Chapitre I : Préparation des imines par condensation de pyrazole

I.1- Introduction :

Une imine est un composé organique caractérisé par une double liaison carbone-azote.

De plus, l'azote est lié grâce à son troisième électron de valence à un second groupe alkyle ou à un hydrogène.

Les imines sont des analogues aux composés carbonylés (aldéhydes et cétones), où l'oxygène est remplacé par un groupe NR. Lorsque R= H, le composé est une imine primaire, et lorsqu'il s'agit d'un hydrocarbyle (alkyle, aryle, etc.), c'est une imine secondaire. Les imines secondaires sont aussi appelées bases de Schiff (au sens large). Lorsque R est un groupe hydroxyle (OH), on appelle cette imine oxime, et lorsqu'il s'agit d'un groupe NH2 on parle d'hydrazone.

Une imine dans laquelle le carbone lié à l'azote n'est attaché qu'à un groupe alkyle et à un atome d'hydrogène est appelée « aldimine » (de aldéhyde et imine). En fonction du fait que l'atome d'azote soit lié à un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle, on l'appellera

« aldimine primaire » ou « aldimine secondaire ».

Une imine dans laquelle le carbone lié à l'azote est attaché deux groupe alkyles est appelée « cétimine » (de cétone et imine). De même, en fonction de la nature du substituant de N, on l'appellera « cétimine primaire » ou « cétimine secondaire » [1].

Les imines sont quelques-uns des composés organiques les plus couramment utilisés, elles ont été montrées pour exposer un large éventail d'activités biologiques, y compris des propriétés, antitumorale, antibactérien, anti-protozoaire, antifongique, antiviral, antioxydant, anti-inflammatoire, anticonvulsivant, antiglycation, antihypertenseur, antidépresseur [2], antipaludique [3], analgésique [4], et hyper-lipidémies propriétés [5] (Figure I.1).

O N O

O

N N

N H

O O

Cl

N NH₂

O

OH

F

Nitrofurantoin Progabide

Activité antibactérienne Activité anticonvulsivant

N O O O

N N O

O

S

CH₃

N N H C H₃

N SCH₃

Nifuratel Pyrazole imine

Activité antifongique Activité antibactérienne Figure I.1 : Structure de quelques imines bioactifs.

Des imines sont connus pour jouer un rôle important dans la chimie physiologique. Par exemple, la rhodopsine, un pigment de la rétine est connu pour être essentiel dans le traitement de la vision [6].

Les imines ont également été utilisées comme colorants, catalyseurs, produits intermédiaires dans la synthèse organique, ainsi que stabilisants pour les polymères [7], et aussi utilisée dans la chimie de coordination comme des ligands pour la synthèse des complexes [8].

Dans notre laboratoire, nous avons examiné la réactivité de dérivé de pyrazole, que nous avons utilisé comme produit de départ pour la synthèse de pyrazole imines par une réaction de condensation avec des amines primaires aromatiques. Il nous est paru intéressant de présenter un aperçu sur le pyrazole.

I.2- Aperçu bibliographique sur les pyrazoles :

Le pyrazole est le composé organique parent de la classe des pyrazoles et consiste en un hétérocycle aromatique caractérisé par une structure de cycle à 5 avec trois atomes de carbone et deux atomes d'azote en positions adjacentes. Les pyrazoles ainsi composés et ayant des effets pharmacologiques sur les humains, sont classés parmi les alcaloïdes, mais ils sont rares dans la nature [9].

I.2.1- Synthèse des Pyrazoles :

Nous présentons ci-dessous quelques méthodes de préparation récentes de composés de structure pyrazole dont l’intérêt biologique a motivé la recherche de synthèse de nouvelles molécules.

a- La première synthèse de pyrazole a été effectuée en 1883 par Knorr et coll [10]. Et leurs structures ont été déterminées en 1887 [11], qui a fait réagir la β-dicétone avec les dérivés de l’hydrazine.

