t e r e d r e c t a l l y i n a s u p p o s i t o r y i s a b s o r b e d f a s t e r t h a n t h e m i c r o n i z e d f r a c t i o n , w h e r e a s t h e p a r t i c l e s i z e h a s n o e f f e c t o n t h e a b s o r p t i o n of b e n z o i c a c i d . S u b s e q u e n t l y M o o l e n a a r ( 1 9 7 9 ) showed t h i s f o r s o d i u m s a l i c y l a t e a s w e l l . Rutten-Kingma A- ( 1 9 7 7 ) d e m o n s t r a t e d t h e same e f f e c t f o r p e n t o b a r b i t a l sodium. On t h e b a s i s of t h i s i n v i v o e v a l u a t i o n we were c o n v i n c e d t h a t , q u a l i t a t i v e l y s p e a k i n g ,

(9)

t h e r e was a r e a s o n a b l e c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e r e s u l t s o f t h e i n v i t r o & r e l e a s e i n v e s t i g a t i o n and t h e i n v i v o r e l e a s e m e a s u r e d by t h e r a t e o f a b s o r p t i o n . O b v i o u s l y , t h e e s s e n t i a l c h a r a c t e r i s t i c s which d e t e r m i n e t h e r e l e a s e p r o c e s s i n v i v o c o n t i n u e t o e x i s t i n t h e i n v i t r o s i t u a t i o n , s o t h a t i t a p p e a r e d l o g i c a l t o i n v e s t i g a t e t h e r e l e a s e p r o b l e m f u r t h e r i n v i t r o . E f f e c t o f P a r t i c l e S i z e on t h e D i s s o l v i n g P r o c e s s F o r s u b s t a n c e s which d o n o t d i s s o l v e i n t h e b a s e , s u c h a s s o d i u m s a l i c y l a t e , p a r a c e t a m o l , e t c . , t h e s e p a r a t e c r y s t a l s w i l l h a v e t o p a s s t h r o u g h t h e i n t e r f a c e b e f o r e t h e y c a n b e d i s s o l v e d i n t h e a q u e o u s p h a s e . F o r e x a m p l e , i f t h e p a r t i c l e s a r e s e c u r e d i n t h e b a s e w i t h A e r o s i l R972, t h e n t h e r e l e a s e o f t h e s e s u b s t a n c e s h a s become i m p o s s i b l e , i n c o n t r a s t t o l i p o i d - s o l l u b l e s u b s t a n c e s s u c h a s s a l i c y l i c a c i d , which a r e a b l e t o d i f f u s e t h r o u g h t h e b a s e . I t was t h e r e f o r e d e c i d e d f i r s t t o i n v e s t i g a t e t h e i n f l u e n c e of t h e p a r t i c l e s i z e o n t h e d i s s o l u t i o n p r o c e s s o f i n d i v i d u a l c r y s t a l s . P o t a s s i u m f e r r i c y a n i d e was c h o s e n a s t h e model s u b s t a n c e , b e c a u s e t h i s s u b s t a n c e c r y s t a l l i z e s w e l l a n d l e n d s i t s e l f t o s p e c t r o p h o t o m e t r i c a n a l y s i s . m I F i g . 4. D i s s o l v i n g c e l l . Tube A i s f i l l e d w i t h l i q u i d p a r a f f i n t h a t f o r m s a n i n t e r f a c e ( I ) w i t h t h e a q u e o u s p h a s e t h a t f i l l s t h e rest o f t h e c e l l . The water i s c o n d u c t e d t o t h e s p e c t r o p h o t o m e t e r t h r o u g h t u b e C.

(10)

T h e d i s s o l v i n g c e l l i s s k e t c h e d i n F i g u r e 4. T u b e A i s a g l a s s t u b e f i l l e d

..a,

.

w i t h l i q u i d p a r a f f i n w h i c h f o r m s a n i n t e r f a c e I w i t h t h e a q u e o u s p h a s e . Water i s c o n v e y e d t h r o u g h t h e t u b e s t o t h e c o r n e r s o f t h e b o t t o m . T u b e C c o n d u c t s t h e water away v i a a t h r o u g h p u t c e l l i n a s p e c t r o p h o t o m e t e r . Now, when a c r y s t a l o f p o t a s s i u m f e r r i c y a n i d e i s i n t r o d u c e d i n t o t u b e A t h e c r y s t a l f a l l s t h r o u g h t h e p a r a f f i n . J u s t b e f o r e i t r e a c h e s t h e i n t e r f a c e t h e f a l l i n g s p e e d d e c r e a s e s s h a r p l y , a f t e r w h i c h t h e d r a i n a g e p r o c e s s b e g i n s . By d r a i n a g e p r o c e s s i s m e a n t t h e r u n - o f f o f t h e p a r a f f i n b e t w e e n t h e l o w e r m o s t c r y s t a l s u r f a c e a n d t h e i n t e r f a c e . After c o m p l e t i o n o f t h e d r a i n a g e ( n o t m o r e t h a n a c o u p l e of s e c o n d s ) t h e c r y s t a l i s m o i s t e n e d a n d r e a c h e s i t s e q u i l i b r i u m p o s i t i o n . I n t h e case o f s p h e r i c a l p a r t i c l e s t h i s p o s i t i o n d e p e n d s o n t h e p a r t i c l e s i z e , b u t i n t h e case o f c r y s t a l s t h a t h a v e s h a r p l y b o u n d e d s u r f a c e s a n d b o u n d a r y a n g l e s t h a t a r e n o t t o o l a r g e , o n l y t h e b o t t o m s u r f a c e a n d s i d e s u r f a c e s a r e m o i s t e n e d , a s may b e s e e n i n F i g u r e 5. T h i s p i c t u r e i s t a k e n f r o m a s c r e e n o n t o w h i c h t h e i n t e r f a c e a n d t h e d i s s o l v i n g c r y s t a l w e r e p r o j e c t e d d u r i n g m e a s u r e m e n t . T h i s w a s rnade p o s s i b l e by m o u n t i n g t h e d i s s o l v i n g c e l l i n a n o p t i c a l b e n c h . F i g . 5. P o s i t i o n of a c r y s t a l b e i n g d i s s o l v e d a t a p a r a f f i n - w a t e r i n t e r f a c e . ( P o t a s s i u m f e r r i c y a n i d e i s t a k e n a s a m o d e l h e r e , b u t p a r a c e t a m o l , s o d i u m s a l i c y l a t e a n d s o d i u m b e n z o a t e a d o p t t h e same

.

p o s i t i o n .

