TETRACYCLINES

LES TETRACYCLINES

1

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2017-2018

LES TETRACYCLINES



Antibiotiques antibactériens

 Origine naturelle : Streptomyces

 Semi-synthèse



Structure tétracyclique



_{Dérivée du noyau naphtacène}



_{Bactériostatiques}

 Spectre large

 G+ et G-

3

Groupe antibiotique parmi les plus utilisés en

médecine vétérinaire



Large spectre activité



Faible toxicité



_{Nombreuses indications}

Introduction des classes

d’anti-infectieux en thérapeutique

HISTORIQUE

 1948 : DUGGAR isole la chlortétracycline



Streptomyces aureofaciens

Streptomyces rimosus

7 Définition- Importance- Historique

I. PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale et classification 2. Origine et préparation

3. Propriétés physiques et chimiques II. PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique

2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques

4. Effets indésirables et toxiques Conclusion

D’après J.-D. Puyt, ENVN

Noyau naphtacène : 4 cycles hexagonaux

1. Structure générale et classification

 Substituants constants  Substituants variables 2 3 1 4 5 6 7 8 9 11 12 10 D C B A

2 3 1 4 5 6 7 8 9 11 12 10 OH O OH O C NH

X

Notez :

 Abondance fonctions oxygénées

 Enchainement dicétophénolique 1-11-10

 Systèmes de doubles liaisons conjuguées

1 11

10

 Classification

I. TETRACYCLINES NATURELLES (X = H)

II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE

1. Substituées sur le noyau

2. Substituées sur fonction carboxamide

11

1. Structure générale et classification

CLASSIFICATION

I. TETRACYCLINES NATURELLES

R

R

R’

R

Tétracycline

H OH CH

H

Chlor

tétracycline H

OH CH

Cl

Oxy

rtétracycline

OH

OH CH

H

Cl OH Tétracycline Chlortétracycline Oxytétracycline Cl 13

CLASSIFICATION

II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE

1. Substituées sur le noyau (X = H)

R₅ R₆ R’₆ R₇ X

Doxycycline OH H CH₃ H H

Minocycline

Déméclocycline Métacycline

Tigécycline : R₉ dérivé de la glycine (Glycylcyclines) Tétracyclines liposolubles

CH₃ CH₃ CH₃ N NH₂

Doxycycline

 Seules les téracyclines naturelles et la doxycycline sont utilisées en Médecine Vétérinaire

II. TETRACYCLINES DE SEMI-SYNTHESE

2. Substituées sur fonction carboxamide

R₅ R₆ R’₆ R₇ X Rolitétracycline H OH CH₃ H Cyclique Lymecycline Apicycline

CLASSIFICATION

2. Origine et préparation

 Bactéries du genre streptomyces

 _{S. aureofaciens : Chlortétracycline}  S. rimosus : Oxytétracycline

 Condensation radicaux acétates + acide glutamique  Production industrielle : 2 étapes

 _Fermentation  _Extraction

CH₃ CH₃ CH₃ N NH₂ OH 6 ₆ 19

Modifications légères composés naturels Réduction

Oxytétracycline Doxycycline - H2O

2. Tétracyclines de semi-synthèse

 Poudres cristallines jaunes (Auréomycine), amères  _{Solubilité variable}

3. Propriétés physiques et chimiques

Liposolubilité Hydrosolubilité Tétracyclines naturelles + à ++

0

Tétracyclines de semi-synthèse

Substituées sur noyau +++ 0

Substituées sur la

21  Solubles dans des excipients particuliers tétracyclines

hydromiscibles

 Propylène glycol

 Polyoxyéthlène glycol

 Polyvinylpyrrolydone : PVP

 _{Solutés à effet retard}

 Carbones asymétriques

 Action sur lumière polarisée

 Lévogyres

 Systèmes doubles liaisons conjuguées

 Cycle D, Enchaînement dicétophénolique

 Absorption lumière UV : Max : 250-300 nm

 Fluorescence Bleu ou jaune selon composé

 Idenfication – Dosage

 HPLC : Détecteur UV-Fluorescence

23 3 propriétés chimiques sont importantes à connaitre :

i. Caractère amphotère à prédominance basique ii. Propriétés chélatrices

iii. Stabilité

2 3 1 4 5 6 7 8 9 11 12 10 OH O OH O C NH X O OH N CH₃ H₃C R'₆ R₆ R_{7 R5} R₉ OH pKa : 9,6 pKa : 3,3

pKa : 7,7  Caractères amphotère



_{Conséquences pharmacocinétiques}



_{Conséquences pharmaceutiques}

 Préparation sels hydrosolubles chlorhydrates, Salification amine tertiaire par HCl