R₁ R₂

O O

R₁ R₂

O OH

N N

R₂

R₁ R R N H - N H ₂

r e f lu x 4 0 ° C

R₁=R₂= Alkyl, Aryl, Aromatique R=2,4-dinitrophényle

Schéma I.1 : Synthèse de pyrazole par la méthode de Knorr.

b- Synthèse de pyrazoles à partir de l’acide déhydroacétique : L’acide déhydroacétique mis en présence de phenylhydrazine dans une solution d’acide, forme dans une première étape d’un intermédiaire qui se cyclise en structure pyrazole s’appelle 3-hydroxy-1-(5-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) but-2-en-1- one qui est utilisée comme produit de départ dans notre travail [12-14].

^{O O}

OH

C H₃

CH₃

O P h N H N H ₂

1 h

C H ₃C O O H , 3 h ,  N

N CH₃

O Ph H C

H₃

O O

Schéma I.2 : Synthèse de pyrazole par Stollé.

c- En 2015 le groupe de Fikret Karci [15] a synthétisé deux séries diazoïque pyrazole caractérisés comme colorants dispersés à partir de 5-amino-4-arylazo-3-methyl-1- phenylpyrazoles avec 5-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazole et 5-hydroxy-3-methyl-1- phenylpyrazole.

NH N

NC NH

CH₃

x

P h N H N H ₂

N N

N N N

H₂

CH₃

x = NO₂ , OCH₃ , Cl , CH₃ x

N a N O ₂ / H C l C H₃C O O H

N N

CH₃ O

H R

+

N N

N N N

CH₃ N

N

N CH₃

O H R

R = H , Ph

Schéma I.3 : Synthèse de pyrazole par Karci.

d- Une nouvelle série de pyrazole-5-carboxamide a été synthétisée en plusieurs étapes ; Elle a une activité anticancéreuse [16].

C

H₃ CH₃

O

+

O

O

N H

N NH₂

N H

CH₃ R₁

O O ( A ) , ( B ) , ( C ) , ( D ) , ( E ) , ( F ) , ( G ) , ( H )

CH₃

C O H₃ C O H₃

O CH₃

C O H₃ C O H₃

O

CH₃ CH₃

CH₃

C O H₃ C O H₃

C O H₃

R₁ =

(A) Na, EtOH, reflux, 6-8 h; (B) NH2-NH2, H2O, 60-65 °C, 2 h; (C) Dimethyl sulfate, 80°C, 2 h; (D) 6 N NaOH,80°C, 2 h; (E) HNO3/H2SO4, 60°C, 4 h; (F) a: SOCl2, CHCl3, DMF, reflux, 3 h; b: NH3, H2O, 0°C ; (G) Tin(II) dichloride dihydrate, EtOH, reflux, 2 h. (H) a: Acide carboxylique substitué,(COCl)2, CH2Cl2, DMF (Cat), 25°C, 3 h; b: CH2Cl2, TEA, 25°C, 12 h.

Schéma I.4 : Synthèse de pyrazole par Jing Bo Shi.

e- Une nouvelle série de pyrazole ont été préparés par la réaction de cyclo-condensation de 1-phenyl-3-(2-(tosyloxy) phenyl) propane-1,3-dione, N, N-dimethylformamide dimethyl acétal ; Elle a une activité anti-bactériennes et anti-fongiques [17].

O

O OTs

+

OMe N CH₃

CH₃

OTs N

N R

Ph O R = H, Ph, (NO₂)₂Ph R N H N H ₂, H₂O

U v a g u e , 9 - 1 0 m i n

I.2.2- Réactivité de pyrazole :

Dans cette partie nous présentons la réactivité de notre produit de départ (dérivé de pyrazole) vis-à-vis de composés possédant un caractère binucléophile ; à savoir la 2-amino thiophénol ; la 2-amino phénol ; l’hydrate d’hydrazine et l’hdrazine substitué.

D’après la chimie théorique basée sur la transformation de l’équilibre tautomère céto- énolique sous certaines conditions en particulier, l’effet du solvant nous pouvons présenter l’acétoacétyl-pyrazole dans ses différentes formes tautomères a-f ; selon le schéma suivant :

N N CH₃

C H₃

O H O O H

N N CH₃

C H₂

O H O O H H C

H₃ N

N CH₃

O H O O H

C H₃

O H

N N CH₃

O O H

C H₃

O

N N CH₃

O O H

C H₂

O H

N N CH₃

O H O

a b c

d e f

Figure I.2 : Structures tautomères de dérivé de pyrazole.