(11)

C r y s t a l s o f p o t a s s i u m f e r r i c y a n i d e u p t o a d i a m e t e r o f a b o u t 2 . 5 mm r e m a i n e d ,-. s u s p e n d e d a t t h e i n t e r f a c e a n d c o u l d t h u s b e s t u d i e d i n t h i s way. From t h e m e a s u r e m e n t s i t a p p e a r e d t h a t d u r i n g d i s s o l u t i o n t h e s h a p e o f t h e c r y s t a l s c h a n g e d r a d i c a l l y a n d t h e r a t e of d i s s o l u t i o n i n c r e a s e d . I t was t h u s m e r e l y a q u e s t i o n o f w h e t h e r a s i m p l e r e l a t i o n s h i p c o u l d b e f o u n d b e t w e e n t h e p a r t i c l e s i z e a n d t h e l i f e o f a c r y s t a l a t t h e i n t e r f a c e . We know f r o m f l u i d d y n a m i c s t h a t a c o m p l e x p a t t e r n i s g e n e r a t e d o n t h e d o w n s t r e a m s i d e o f a body immersed i n a f l o w i n g f l u i d . T h i s a p p e a r e d t o b e t h e c a s e a l s o f o r t h e h o r i z o n t a l l y s i t u a t e d b o t t o m s u r f a c e o f t h e c r y s t a l s , s i n c e f i r s t l y t h e r a t e o f d i s s o l u t i o n o f t h i s s u r f a c e was c o n s i d e r a b l y l o w e r t h a n t h a t o f t h e s i d e s , a n d s e c o n d l y t h e r a t e o f d i s s o l u t i o n of t h i s s u r f a c e a l o n e a p p e a r e d t o i n c r e a s e . I l l l t t l m c lsecl F i g . 6. L i n e a r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e w i d t h of t h e t o p s u r f a c e a n d t h e l i f e t i m e o f a c r y s t a l a t t h e i n t e r f a c e ( p o t a s s i u m f e r r i c y a n i d e ) . I t i s c l e a r f r o m F i g u r e 6 t h a t t h e r e i s a l i n e a r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e w i d t h ( b ) o f t h e t o p s u r f a c e ( t h e o n e t h a t i s n o t m o i s t e n e d by t h e w a t e r ) 0 a n d t h e l i f e o f t h e c r y s t a l s . The w i d t h a n d l e n g t h o f t h e t o p s u r f a c e d e c r e a s e a s t h e s i d e s a r e d i s s o l v e d . I t was e s t a b l i s h e d t h a t b o t h d i m e n s i o n s d e c r e a s e a t t h e same r a t e . The smaller d i m e n s i o n ( b o ) t h e r e f o r e d e t e r m i n e s t h e l i f e o f t h e c r y s t a l . A l t h o u g h t h e s i d e s now d i s s o l v e more s l o w l y a t t h e l o w e r e d g e t h a n a t t h e i n t e r f a c e , t h e c a l c u l a t e d mass f l o w

-

c a l c u l a t e d w i t h t h e a i d of t h e d i m e n s i o n s o f t h e c r y s t a l , t h e m e a s u r e d r a t e o f d i s s o l u t i o n o f t h e b o t t o m s u r f a c e a n d f o r a c o n s t a n t a n d e q u a l r a t e o f d i s s o l u t i o n f o r a l l s i d e s

-

a p p e a r s t o a g r e e w e l l w i t h t h e s p e c t r o p h o t o m e t r i c a l l y m e a s u r e d mass f l o w , s o t h a t t h i s e f f e c t c a n b e

-

d i s r e g a r d e d . The c o n c l u s i o n t h u s i s t h a t t h e r a t e o f d i s s o l u t i o n o f t h e s i d e s , which d e t e r m i n e s t h e l i f e o f t h e c r y s t a l , i s i n d e p e n d e n t o f t h e p a r t i c l e s i z e .

(12)

The release f l o w d e p e n d s n o t o n l y o n t h e r a t e o f d i s s o l u t i o n , b u t a l s o o n t h e t o t a l area o f p a r t i c l e s u r f a c e t h a t i s c o n t a c t w i t h t h e a q u e o u s p h a s e . I t may t h e n b e a s k e d t o what e x t e n t v a r i a t i o n s i n p a r t i c l e s i z e p e r u n i t of i n t e r f a c e a f f e c t t h e a v a i l a b l e p a r t i c l e s u r f a c e area. The a n s w e r i s a s i m p l e o n e : ' t h e a r e a of a p a r t i c l e l a y e r a t a n i n t e r f a c e i s i n d e p e n d e n t o f t h e p a r t i c l e s i z e ' . T h i s a p p e a r s t o c o n f l i c t w i t h t h e f a c t t h a t r e d u c i n g t h e s i z e o f p a r t i c l e s r e s u l t s i n a g r e a t e r s u r f a c e a r e a , b u t i t m u s t b e k e p t i n mind t h a t a t t h e same time a n e q u a l w e i g h t o f t h e d i f f e r e n t c o l l e c t i o n s o f p a r t i c l e s i s b e i n g compared. A t t h e i n t e r f a c e , h o w e v e r , we a l w a y s compare a s i n g l e l a y e r of p a r t i c l e s . F i g u r e 7 shows t h a t a r e d u c t i o n o f t h e s i z e by a f a c t o r o f 2 d i v i d e s t h e c u b e s t o 8 c u b e s , o f which o n l y t h e l o w e r 4 a r e a t t h e i n t e r f a c e . If w e c o u n t a l l t h e s i d e s o f t h e s e 4 c u b e s we g e t t h e same s u r f a c e area a s f o r t h e s i d e s o f t h e l a r g e c u b e .

.

F i g . 7. The s u r f a c e a r e a o f t h e c u b e a t t h e l e f t i s e q u a l t o t h e area o f o n e l a y e r o f small c u b e s a t t h e r i g h t . If we w i s h f u l l y t o u n d e r s t a n d t h e d i s s o l v i n g b e h a v i o u r o f p a r t i c l e s a t a n i n t e r f a c e w e c a n n o t , o f c o u s e , b e s a t i s f i e d w i t h a s t u d y o f s i n g l e c r y s t a l s . We m u s t a l s o s t u d y a g r o u p o f p a r t i c l e s p e r u n i t o f i n t e r f a c e . I t i s c l e a r f r o m F i g u r e 8 , where a l a y e r o f p a r a c e t a m o l c r y s t a l s o f a p p r o x i m a t e l y 700 p m i s c o n t i n u a l l y d i s s o l v i n g a t t h e i n t e r f a c e , t h a t a n i n c r e a s e i n t h e number o f p a r t i c l e s s t r o n g l y i n f l u e n c e s t h e l i f e o f t h e p a r t i c l e s . Up t o a b o u t 1 0 0 p a r t i c l e s o f t h e l i f e i n c r e a s e s by a f a c t o r o f 2 , a f t e r which i t r e m a i n s c o n s t a n t .

(13)

F i g . 8. L i f e t i m e o f c r y s t a l s ( p a r a c e t a m o l ) a s a f u n c t i o n o f t h e number o f c r y s t a l s t h a t a r e d i s s o l v i n g a t t h e i n t e r f a c e . t50k

-

t i m e i n which h a l f t h e c r y s t a l s a r e d i s s o l v e d . t l ~ ~ %

-

t i m e i n which a l l t h e c r y s t a l s a r e d i s s o l v e d . F i g . 9 . The n o n - l i n e a r d i s s o l v i n g b e h a v i o u r o f a c r y s t a l o f p a r a c e t a m o l amongst a c o l l e c t i o n of c r y s t a l s a t t h e i n t e r f a c e . n g i v e s t h e number o f c r y s t a l s i n t h e c o l l e c t i o n . A : s t e a d y s t a t e c o n d i t i o n s ( s e e t e x t ) ; B : t h e e n t i r e c o l l e c t i o n o f c r y s t a l s i s b r o u g h t t o t h e i n t e r f a c e a t t h e t i m e t

=

0.

(14)

-..