 Solutions aqueuses injectables



Caractère amphotère à prédominance basique

25

pH très éloigné de la neutralité



_{Propriétés chélatrices}

 Tétracyclines + Ca++ _Chélates

Ca++

27

 2 molécules + Ca++

Enchaînement dicétophénolique

Chélate PM élevé, insoluble

Conséquences pharmacocinétiques

Problèmes de résorption digestive

Conséquences toxicologiques

Fixation sur les os et les dents



_{Propriétés chélatrices}



_Stabilité

• _{A l’état sec}

 Stables

 _{Stérilisation préparations injectables à 120°C} • _{En phase acqueuse}

 Instables

 _{Dépend pH milieu}

 Solutions chlorhydrates : acides, instables

3. Propriétés physiques et chimiques

Epimérisation (C4) Déshydratation (C6) Epianhydrotétracyclines N O H N N O H H CH₃ CH₃ 4 6 2 +

H

Formation des

épianhydrotétracyclines

Formation des épianhydrotétracyclines lors de vieillissement Solutions périmées tétracyclines naturelles

 Les dérivés réduits en C6 (Doxycycline)  _{Stables en milieu H+}

 Dérivés déméthylés en C6 (Démeclocycline)  _{Plus résistants attaque H+}

 _{Conséquence : Oxytétracycline}

 Solutions aqueuses autrefois préparées

extemporanément

 _{Aujourd'hui interdites}

31 Au bilan,

 _{Les 3 tétracyclines naturelles et la doxycycline (½ synthèse)}

sont les seules tétracyclines utilisées en médecine vétérinaire Elles se distinguent par :

 _{Un caractère amphotère à prédominance basique}  Liposolubilité

 _{Propriétés chélatrices / cations divalents}

 Des sels hydrosolubles (chlorhydrates) sont préparés à partir

des tétracyclines.

 Solutions irritantes (pH)  _Instables

Définition- Importance- Historique

I. PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale et classification 2. Origine et préparation

3. Propriétés physiques et chimiques

II. PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique

2. Activité antibactérienne 3. Usages thérapeutiques

33 Conditionnée par :  Liposolubilité  Caractère basique  Propriétés chélatrices  4 étapes fondamentales  Résorption  Distribution  Biotransformations  _Elimination

1. Pharmacocinétique

 Monogastriques

 _{Rapide , estomac- duodénum}  Variable selon liposolubilité

Oxytétracycline - Chlortétracycline Doxycycline 30% 70% 90%

1.1. Résorption

1. Pharmacocinétique

35



_{Diminue avec cations divalents dans T.D.}

 Sels calcium, produits laitiers  _{Gels antiacides (Mg++, Al++)}

 Chélates PM élevé, non résorbables



Conséquence : Différer prise tétracyclines/repas

 Pas affectée par présence Ca++ du TD

1.1. Résorption

1. Pharmacocinétique



Polygastriques



Tétracyclines Per os

 _{Dégradation dans rumen}  Perturbation microflore

1.1. Résorption

1. Pharmacocinétique

37  Tétracyclines irritantes

 _{Injection douloureuse voire nécrosante}  pH bas des solutions de chlorhydrates  _Conséquence

 _{Utilisation solutions excipients hydromiscibles : PVP}  (Tétracyclines sous forme de base)

 Mieux tolérées

 _{Effet retard 48-72h}

 _{Permet d’espacer les injections}

1.1. Résorption

1. Pharmacocinétique

C° plasmatique

CMI

Chlorhydrate d’oxytetracycline

Oxytetracycline longue action

39



Fixation sur protéines plasmatiques

Oxytétracycline

Doxycycline

30%

90%

 Distribution large tous tissus

 _{Oxytetracycline Chien : Vd = 3 l/kg}  _{Intra-cellulaire +++}

 Piégeage ionique des bases faibles

1.2. Diffusion

 Concentrations tissulaires > Concentrations plasmatiques

Foie, poumons, reins

Utilisation dans infections à germes intracellulaires

 Fixation sur tissus en ossification

 Tétracyclines traversent barrière placentaire

1.2. Diffusion

41 

_Faibles

Stabilité

1.3. Biotransformations

1. Pharmacocinétique

 Equilibrée : urine/bile

 Dérivés glucuronoconjugués  _{Cycle entérohépatique}

Œufs, Lait Résidus DAOA

1.4. Elimination

Demi vie d’élimination

Heures

Tétracycline naturelles 6-10 Doxycycline 15-20

 Dosage des résidus

 Méthodes bactériologiques  _{HPLC +++}

 Viande et abats

Muscle Foie Reins

Bovins 1 x 4 x 10

IM à T48 2ppm 20ppm

 Disparition après : 7j pour les sels ( Chlorhydrates)

3 semaines pour les formes retard

45  Lait  Voie IM : 1ppm à J4  _{Voie galactophore : 50 ppm à J4}  Voie utérine : 0,3 ppm à J4  _Œufs  _{Doxycycline interdite}  _{LMRs fixées}  Temps d’attente