En RMN du proton, on n’observe pas la présence de groupement méthylénique CH2, présent dans e et f, car les protons méthyléniques en position α d’un seul groupement C=O, donc la forme e et f sont peu probables. Par contre, la présence de deux groupements méthylique CH3, est signalée. Ce qui laisse supposer, que le produit peut correspondre à l’une des quatre formes a, b, c ou d.

La RMN du carbone 13 ne nous permet pas de trancher, car on retrouve des carbones de nature équivalente et légèrement différents dans ces quatre possibilités.

Donc, pour définir sous quelle forme tautomère le composé pyrazole existe, il va falloir étudier sa réactivité vis-à-vis de composés à caractère nucléophile.

I.2.2.a- Action de 2-amino thiophénol sur le pyrazole :

La réaction de l’acétoacétyl-pyrazole avec le 2-amino thiophénol dans l’éthanol en présence de l’acide acétique et porté à reflux donne un produit jaune c’est le Benzothiazépine.

N N CH₃

C H₃

O H O O H

E t O H / C H₃C O O H N

H₂ S H

C H₃

N N

CH₃

O H

N S

Schéma I.6 : Synthèse de benzothiazépine à partir de pyrazole.

I.2.2.b- Action de 2-aminophénol sur le pyrazole :

L’acétoacétyl-pyrazole réagit avec le 2-aminophénol en présence de l’acide acétique et une quantité suffisante d’éthanol, comme solvant pour donner un précipité de couleur jaune foncé c’est le benzoxazépine.

N N CH₃

C H₃

O H O O H

E t O H / C H ₃C O O H N

H₂ O H

N N

CH₃

O H C

H₃ N O

Schéma I.7 : Synthèse de benzoxazépine à partir de pyrazole.

La réaction fait dans les conditions qui mentionnent précédemment, quelques gouttes d’acide acétique comme catalyseur et une quantité suffisante d’éthanol [18].

N N CH₃

C H₃

O H O O H

E t O H / C H ₃C O O H R

NH NH₂

R=H, CH₃, Ph.

N N

CH₃

O H

N C N

H₃ R

Schéma I.8 : Effet des hydrazines sur le pyrazole.

I.3- Synthèse des imines :

La première préparation des imines a été signalée dans le 19^ème siècle par Schiff (1864).

Depuis lors, une variété de méthodes pour la synthèse des imines ont été décrits [19].

I.3.1- Rappels bibliographiques :

Une imine est définie comme étant le produit d'une réaction d’amine primaire avec une cétone ou un aldéhyde. Le produit obtenu suivant la séquence réactionnelle ci-dessous, renferme une fonction iminique [20].

R₁ R₂

O

H A

N R₃

H

H

:B

OH

N H R₃

R₁ R₂

H A

:B N R₃

R₂

R₁

+

R₁, R₂, R₃ = alkyl, aryle, heteroaryle

Schéma I.9 : Séquence réactionnelle de synthèse d’une imine.

On note que dans cette réaction de condensation, l’élimination d’une molécule simple (le sous-produit), telle l'eau (le plus souvent) ou bien une autre molécule nécessaire pour pouvoir déplacer l'équilibre vers la formation de la fonction iminique. La mobilité des hydrogènes liés à 1'azote permet également des condensations avec les aldéhydes ou les cétones, pour former des imines [21].

I.3.2- Principaux modes de synthèse des imines :

Des travaux récents proposent de nouvelles voies d’accès aux imines reposant sur l’effet du catalyseur dans un solvant ou sans-solvant. Ces réactions consistent en général à condensation des amines avec un groupe carbonyle.

I.3.2.1- Synthèse de pyrazole imines :

a. Une réaction de condensation entre 4-amino-5-substituée-4H-1,2,4-triazole-3-thiol avec 3-(4- phenyl substituée)-1H-pyrazole-4-carbaldehyde dans l’éthanol à reflux donne le pyrazole imine correspondant [22].