I t a p p e a r s from F i g u r e 9 t h a t when a s i n g l e p a r t i c l e i s o b s e r v e d w i t h i n a g r o u p a c o n s i d e r a b l e a c c e l e r a t i o n o f t h e r a t e o f d i s s o l u t i o n o f i t s s i d e s i s n o t e d . (By t h e e x p r e s s i o n ' s t e a d y s t a t e ' i s meant t h e d i s s o l v i n g o f a l a y e r o f c r y s t a l s which a r e n o t a l l b r o u g h t s i m u l t a n e o u s l y t o t h e i n t e r f a c e a t t h e time t

=

0 , b u t a l a y e r t h a t h a s b e e n p r o d u c e d by t h e b r i n g i n g of o n e p a r t i c l e a f t e r a n o t h e r t o t h e i n t e r f a c e a t a c o n s t a n t f r e q u e n c y . After a c e r t a i n time a n e q u i l i b r i u m i s t h e n r e a c h e d a t which t h e same number o f p a r t i c l e s i s d i s s o l v e d p e r u n i t time as a r e b r o u g h t t o t h e i n t e r f a c e ) .

The i n c r e a s e i n t h e r a t e of d i s s o l u t i o n i s l i n k e d t o t h e g r o w t h o f t h e v o i d s b e t w e e n t h e p a r t i c l e s a t t h e time o f d i s s o l u t i o n . S i n c e v a r i a t i o n s i n p a r t i c l e s i z e e n t a i l a v a r i a t i o n i n t h e v o i d s i z e , i t m u s t b e e x p e c t e d t h a t t h e release f l o w p e r u n i t of i n t e r f a c e area w i l l depend o n t h e p a r t i c l e s i z e . T a b l e I i n d i c a t e s t h a t t h i s i s i n d e e d t h e case, b u t t h a t t h e e f f e c t i s r e l a t i v e l y s l i g h t , e s p e c i a l l y w h e r e p a r t i c l e s o f t h e p h a r m a c e u t i c a l l y i m p o r t a n t s i z e are c o n c e r n e d ( < 2 5 0 p m ) . The d i f f e r e n c e i s t h e n 1 2 % a t t h e maximum. The T a b l e a l s o r e v e a l s t h a t t h e release f l o w p e r u n i t s u r f a c e area f o r t h e s m a l l e s t p a r t i c l e s i s e q u a l t o t h a t o f a t a b l e t s u r f a c e s i t u a t e d h o r i z o n t a l l y u n d e r t h e same c i r c u m s t a n c e s . T h i s i s a s t o u n d i n g , t o s a y t h e l e a s t , s i n c e t h e i n t e r f a c e i s o n l y 5 0 t o 60% o c c u p i e d by p a r t i c l e s , w h e r e a s t h e t a b l e t i s moulded from p a r a c e t a m o l w i t h o u t t h e a d d i t i o n o f a d d i t i v e s , s o t h a t t h e s u r f a c e of t h e t a b l e t c o n s i s t s o f p r a c t i c a l l y 1 0 0 % p a r a c e t a m o l . 1 T a b l e I I n f l u e n c e of p a r t i c l e s i z e o n mass f l u x f r o m m u l t i p a r t i c u l a t e s y s t e m a t f l u i d - f l u i d i n t e r f a c e , compared w i t h mass f l o w f r o m t a b l e t s

(15)

I n t h e c h a p t e r o f t h e t h e s i s t h a t d e a l s w i t h t h i s m a t t e r a number o f t h e o r e t i c a l m o d e l s a r e d e v e l o p e d which may p o s s i b l y o f f e r a n e x p l a n a t i o n f o r t h e s i m i l a r i t y between t h e t a b l e t a n d t h e p a r t i c l e s y s t e m , b u t t h i s i n v e s t i g a t i o n i s n o t y e t f i n i s h e d , s o t h a t t h e r e i s l i t t l e p o i n t i n d e a l i n g e x t e n s i v e l y h e r e w i t h t h e s e h y p o t h e s e s . It may be mentioned t h a t when we c o u n t t h e number o f p a r t i c l e s a t t h e i n t e r f a c e i n t h e s t e a d y s t a t e and m u l t i p l y t h i s number by t h e a r e a o f t h e t o p o f a n o r i g i n a l p a r t i c l e , we g e t a n a r e a e q u a l t o t h e t o t a l a r e a o f t h e i n t e r f a c e . T h u s , i f t h i s number o f o r i g i n a l p a r t i c l e s were t o c l i n g t o t h e i n t e r f a c e t h e p o r o s i t y would be z e r o ( o r t h e l e v e l o f o c c u p a t i o n would be u n i t y ) , s o t h a t t h i s s y s t e m would n e c e s s a r i l y a c t t h e same a s a t a b l e t s u r f a c e . F o r t h e o n e - l a y e r s y s t e m a s i m i l a r r e l e a s e f l o w i s measured a s f o r a s u s p e n s i o n o f p a r a c e t a m o l p a r t i c l e s i n which many l a y e r s l i e o v e r t h e d i s s o l v i n g l a y e r . T h i s means t h a t t h e g r e a t p o r o s i t y of t h e d i s s o l v i n g l a y e r d o e s n o t r e n d e r p o s s i b l e a n i n c r e a s e d s u b s t i t u t i o n o f p a r t i c l e s from t h e l a y e r a b o v e it. A l t h o u g h t h e e f f e c t o f t h e v o i d s on t h e r e l e a s e f l o w i s n o t y e t f u l l y c l a r i f i e d , i t may b e summarized a s f o l l o w s : 1 ) t h e a v e r a g e mass f l o w from t h e v o i d s , p l ~ ~ s t h e f l o w from t h e b o t t o m e d g e o f t h e p a r t i c l e s i s a p p r o x i m a t e l y e q u a l t o t h e f l o w from a t a b l e t s u r f a c e ; 2 ) t h e p a r t i c l e s i z e h a s o n l y a small e f f e c t , t h e r e l e a s e f l o w p e r h a p s i n c r e a s i n g somewhat p r o p o r t i o n a l l y a s l a r g e r p a r t i c l e s a r e employed.

(16)

RELEASE LIMITED BY DRUG TRANSPORT I N THE AQUEOUS PHASE S u b s t a n c e s t h a t a r e i n s o l u b l e i n f a t P a r a c e t a m o l i s a n e x a m p l e o f a d r u g t h a t i s m o d e r a t e l y s o l u b l e i n water, b u t p r a c t i c a l l y i n s o l u b l e i n f a t . From t h e f a c t t h a t c r y s t a l s o f a b o u t 7 0 0 pm t a k e a n a v e r a g e o f 5 3 m i n u t e s t o d i s s o l v e c o m p l e t e l y w e may d e d u c e t h a t t h e p a c e o f d i s s o l u t i o n p e r h a p s d e t e r m i n e s t h e r a t e o f t h e release p r o c e s s a s a w h o l e . F i g u r e 1 0 s h o w s t h e r e s u l t s o f t h e i n v e s t i g a t i o n o f t h e b o u n d a r i e s w i t h i n which t h i s a s s u m p t i o n i s a p p l i c a b l e . F o r t h i s p u r p o s e t h e release f l o w p e r u n i t i n t e r f a c e was m e a s u r e d w i t h a t u b e i n t o which i n c r e a s i n g c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l i n l i q u i d p a r a f f i n were i n t r o d u c e d . The r e s u l t s o f s e d i m e n t a t i o n m e a s u r e m e n t s f o r t h e two smallest p a r t i c l e s i z e s are a d d e d t o g e t h e r i n o r d e r t o r e v e a l where t h e s e d i m e n t a t i o n p r o c e s s i n t h e f a t t y p h a s e d e t e r m i n e s t h e release and where a p r o c e s s a t t h e i n t e r f a c e d e t e r m i n e s i t .