 _{TLA : Viande : 21j Lait : 7j}

2. ACTIVITÉ ANTIBACTÉRIENNE

 _{Antibiotiques bactériostatiques}  _{Temps dépendants}

MECANISME D’ACTION

 _{Pénétration intra-bactérienne par un mécanisme actif}  _{Sous forme de chélates Mg++}

 Doxycycline passivement

 _{Fixation sous unité 30s des ribosomes}  Liaisons chélates avec phosphates

de l’ARNm

 Empêchement fixation ARNt

Arrêt biosynthèse des protéines bactériennes

SPECTRE D’ACTIVITE

Large

Bactéries G+ et G-

Bactéries anaérobies

Mycoplasmes

Rickettsies

Chlamydies

Histomonas

RESISTANCES BACTERIENNES

 En relation avec leur large utilisation  _{Croisées entre tétracyclines}

 Salmonella, E. coli 90% résistances i. Diminution pénétration dans bactérie

ii. Modification du site ribosomal de fixation iii.Pompes d’efflux

3. USAGES THERAPEUTIQUES

50  _Indications

 Traitement curatif maladies bactériennes germes sensibles  Usages généraux

 _Septicémies

 Infections pulmonaires  _{Infections digestives}  Maladies spécifiques

 _{Leptospirose, mycoplasmoses, histomonose de la dinde}

51  Largement utilisées dans élevage industriel veau, volailles

 _{Traitement et prévention}  Infections respiratoires  _{Infections digestives}  Indications locales  _{Métrites vache}  Dermatologie  Dose habituelle : 10-20 mg/kg

3. USAGES THERAPEUTIQUES

FORMES PHARMACEUTIQUES

 Solutions aqueuses chlorhydrates  _{Solutions organiques retard}

 _{Poudres mise en solution extemporanée}

 Formes orales

 Comprimés, solutions, suspensions  _{Prémélange médicamenteux}

 Formes usage local

 Oblets gynécologiques

 _{Crèmes cutanées, auriculaires}  _{Crèmes mammaires}

ASSOCIATIONS

 Tétracyclines = antibiotiques bactériostatiques  Association avec AB bactériostatiques

 _{Florfénicol, macrolides, sulfamides}

 Pas d’association avec bactéricides sur germes en

croissance

 Pénicillines, céphalosporines

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

1. Toxicité pour sujet traité :

 _FAIBLE

• _{DL50 per os rat > 1000 mg/kg} • DL50 IV rat : 150 mg/kg

i.

Effets indésirables par ordre décroissant de fréquence

a. Intolérances locales b. Troubles digestifs

c. Accidents de néphrotoxicité

d. Malformations dentaires et osseuses e. IV. Rapide veau

55

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

1. Toxicité pour sujet traité :

 _FAIBLE

• DL50 per os rat > 1000 mg/kg • _{DL50 IV rat : 150 mg/kg}

a. Intolérances locales

 Accidents les plus fréquents  _{Point d’injection}

 Chlorhydrates (pH = 2)  _Douleur

 Nécrose

 _{Phlébite lors IV}

 _{Chlorhydrate chlortétracycline  IV stricte}  _{Voie Parentérale}

57 b. Troubles digestifs

 Accidents les plus graves

 Destruction flore TD

 _{Cheval en état de stress (Chirurgical, transport…)}  Entérocolite dysentériforme mortelle

 _{Tétracyclines contre indiquées chez le cheval}

c. Accidents néphrotoxiques

 Insuffisances rénales sévères _{Solutions périmées}

_{Epianhydrotétracyclines}  Risque presque inexistant

 Depuis retrait d’AMM

 _{Solutions aqueuse oxytétracycline}

59 d. Malformations dentaires

 Affinité pour Ca++ des tétracyclines naturelles  _{Dyschromies dentaires}

 _{Aplasie émail}

 _{Fragilisation - usure anormale}  Dents en formation

 _Fœtus

 _{Changement dents lait}

 Tétracyclines contre indiquées femelles gestation  Risque mineur avec doxycycline

d. Malformations osseuses

 _{Affinité pour Ca}++ _{des tétracyclines naturelles}  Fixation sur squelette fœtus

 _{Malformation queue chiot}

 _{Risque mineur avec doxycycline}

 _{Développement résistances bactériennes}

LMRs : Limites maximales de résidus en ppb = µg/kg

Muscle Abats Lait Œufs Tétracycline

Oxytétracycline 100 300-500 100 200 Chlortétracycline

Doxycycline 100 300-500

61

4. EFFETS INDESIRABLES ET TOXIQUES

 Les tétracyclines constituent une famille d’antibiotiques importante pour le vétérinaire

Elles associent :

 Une excellente distribution des organismes

 Spectre large

 Faible toxicité

 Ce qui explique large utilisation. Hélas, celles-ci sont victimes de leur succès !

 Leur utilisation intensive a entrainé le développement résistances bactériennes importantes

63  _{La tigécycline semble ouvrir une nouvelle page dans}

l’histoire des tétracyclines. Elle est active sur les germes résistants aux tétracyclines classiques