N N

N N

H₂

SH R

+

N N H O

R₁

E t O H / H ⁺

, 7 h

N N N

N SH

R

N NH

R₁

R= C₂H₅, H, C₃H₇ / R₁=H, 4-OCH₃, 4-F, 4-Cl, 2,4-Cl

Schéma I.10 : Synthèse de pyrazole imine par Malladi.

b. Condensation de 4-acyl-5-pyrazolones avec diamine aromatique dans l’éthanol à reflux donne le pyrazole imines correspondants [23].

N N OH

Ph C

H₃

R O

+



N N OH

Ph C

H₃

R N

R₁ NH₂ N N

O H

Ph

CH₃

R N

N N O H

Ph

C H₃ R R₁ N

+

R= CH₃, Ph, C₃H₇

R₁=C₆H₄(2-CH₃)C₆H₃meta

Schéma I.11 : Synthèse de pyrazole imines par Parmar.

c. Réaction de condensation entre le pyrazolone et les deux anilines substituées résulte le pyrazole imines suivants [24].

N N

CH₃ O OH

H

H O

+

CH₃ O OH

H

H N

R

R=

CH₃

CH₃

F F ,

Schéma I.12 : Synthèse de pyrazole imines par Joseph.

d. Dérivés de pyrazole réagissent avec l’aniline substituée par une condensation classique pour donner le pyrazole imines suivants [25].

N N O H R₁

R

+

NH₂

R₂

E t O H / A c O H

r e f l u x N N

H N

R₁

R

R₂

R= Cl, SO₂NH₂ / R₁ = CH₃, OCH₃ / R₂=H, OCH₃, Cl

Schéma I.13 : Synthèse de pyrazole imine par Ragab.

e. La condensation de 1-phényl-3-méthyl-4-formylpyrazol-5-ol (thiol) avec du 2- hydroxymethylaniline résulte les deux pyrazole imines suivants [26].

N N C H₃

CHO XH

Ph

+

NH₂

T o lu e n e

 ^N

N CH₃

XH

OH

N

X= O, S

Schéma I.14 : Synthèse de pyrazole imine par Burlov.

f. Réaction de 1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxaldehyde avec 4- amino-5-mercapto- 1,2,4-triazole et 4-amino-5-mercapto-3-méthyl-1,2,4-triazole forme le pyrazole imines suivants [27].

N N OHC

+

N

N N

R

SH NH₂

C ₂H ₅O H r e f l u x

N N N

N N

N R

SH R= H, CH₃

Schéma I.15 : Synthèse de pyrazole imine par Singh.

I.3.2.2- Autres synthèses des imines :

a. Action de l’hydrazine et ses dérivés sur le DHA : L’action de l’hydroxylamine sur le DHA est une condensation classique d’un groupement NH2 sur un carbonyle pour former un cétimine (imine de l’acide déhydroacétique) [28].

O

CH₃ O

C

H₃ O

OH

+

O

CH₃ N

C

H₃ O

OH XH

X=O, NR.

Schéma I.11 : Synthèse de cétimine par Minnuni.

b. Action de diamines aromatiques sur le DHA :

Dans une première étape, les 1,2-diamines aromatiques se comportent de la même manière que les hydrazines en présence du DHA, c'est-à-dire que la réaction de condensation de l’amine est portée préférentiellement sur le carbone du carbonyle de l’acétyle en position 3 du cycle pyronique pour former la cétimine suivante.

O C H₃

CH₃ O

O OH

+

N H₂

N H₂

O C H₃

CH₃ N O

OH NH₂

R

R

R= H,CH3,Cl,NO2,...

O C H₃

CH₃ N O

OH

O CH₃

CH₃ N

O OH

E T O H T . a m b i a n t e

Schéma I.12 : Synthèse d’imine par Gupta.

La formation de la dicétimine n’est pas signalée et cela pourrait s’interpréter par la rigidité et la contrainte stérique du noyau benzénique présente dans la molécule formée (cétimine). Ces effets peuvent réduire la réactivité du deuxième groupement amino libre (NH2) de la cétimine, défavorisant sa condensation sur une deuxième molécule de DHA [29].

c- Action de l’aniline sur le DHA :

L’aniline réagit sur le DHA dans les mêmes conditions que précédemment pour aboutir au l’imine 4-hydroxy-6-methyl-3-(phenylethanimidoyl)-5,6-dihydro-2H-2-pyranone [30].