F i g . 1 0 . Release f l o w (- ) a n d s e d i m e n t a t i o n f l o w (----) o f p a r a c e t a m o l , c o m p a r e d w i t h t h e release f l o w o f a p a r a c e t a m o l t a b l e t .

(17)

The l a t t e r i s t h e c a s e , o f c o u r s e , when t h e r e l e a s e m e a s u r e m e n t s show a .,- l o w e r v a l u e f o r t h e mass f l o w t h a n t h e s e d i m e n t a t i o n m e a s u r e m e n t s . I t c a n , b e s e e n f r o m F i g u r e 1 0 t h a t e v e n f o r v e r y small p a r t i c l e s , e v e n a t l o w c o n c e n t r a t i o n ( 0 . 4 % ) a maximum release f l o w i s m e a s u r e d , w h e r e a s t h e s e d i m e n t a t i o n f l o w c o n t i n u e s t o i n c r e a s e s t e a d i l y . Above t h i s c o n c e n t r a t i o n t h e release i s maximal a n d a p p r o x i m a t e l y e q u a l t o t h e release of a t a b l e t w h e r e t h e a v a i l a b l e i n t e r f a c e i s f i l l e d w i t h t h e d i s s o l v i n g c r y s t a l s . The r a t e o f d i s s o l u t i o n , which i s d e t e r m i n e d by t h e r e m o v a l o f d i s s o l v e d s u b s t a n c e by d i f f u s i o n a n d c o n v e c t i o n i n t h e a q u e o u s p h a s e , g o v e r n s t h e r a t e o f r e l e a s e . I n t h i s s i t u a t i o n i t i s c l e a r t h a t t h e release p e r u n i t i n t e r f a c e d e p e n d s on t h e p a r t i c l e s i z e a n d t h e c o n c e n t r a t i o n . H i g h e r d o s e s m e r e l y l e a d t o t h e p i l i n g up o f p a r t i c l e s j u s t a b o v e t h e i n t e r f a c e , s o t h a t t h e release f l o w i s n o t i n c r e a s e d , b u t o n l y t h e t o t a l release time. Even t h e p r o p e r t i e s o f t h e b a s e , i n t h i s c a s e , c a n h a v e v i r t u a l l y no e f f e c t . S i n c e t h e t h e r a p e u t i c c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l i n s u p p o s i t o r i e s are a b o v e

l o % ,

t h e s e i n v i t r o ,..,-. r e s u l t s c o u l d b e v e r i f i e d i n v i v o , a s M o o l e n a a r e t a l . , ( 1 9 7 9 a ) d i d .

The r e s e a r c h o n humans was c a r r i e d o u t w i t h 4 m l s u p p o s i t o r i e s ( W i t e p s o l H15). I n o r d e r t o m e a s u r e t h e e f f e c t o f t h e d o s a g e c l e a r l y , a f i n e l y d i v i d e d powder o f p a r a c e t a m o l was employed s o t h a t i t c o u l d b e a s s u m e d t h a t

-

t h e s e v e r y f i n e p a r t i c l e s would s p r e a d i n a w h o l l y homogeneous way w i t h t h e b a s e a n d t h u s t h e a v a i l a b l e i n t e r f a c e would b e c o m p l e t e l y o c c u p i e d . I t was shown t h a t t h e a b s o r p t i o n r a t e of 500 mg p a r a c e t a m o l was i n f a c t e q u a l t o t h a t o f 1 0 0 0 mg p a r a c e t a m o l , t h e l a t t e r d o s a g e b e h a v i n g a s a p r e p a r a t i o n w i t h p r o l o n g e d e f f e c t compared w i t h a d o s e o f 500 mg. T h u s , j u s t l i k e t h e i n v i t r o r e s e a r c h , s o t h a t w e c a n s t a t e t h a t t h e r e i s n o p o i n t i n a d m i n i s t e r i n g d r u g s t h a t are m o d e r a t e l y t o p o o r l y s o l u b l e i n water i n h i g h e r d o s a g e s if o n e w i s h e s t o o b t a i n a h i g h e r r a t e o f a b s o r p t i o n . I n t h e s e cases t h e r a t e of a b s o r p t i o n c a n b e i n f l u e n c e d o n l y by v a r y i n g t h e a v a i l a b l e i n t e r f a c e . The e a s i e s t way t o d o t h i s i s t o c h o o s e t h e volume o f t h e s u p p o s i t o r y a s a v a r i a b l e p a r a m e t e r . The human e x p e r i m e n t d i d i n d e e d show t h a t t h e a d m i n i s t r a t i o n o f 5 0 0 mg p a r a c e t a m o l i n 2 m l s u p p o s i t o r i e s p r o d u c e d

.

-

h a l f t h e r a t e o f a b s o r p t i o n compared w i t h 500 mg p a r a c e t a m o l i n 4 m l

(18)

A p p a r e n t l y i n c o n f l i c t w i t h t h e r e s u l t s o f t h e i n v i t r o r e s e a r c h , a

...

m i c r o n i z e d f r a c t i o n i n v i v o i s r e l e a s e d more q u i c k l y f r o m a s u p p o s i t o r y t h a n a f r a c t i o n o f 1 2 5

-

250 pm. On t h e b a s i s o f t h e d a t a r e p o r t e d u n d e r t h e h e a d i n g o f "The D i s p e r s i o n o f t h e S u p p o s i t o r y B a s e a n d t h e E f f e c t o f t h e P a r t i c l e S i z e " w e c o n c l u d e d t h a t t h i s e f f e c t m u s t b e d u e t o a p o o r e r d i s t r i b u t i o n o f t h e l a r g e p a r t i c l e s w i t h t h e b a s e s p r e a d i n g i t s e l f o v e r t h e r e c t u m . L i p o i d - S o l u b l e D r u g s The e f f e c t o f p a r t i c l e s i z e o n t h e release o f s a l i c y l i c a c i d a n d p h e n o b a r b i t a l i s v e r y s l i g h t ( s e e F i g . 2 ) . S i n c e l i p o i d - s o l u b i l i t y i s c l o s e l y l i n k e d w i t h p o o r w a t e r - s o l u b i l i t y , w e wondered w h e t h e r , w h e r e t h e s e s u b s t a n c e s are c o n c e r n e d , t h e r e m o v a l o f d i s s o l v e d material i n t h e a q u e o u s p h a s e m i g h t d e t e r m i n e d t h e release, as i s t h e c a s e f o r p a r a c e t a m o l . L i p o i d - s o l u b i l i t y a s s u c h would t h e n h a v e n o e f f e c t o n t h e e q u a l release f o r d i f f e r e n t p a r t i c l e s i z e s o f t h e s e s u b s t a n c e s . I n o r d e r t o f i n d t h e a n s w e r .--._. t o t h i s q u e s t i o n t h e r e l e a s e o f s a l i c y l i c a c i d f r o m o l i v e o i l , i n w h i c h i t

i s a p p r o x i m a t e l y 1.3% s o l u b l e , was i n v e s t i g a t e d i n t h e same way a s t h e release o f p a r a c e t a m o l f r o m l i q u i d p a r a f f i n . T a b l e 11. Release f l o w o f s a l i c y l i c a c i d f r o m o i l ( 2 0 0 C ) Concentration

as

0 s o f particles ( m g . ~ m - ~ . m i n - ' ) microni7ed (% mim) a,=1,4r .. -- 0 _0.023' 0. I 25 - 0 . 9 0.25 0 . 0 4 0.1 I 0-5 0.10 o. r 6 0.75 0.10 - I 0.15 o . I 6 2.5 0 . 1 5 - 5 0 . 1 4 - = 0 . 1 5 ~ - - - - .