O C

H₃

CH₃ O

O OH

+

NH₂

O C

H₃

CH₃ N

O OH A l c o o l

T . a m b

Schéma I.13 : Synthèse d’imine par Nedjar-Kolli.

d- La réaction de l'aniline avec des aldéhydes aryle dans l'eau a été étudiée, elle s'effectue convenablement en l'absence de solvant pour synthétiser l’imine suivant [31].

R CHO

+

NH₂

N

R

R= H,OH

- H ₂O + H ₂O

Schéma I.14 : Synthèse d’imine par Vittorio.

e- Préparation d’une imine par condensation entre le trifluoroacétophénone et le benzylamine à l'aide de l'acide p-toluènesulfonique (p-TSA), en tant que catalyseur, le toluène comme solvant et un séparateur d’eau du type Dean Stark [32].

CF₃ Ph O

+

Ph CF₃

Ph N

Ph ( p - T S A ) , D e a n - S t a r k

T o l u è n e , 9 h à r e f l u x

Schéma I.15 : Synthèse d’imine par Dmitrii.

f- Réactions de cétone di (pyridin-2-yl) méthanone et 2,6-di-isopropylaniline ou 2,4,6- triméthylaniline dans le toluène à reflux donnent les imines correspondants [33].

N N

R N N

N

O

+

R= 2,4,6 -Me₃C₆H₂ ou 2,6 -iPr₂C₆H₃

T o l u è n e r e f l u x

Schéma I.16 : Synthèse d’imine par Yorke.

g- Condensation de dialdéhyde avec différentes amines aromatiques a donné une série de

S OHC

S OHC C

H₃ CH₃

+

N R

S

N R C

H₃ CH₃

R= groupe aryle.

M g S O ₄ a n h y d r e e n e x c è s E t O H ; 2 4 h à r e f lu x

Schéma I.17 : Synthèse d’imine par Ziyong.

h- La réaction d’aldéhyde insaturé avec des quantités excessives de benzylamine à la température ambiante en la présence de chloroforme donne l’imine insaturée correspondante [35].

H

MeOOC

O

+

H C MeOOC H

N Bn H

CH COOMe N

C H C l₃, 1 0 m i n à T a m b Bn

Schéma I.18 : Synthèse d’imine par Katsunori.

i- Les réactions des amines primaires avec des aldéhydes ou cétones, accélérés par micro- ondes, sans solvant et en présence de la montmorillonite K-10 argile comme catalyseur donnent un rendement élevé dans la synthèse des imines [36].

R₁ NH₂

+

H O

R₂ H

N R₁ C

H O

H R₂

NH R₁ R₁= C₆H₅ , R₂ = C₆H₅,p -HOC₆H₄ ,o -HOC₆H₄ ,p -Me₂NC₆H₄.

K - 1 0 a r g i l e i r r a d i a t i o n m i c r o - o n d e

- H ₂O

Schéma I.19 : Synthèse d’imine par Rajender.

j- La combinaison d’acides amino-naphtoldisulfonique avec l’aldehyde salicylique en milieu acide donne l’imine correspondante [37].

O H

OH

+

O H

N H₂

SO₃H SO₃H

OH HO₃S

HO₃S

N

H O

H

+

H ⁺

Schéma I.20 : Synthèse d’imine par Capelle.

k- La littérature rapporte la synthèse de trois nouvelles séries d’imines substitués et biologiquement actives par condensation de trois composés différents d’amines substituées et d'aldéhydes substituées en présence de l’éthanol [38].

N S

NH₂

N S N

R₁ R₂

R₃

O O OH

H

N H₂ O

R₁

R₂ R₃

O O H

N

R₁

R₂ R₃ OH

OH

NH₂

OH N

R₁ R₂ R₃

+ +

+

R₁=R₃= H,OH,Cl. R₂=H,OCH₃

2 h à r e f l u x E t h a n o l

2 h à r e f l u x E t h a n o l

2 h à r e f l u x E t h a n o l

Schéma I.21 : Synthèse d’imine par Ashraf.

l- La condensation de composés carbonylés peu électrophiles avec des amines faiblement nucléophiles en présence du hétérogène nano-tube de TiO2 comme le catalyseur sans solvant a généré des imines avec d'excellents rendements [39].