-'

_{Flow of saturated solution}_{( 2}_1.3%). Flow meast~red from tablet surface.

(19)

T a b l e I1 s h o w s t h e r e s u l t s . A m i c r o n i z e d f r a c t i o n a n d a c o a r s e f r a c t i o n

.-.

( d g

=

1 4 7 p m) a p p e a r t o c a u s e a n i n c r e a s e i n t h e r e l e a s e f l o w u n t i l p a r t i c l e c o n c e n t r a t i o n s o f 1 . 0 % and 0 . 5 % , r e s p e c t i v e l y , a r e r e a c h e d . H i g h e r c o n c e n t r a t i o n s o f s a l i c y l i c a c i d show no f u r t h e r e f f e c t o n t h e release a n d h e r e a g a i n t h e maximum release f l o w i s e q u a l t o t h e r a t e o f d i s s o l u t i o n o f a t a b l e t s u r f a c e b e i n g d i s s o l v e d d i r e c t l y i n t h e a q u e o u s p h a s e . T h u s , t h e r e l e a s e o f l i p o i d - s o l u b l e s u b s t a n c e s , e x c e p t f o r v e r y l o w c o n c e n t r a t i o n s , i n d e t e r m i n e d by t h e i r p o o r s o l u b i l i t y i n water. -. .- -. -. - -. -- - -

r

lipid

soluble drugs

F i g . 11. R e l e a s e m o d e l f o r l i p o i d - s o l u b l e d r u g s (CL c o n c e n t r a t i o n i n t h e f a t t y p h a s e ; p p a r t i c l e f l o w ; S f l o w o f d i s s o l v e d s u b s t a n c e ) F i g u r e 11 s h o w s t h a t f o r d o s e s of l i p o i d - s o l u b l e s u b s t a n c e s t h a t d o n o t e x c e e d t h e s a t u r a t i o n c o n c e n t r a t i o n i n t h e f a t t y p h a s e e m p l o y e d , a d i f f u s i o n p r o c e s s t a k e s p l a c e i n a l a y e r a h e a d o f t h e i n t e r f a c e a n d i n a l a y e r b e h i n d t h e i n t e r f a c e . On a c c o u n t o f t h e h i g h e r v i s c o s i t y i n t h e f a t t y p h a s e , t h e c o e f f i c i e n t o f d i f f u s i o n t h e r e i s l o w e r t h a n i n t h e a q u e o u s p h a s e , s o t h a t i n t h i s case t h e r e l e a s e i s d e t e r m i n e d by t h e t r a n s p o r t o f s u b s t a n c e i n t h e f a t t y p h a s e . A t l o w p a r t i c l e c o n c e n t r a t i o n s t h e p a r t i c l e s a r e t r a n s p o r t e d t o t h e i n t e r f a c e , w h e r e t h e y c a n s c a r c e l y d i s s o l v e , s i n c e t h e s a t u r a t i o n c o n c e n t r a t i o n p r e v a i l s i n t h e b u l k o f t h e f a t t y p h a s e . The s a t u r a t i o n c o n c e n t r a t i o n a l s o p r e v a i l s a t t h e s u r f a c e o f t h e d i s s o l v i n g p a r t i c l e s , s o t h a t t h e p a r t i c l e s become r e s p o n s i b l e f o r a n e f f e c t i v e r e d u c t i o n o f t h e d i f f u s i o n l a y e r i n t h e f a t t y p h a s e . If t h e i n t e r f a c e i s c o m p l e t e l y o c c u p i e d

(20)

4

-

by p a r t i c l e s , a s i s t h e case f o r h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s , t h e n t h e s a t u r a t i o n c o n c e n t r a t i o n p r e v a i l s e v e r y w h e r e a t t h e i n t e r f a c e and t h e release f l o w i s d e t e r m i n e d by t h e d i f f u s i o n l a y e r i n t h e a q u e o u s p h a s e , s o t h a t t h e release b e h a v i o u r o f t h e l i p o i d - s o l u b l e s u b s t a n c e s i s a l s o e x p l a i n e d by a s l o w p a c e o f t r a n s p o r t i n t h e a q u e o u s p h a s e . D i s p e r s i o n o f t h e S u p p o s i t o r y Base and t h e E f f e c t o f t h e P a r t i c l e S i z e I t h a s a l r e a d y b e e n s t a t e d t h a t t h e i n v i t r o r e s e a r c h o n p a r a c e t a m o l p o i n t s t o a release w h i c h , p e r u n i t i n t e r f a c e , i s i n d e p e n d e n t o f t h e p a r t i c l e s i z e , b u t t h a t i n v i v o , o b v i o u s l y , small p a r t i c l e s c a n d i s p e r s e more e f f e c t i v e l y w i t h t h e b a s e a n d c a n t h u s o c c u p y a l a r g e r p r o p o r t i o n o f t h e i n t e r f a c e t h a n l a r g e o n e s . S i n c e s a l i c y l i c a c i d and b e z o i c a c i d a r e 4 t o 6% s o l u b l e i n W i t e p s o l H15, i t a p p e a r e d i n t e r e s t i n g t o i n v e s t i g a t e a c o a r s e f r a c t i o n and a m i c r o n i z e d f r a c t i o n o f t h e s e s u b s t a n c e s i n v i v o . F o r , t h e s e d r u g s a r e c a p a b l e a l s o o f b r i n g i n g a b o u t a r e l e a s e v i a d i f f u s i o n o v e r t h e p a r t o f i n t e r f a c e t h a t i s n o t o c c u p i e d by p a r t i c l e s . '.,*.

The r e s u l t s o f r e s e a r c h by Stuurrnan-Bieze e t a l . ( 1 9 7 8 ) and by M o o l e n a a r e t a l . ( 1 9 7 9 a ) i n d i c a t e t h a t p a r t i c l e s i z e h a s no s i g n i f i c a n t e f f e c t on t h e a b s o r p t i o n r a t e o f t h e s e d r u g s . M o r e o v e r , M o o l e n a a r e t a l . ( 1 9 7 9 b ) f o u n d t h a t a c e t y l s a l i c y l i c a c i d which i s o n l y 1.5% s o l u b l e i n W i t e p s o l H15 (whence t h e d i f f u s i o n p r o c e s s l o s e s i m p o r t a n c e ) a g a i n showed a s i m i l a r e f f e c t o f p a r t i c l e s i z e t o t h a t of p a r a c e t a r n o l . We t h e r e f o r e c o n c l u d e d t h a t t h e e x p l a n a t i o n t h a t was g i v e n f o r t h e i n v i v o p a r t i c l e - s i z e e f f e c t o f p a r a c e t a m o l i s s u p p o r t e d by t h e r e s u l t s . F i n a l l y , t h e d i s p e r s i o n o f t h e b a s e i t s e l f i s i n v e s t i g a t e d , s i n c e t h i s i s t h e o n l y p r o p e r t y of t h e b a s e which c a n e x e r t a n e f f e c t on t h e release, s i n c e t h e s u b s t a n c e t r a n s p o r t i n t h e a q u e o u s p h a s e i s r e s p o n s i b l e f o r t h e r a t e d e t e r m i n i n g p a c e . I t c a n b e shown i n v i t r o t h a t b e z o i c a c i d , p e r u n i t o f i n t e r f a c e t h a t i s c o m p l e t e l y o c c u p i e d by p a r t i c l e s , i s r e l e a s e d a t t h e same r a t e from W i t e p s o l H15, E s t a r i n u r n B, M a s s u p p o l a n d Oleum Cacao. When t h e i n v i t r o i n v e s t i g a t i o n i s c o n d u c t e d w i t h t h e s u p p o s i t o r y - r e l e a s e

(21)

,- b e t t e r u n d e r t h e g l a s s p l a t e t h a n t h e o t h e r two b a s e s , s u c h t h a t t h e release

r a t e o f b e n z o i c a c i d f r o m Oleum C a c a o a n d M a s s u p p o l i s c e r t a i n l y g r e a t e r by a f a c t o r of 2. The human r e s e a r c h , h o w e v e r , showed t h a t t h e r a t e o f a b s o r p t i o n f r o m t h e d i f f e r e n t b a s e s d o e s n o t d i f f e r s i g n i f i c a n t l y a n d i t was t h e r e f o r e c o n c l u d e d t h a t t h i s p r o p e r t y o f t h e b a s e a g a i n h a s n o e f f e c t on t h e r e l e a s e i n v i v o , s i n c e t h i s i s d e t e r m i n e d by t h e s u b s t a n c e t r a n s p o r t i n t h e a q u e o u s p h a s e . M o o l e n a a r ( 1 9 7 9 ) showed f o r v a r i o u s d r u g s t h a t i t m u s t b e t h e p r e s s u r e o f t h e b o w e l o n t h e w a l l o f t h e r e c t u m which d e t e r m i n e s t h e d i s p e r s i o n o f t h e f a t t y p h a s e , s o t h a t t h e s e l f - d i s p e r s i o n c a p a c i t y o f t h e b a s e c a n n o t p l a y a n y i m p o r t a n t p a r t .

To sum u p , t h e r e l e a s e p r o c e s s o f d r u g s which are m o d e r a t e l y t o p o o r l y s o l u b l e i n water i s c h a r a c t e r i z e d by t h e f o l l o w i n g f a c t o r s :

-

p e r u n i t i n t e r f a c e a maximum release f l o w i n v i t r o a n d i n v i v o e x i s t s .-, which i s i n d e p e n d e n t o f t h e p a r t i c l e s i z e , t h e c o n c e n t r a t i o n , t h e c o m p l e t e s o l u b i l i t y o r i n s o l u b i l i t y of t h e d r u g i n l i p o i d s , a n d o f t h e p r o p e r t i e s o f t h e b a s e ;

-

t h e release f l o w d e p e n d s s t r o n g l y o n t h e s i z e o f t h e i n t e r f a c e w h i c h i s e f f e c t i v e f o r release i n v i v o . T h u s t h e v o l u m e o f t h e s u p p o s i t o r y a n d t h e d i f f e r e n t d i s p e r s i o n b e h a v i o u r of l a r g e a n d small p a r t i c l e s o f d r u g s which a r e p o o r l y s o l u b l e o r e n t i r e l y i n s o l u b l e i n t h e f a t t y p h a s e i n f l u e n c e t h e amount of t h e d r u g a b s o r b e d p e r u n i t time. The p r o p e r t i e s of t h e b a s e h a v e n o e f f e c t o n t h e m a g n i t u d e o f t h e i n t e r f a c e i n v i v o ;

-

t h e r a t e o f t h e release p r o c e s s a n d h e n c e o f t h e a b s o r p t i o n f o r t h i s g r o u p of d r u g s i s i n d e p e n d e n t of t h e c o n c e n t r a t i o n i n t h e b a s e ( d o s e ) . I f t h e c o n c e n t r a t i o n i s i n c r e a s e d t h e release p r o c e s s i s m e r e l y e x t e n d e d o v e r a l o n g e r p e r i o d o f t i m e .

(22)

RELEASE LIMITED BY DRUG TRANSPORT I N THE FATTY PHASE The P a r t i c l e - S i z e E f f e c t o f D r u g s t h a t a r e R e l a t i v e l y S o l u b l e i n Water L i p o i d - s o l u b l e s u b s t a n c e s which are g i v e n i n q u a n t i t i e s t h a t d o n o t e x c e e d t h e s a t u r a t i o n c o n c e n t r a t i o n h a v e a r a t e - d e t e r m i n i n g p a c e o f t r a n s p o r t i n t h e f a t t y p h a s e . C o m p a r a t i v e l y f e w d r u g s ( f o r e x a m p l e l i d o c a i n e v a l p r o i c a c i d ) b e l o n g t o t h i s g r o u p . S i n c e i n p r i n c i p l e w e may h e r e e x p e c t a c l e a r r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e release f l o w o n t h e o n e hand a n d t h e d o s a g e a n d d i f f u s i o n c o e f f i c i e n t ( F i c k l s l a w ) , o n t h e o t h e r , t h i s case h a s n o t b e e n i n v e s t i g a t e d f u r t h e r . Much l e s s c l e a r i s t h e b e h a v i o u r o f t h e l a r g e g r o u p o f s u b s t a n c e s t h a t are e a s i l y s o l u b l e i n water, s u c h a s s o d i u m s a l i c y l a t e , s o d i u m b e n z o a t e , p h e n o b a r b i t a l s o d i u m , e t c . T h e s e d r u g s , b e c a u s e o f t h e e f f e c t o f t h e i r p a r t i c l e s i z e i n v i t r o a n d i n v i v o , m u s t a l s o h a v e a r a t e - l i m i t i n g p a c e i n t h e f a t t y p h a s e ( F i g . 3 ) . A l t h o u g h i t was o b v i o u s f r o m t h e i n v i t r o t e s t s -. t h a t t h e s e d i m e n t a t i o n o f p a r t i c l e s by t h e b u l k o f t h e f a t t y p h a s e c o u l d b e h e l d r e s p o n s i b l e f o r t h e f a c t t h a t l a r g e p a r t i c l e s g i v e a c o n s i d e r a b l y f a s t e r release t h a n small o n e s , a c o m p a r i s o n o f F i g u r e s 2 a n d 3 f o r t h e m i c r o n i z e d f r a c t i o n s s h o w s t h a t matters are n o t q u i t e s o s i m p l e . I n t h e f o r e g o i n g p a r a g r a p h i t was m e n t i o n e d t h a t t h e release o f l i p o i d - s o l u b l e s u b s t a n c e s p r e s e n t i n t h e f a t t y p h a s e i n t h e f o r m o f a s u s p e n s i o n i s d e t e r m i n e d i n t h e a q u e o u s p h a s e , t h a t i s t o s a y , t h a t s u b s t a n c e t r a n s p o r t i n t h e f a t t y p h a s e i s f a s t e r i n e v e r y case. S i n c e t h e d e n s i t i e s o f s o d i u m s a l i c y l a t e a n d p h e n o b a r b i t a l s o d i u m d o n o t d i f f e r g r e a t l y f r o m t h o s e s a l i c y l i c a c i d a n d p h e n o b a r b i t a l it would a p p e a r r e s o n a b l e t o a s s u m e t h a t t h e release o f t h e m i c r o n i z e d s a l t s would h a v e t o b e f a s t e r t h a n t h e release o f t h e a c i d s . T h i s i s o b v i o u s l y n o t t h e case, s o t h a t t h e q u e s t i o n a r i s e s a s t o w h e t h e r s e d i m e n t a t i o n d o e s i n d e e d p l a y s u c h a n i m p o r t a n t p a r t . M o r e o v e r , i t i s d i f f i c u l t t o i m a g i n e how s e d i m e n t a t i o n would h a v e t o work i n v i v o , w h e r e t h e mass o f t h e s u p p o s i t o r y d i s p e r s e s i n a t h i n l a y e r u n d e r t h e p r e s s u r e f r o m t h e wall o f t h e r e c t u m . The o n l y a l t e r n a t i v e f o r a r a t e - d e t e r m i n i n g p a c e o f t h e p a r t i c l e t r a n s p o r t by t h e b u l k o f t h e f a t t y r

-

p h a s e i s a r e s i s t a n c e a t t h e i n t e r f a c e , which would t h e n h a v e t o b e

(23)

,,-. I n o r d e r t o i n v e s t i g a t e t h i s p o s s i b i l i t y

,

release m e a s u r e m e n t s a n d s e d i m e n t a t i o n m e a s u r e m e n t s w e r e c a r r i e d o u t f o r s o d i u m s a l i c y l a t e . T a b l e I11 g i v e s t h e r e s u l t s f o r v a r i o u s p a r t i c l e s i z e s . It i s s t r i k i n g t h a t f o r e a c h p a r t i c l e s i z e t h e r e i s a c r i t i c a l c o n c e n t r a t i o n a b o v e which t h e release n o l o n g e r i n c r e a s e s , whereas t h e s e d i m e n t a t i o n f l o w , i f m e a s u r e d , d o e s n o t show s u c h a c r i t i c a l c o n c e n t r a t i o n . Even f o r s o d i u m s a l i c y l a t e , t h e r e f o r e , we a r e c o n f r o n t e d w i t h a maximum r e l e a s e f l o w w h i c h , h o w e v e r , u n l i k e t h e case f o r p a r a c e t a m o l a n d t h e l i p o i d - s o l l l b l e s u b s t a n c e s , d e p e n d s s t r o n g l y o n t h e p a r t i c l e s i z e . -2 T a b l e I11 R e l e a s e f l o w (

a s )

(mg.cm .min-'1 a n d s e d i m e n t a t i o n f l o w

-

2

-

( $ ) (mg.cm .min f o r v a r i o u s p a r t i c l e s i z e s a n d c o n c e n t r a t i o n s o f s o d i u m s a l i c y l a t e -. - -- -- -- - - d, = 2 5 p m

a,

= 3 j p m

a,

= 88 j r r n d, = 259 j t m

a,

= 3q / I rn

a,

= 485 rn -- - - - .- - . - - -

Canc. @, @, Conc. @, @, Conc. OS Conc. 0% @, Conc. 0 % Conc. @,

--- - - - - .- - .- - --- .. . . .- . - - - . - . 0.17 0.05 0.06 0.1 0.05 0.04 0.1 0.21 0. I 0.5 0.5 0.2 2.7 0.2 9.2 0.34 0.14 0.18 0 . 2 0.16 0.15 0.2 0.2 1.2 1.2 0.4 5.7 0.5 5' ,- 0.7 0.39 0.40 0.4 0.55 0.60 0.3 0.74 o 25 1 . j 1.5 0.6 9.2 0.6 30' 1 . 0 0.67 0.70 0.5 0.71 r . o 0.5 1.24 0.5 2.8 2.8 0.6 12.0 0.8 . 26 1.4 0.81' 1.25 0.6 0.78 r .o 2.4 1.0 6.6 5.6 1 . 2 1 . 5 0.9 20 I .7 0.71 1.30 0.7 0.92 1.25 3.4, 1.5 10 7.5 1.4 19.7 1.0 31 2 . 0 0.75 1.9 0.8 1 . 1 ' 1.5 4.0 2.0 I 2 I I 2.1 23.4 1.5 zS 1.0 I . r 2.4 2 . ~ 1 4. I 3.0 16' 2.4 2 j . 0 ' 2 31 1.5 1 . 2 4.0 4.2 4.0 17 2.8 25.9 3 32 2 . 0 1.2 11.6 18 3.7 25.7 4 31 3.0 1.3 4.2 25.8

.

_ _ _ _ . - -

_

. _-_ - -. - - --

'

Critical concentration. T h i s b e h a v i o u r o f s o d i u m s a l i c y l a t e p o i n t s a l m o s t i n e s c a p a b l y t o a r a t e - d e t e r m i n i n g p r o c e s s a t o r j u s t a h e a d o f t h e i n t e r f a c e . T h i s s l o w p a c e o f t r a n s p o r t i s p r o b a b l y d u e t o t h e d r a i n a g e p r o c e s s , s i n c e t h e m o i s t e n i n g o f s u b s t a n c e s which d i s s o l v e e a s i l y i n w a t e r t a k e s o n l y a f r a c t i o n o f a s e c o n d . By d r a i n a g e , h e r e , w e mean t h e p r o c e s s t h a t o c c u r s a f t e r t h e r a t e of f a l l h a s b e e n s t r o n g l y c h e c k e d by t h e p r e s e n c e o f t h e i n t e r f a c e . Now, b e f o r e m o i s t e n i n g of t h e b o t t o m s u r f a c e o f t h e p a r t i c l e s c a n t a k e p l a c e f i r s t , t h e t h i n l a y e r o f f a t b e t w e e n t h e p a r t i c l e and t h e i n t e r f a c e m u s t b e *--

(24)

o n t h e w e i g h t o f t h e p a r t i c l e , t h e a r e a of t h e bottom o f t h e p a r t i c l e , t h e v i s c o s i t y of t h e f a t t y p h a s e and t h e e x t e n t of i n t e r f a c e c o n t a m i n a t i o n by e m u l s i f i e r s , e t c . S i n c e t h e d r a i n a g e t i m e of t h e p a r t i c l e s i n t h i s c a s e i s o f t h e o r d e r o f a few s e c o n d s , t h e r e l e a s e r a t e , l i k e t h e d i s s o l v i n g t i m e , s h o u l d be r a t h e r s t r o n g l y d e t e r m i n e d by t h e d r a i n a g e . Now, i f we assume t h a t t h e d i s s o l v i n g b e h a v i o u r o f p a r t i c l e s y s t e m s o f s u b s t a n c e s which d i s s o l v e w e l l i n w a t e r i s similar t o t h e d i s s o l v i n g b e h a v i o u r s u c h a s t h a t found f o r p a r a c e t a m o l , t h e n i n a p p r o x i m a t i o n ( s i n c e t h e d r a i n a g e t i m e t

=

01, t h e d i s s o l u t i o n f l o w o f a n i n t e r f a c e w i t h a p a r t i c l e s w i l l be i n d e p e n d e n t of t h e p a r t i c l e s i z e . If t h e p a r t i c l e s i z e i s e x p r e s s e d i n t e r m s of t h e h e i g h t h of t h e p a r t i c l e , t h e n , f o r t h e 0 d i s s o l v i n g t i m e ( t _d) we may w r i t e : 1,l = A. h,, _{( 1 )}

where A i s t h e r e c i p r o c a l d i s s o l u t i o n rate c o n s t a n t . S i n c e we do n o t know t h e r e l a t i o n s h i p between t h e d r a i n a g e t i m e ( t ) and t h e p a r t i c l e s i z e , we a p u t f o r t h i s r e l a t i o n s h i p : where B i s a c o n s t a n t . Now, if t h e r e l e a s e is d e t e r m i n e d by t h e p r o c e s s e s o f d r a i n a g e and d i s s o l u t i o n a t t h e i n t e r f a c e , t h e n , by d e f i n i t i o n , t h e mass f l o w p e r u n i t i n t e r f a c e area i s g i v e n by

where M i s t h e mass of a l a y e r of p a r t i c l e s which d i s s o l v e s d u r i n g t h e 1 t i m e t d . L e t t h e r e be N p a r t i c l e s w i t h volume V p e r p a r t i c l e (V

=

a r e a Sd o f t h e t o p s u r f a c e x ho) t h e n , Sb i n e q u a t i o n

( 3 )

i s t h e a r e a o f t h e i n t e r f a c e . T h i s v a l u e c a n be e x p r e s s e d a s t h e t o t a l a r e a of t h e t o p s u r f a c e s of t h e p a r t i c l e s d i v i d e d by t h e l e v e l o f o c c u p a t i o n , i.e.,

(25)

.*- S u b s t i t u t i o n o f e q u a t i o n s ( 4 ) a n d ( 5 ) i n e q u a t i o n ( 3 ) t h e n g i v e s : A c t u a l l y , i n e q u a t i o n s ( 4 ) a n d ( 5 ) t h e r e i s a l s o a f o r m f a c t o r , b u t t h i s c a n c e l s o u t a n d h a s t h e r e f o r e n o t b e e n e x p r e s s e d . Now, i f e q u a t i o n s (1) a n d ( 2 ) a r e s u b s t i t u t e d i n e q u a t i o n ( 6 1 , t h e f o l l o w i n g r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e release f l o w and t h e h e i g h t of t h e p a r t i c l e s i s o b t a i n e d : I n o r d e r t o t e s t t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e r e l e a s e f l o w a n d t h e p a r t i c l e s i z e e x p e r i m e n t a l l y , 2 0 d i f f e r e n t f r a c t i o n s o f s o d i u m s a l i c y l a t e were s i f t e d o u t . The a v e r a g e p a r t i c l e s i z e o f t h e s e f r a c t i o n s was d e t e r m i n e d a n d t h e maximum release f l o w was m e a s u r e d . Thk r e s u l t s a r e shown i n F i g u r e 1 2 a l o n g w i t h t h e c u r v e p r o d u c e d by f i t t i n g e q u a t i o n ( 7 ) w i t h t h e a i d o f a c o m p u t e r p r o g r a m t o t h e v a l u e s o b t a i n e d . F o r t h e unknowns t h e f o l l o w i n g r e s u l t s were ..- c a l c u l a t e d : A

=

2 0 . 0 min/crn; B 0 . 1 3 6 m i n ; 6

=

1 . 0 0 a n d n = 0.

-

_{F i g . 1 2 . Maximum} _{release f l o w o f 2 0 s c r e e n f r a c t i o n s of s o d i u m s a l i c y l a t e .} T h e c u r v e i s t h e b e s t c o m p u t e r f i t of e q u a t i o n ( 7 ) t o t h e e x p e r i m e n t a l p o i n t s .

(26)

.A The p u r p o s e o f t h i s f i t t i n g p r o c e d u r e was p r i m a r i l y t o f i n d t h e v a l u e of n , s i n c e t h i s e x p o n e n t d e t e r m i n e s t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e d r a i n a g e time a n d t h e p a r t i c l e s i z e . A v a l u e of n = 0 s u b s t i t u t e d i n e q u a t i o n ( 2 ) means t h a t t h e d r a i n a g e time i s t h e same f o r a l l p a r t i c l e s i z e s . Thus f o r s o d i u m s a l i c y l a t e i t h o l d s t h a t ta = B

=

0.136 min 8 s. From e q u a t i o n ( 7 ) i t f o l l o w s f o r n = 0 , t h a t t h e release f l o w i n c r e a s e s w i t h i n c r e a s i n g p a r t i c l e s i z e . T h i s r e l a t i o n s h i p c a n b e s t b e i l l u s t r a t e d w i t h t h e a i d o f F i g u r e 7. The d i s s o l v i n g time o f t h e l a r g e c u b e i s e q u a l t o t h a t o f t h e 2 x 4 c u b e s which a r e p r o d u c e d by d i v i d i n g t h e p a r t i c l e s i z e by a f a c t o r o f 2. The d r a i n a g e t i m e p e r l a y e r o f c u b e s i s a l s o e q u a l , b u t t h e d i f f e r e n c e l i e s i n t h e f a c t t h a t f o r t h e small c u b e s two l a y e r s h a v e b e e n p r o d u c e d , s o t h a t f o r t h e l a r g e c u b e t h e t o t a l time o f s o j o u r n a t t h e i n t e r f a c e i s e q u a l t o ( t a + t d ) , b u t t h e time o f s o j o u r n o f t h e same q u a n t i t y by w e i g h t o f small c u b e s i s e q u a l t o ( 2 t _a+ t d ) .

The d e s c r i b e d model h a s b e e n c r i t i c i z e d from v a r i o u s q u a r t e r s o n a c c o u n t o f

".* t h e v a l u e o f t h e l e v e l o f o c c u p a t i o n , namely B

=

1 . 0 0 . T h i s v a l u e i s deemed u n r e a l , s i n c e t h e a c t u a l l e v e l o f o c c u p a t i o n must b e a b o u t 0 . 5 , a s w e were a b l e t o d e t e r m i n e a l s o f o r p a r a c e t a m o l . I n t h e d e r i v a t i o n g i v e n h e r e , however, t h e number o f i n i t i a l p a r t i c l e s t h a t a r e a c t u a l l y d i s s o l v e d i n t h e time td h a s b e e n l e f t unchanged. I t c a n be s e e n f r o m e q u a t i o n ( 5 ) t h a t w i t h i n c r e a s i n g N , B w i l l i n c r e a s e p r o p o r t i o n a l l y , s i n c e S and t h e a r e a b o f a n i n i t i a l p a r t i c l e a r e c o n s t a n t s . A v a l u e o f 1.00 f o r B t h u s means t h a t i n t h e time td t h e number o f o r i g i n a l p a r t i c l e s t h a t d i s s o l v e i s s u c h t h a t t h e i r t o t a l area i s e x a c t l y e q u a l t o t h e area S o f t h e i n t e r f a c e . b T h i s r e s u l t h a s i n f a c t b e e n f o u n d f o r t h e d i s s o l v i n g b e h a v i o u r o f p a r a c e t a m o l , where f o r a n a c t u a l 6 o f a p p r o x i m a t e l y 0 . 5 a n a c t u a l number o f N p a r t i c l e s h a s b e e n f o u n d t h a t when m u l t i p l i e d by t h e area o f a n i n i t i a l p a r t i c l e g i v e s t h e v a l u e S f o r t h e t o t a l a r e a ; i . e . a n a p p a r e n t fl o f b 1 . 0 0 . T h i s i s p o s s i b l e b e c a u s e t h e s i d e s o f t h e c r y s t a l s d i s s o l v e v i a t h e v o i d s and t h u s i n t h e s t e a d y s t a t e t h e r e a r e p a r t i c l e s w i t h a n area t h a t v a r i e s from p r a c t i c a l l y z e r o t o maximum ( t h e area o f t h e o r i g i n a l p a r t i c l e ) ,