R₁ R₂ O

+

R₂ N R₃

+

R₁= C₆H₅ ,4-OHC₆H₄ ,4-NO₂C₆H₄ ,4-ClC₆H₄ , 4-OMeC₆H₄ ...

R₂=H,CH₃,C₆H₅CH=CH ...

R₃= un groupe aryle ou alkyle.

n a n o - t u b e T i o₂ ( 1 0 m o l % ) l u m i è r e , t . a m b i a n t e

Schéma I.22 : Synthèse d’imine par Hosseini-Sarvari.

m- Les 2-thiazole-imines ont été obtenus par la réaction du α-bromocétones aromatiques sur les amines primaires, et l’isothiocyanate de phényle, en présence d'une quantité catalytique de triéthylamine comme suit [40].

R₁

Br O

+

+

N N

Ph R₂

R₁

R₂= C₆H₅,C₆H₅CH₂ R₁= H,Cl,Me

E t O H , E t₃N r e f l u x 7 - 1 5 m i n

Schéma I.23 : Synthèse d’imine par Heravi.

n- Par ailleurs la condensation de 9,10-phénanthrènequinone avec des amines primaires abouties a la synthèse de N, N’-disubstitué phénanthrène-9,10-diimine [41].

O O

+

NR NR

R = H₃C C H₃

C H₃

C H₃

C H₃

C H₃

C H₃

CH₃ CH₃ C

H₃

C H₃

Cl Cl

C H₃

CF₃

; ; ; ; ; t-Bu

T i C l₄ - H ₂O

Schéma I.24 : Synthèse d’imine par Vladimir.

o- La condensation de l’aniline avec l’aldéhyde tétrakis-4-formylphenylsilaneen, présence l’acide comme catalyseur donne l’imine Tétrakis-4-(N-phényl) iminophenylsilane correspondante [42].

x

OHC

CHO

CHO OHC

+ ^{4H2N x}

N

N

N N

+ ^4H2O

X = Si

C D₃C O O D D M F , 2 5 ° C

Schéma I.25 : Synthèse d’imine par Nathan.

p- Les condensations du p-vinylbenzaldéhyde (p-VBA) et du m-vinylbenzaldéhyde (m- VBA) sur le 2-aminothiazole et le 4-amino-1, 2,4-triazole donnent les 4 imines suivantes [43].

R NH₂

+

CHO CH₂

t o l u è n e , A P T S D e a n - s t a r k

CH₂

N R

+

R NH₂

+

CH₂

CHO

t o l u è n e , A P T S D e a n - s t a r k

CH₂

N R

+

R = S

N

CH₃;

N N N

CH₃

Schéma I.26 : Synthèse d’imine par Dehar.

q- La synthèse d’une série d’imines, utilisation de chauffage par micro-ondes sans solvant

+

O R₂ R₁ NH₂

C H₃

R₃ R₁ N

R₂ C H₃

R₃ m i c r o - o n d e

R₁ =1-Naph,Ph,C₈H₁₅. R₂ =H,CH₃.

R₃ =H,Cl,NO₂.

Schéma I.27 : Synthèse d’imine par Touati.

r- Réaction du benzaldéhyde avec la n-butylamine pour former l'imine (1-butanamine, N- (phénylméthylène)) comme suit [45].

H O

+

H N

C₄H₉

+

n - h e x a n e 2 5 ^oC

Schéma I.28 : Synthèse d’imine par Fatimah.

s- La Synthèse des imines aryle à partir d'amines aryles et d'aldéhydes aryles en présence de cendres volantes de H2SO4 comme catalyseur, sous irradiation micro-ondes et sans solvant a été rapportée [46].

N

H₂ Ar'

+

H

Ar'' O

Ar' ^N

CH Ar''

Ar' ,Ar'' = un groupe aryle.

C e n d r e s v o l a n t e s : H ₂S O ₄ m i c r o - o n d e , 4 6 0 W

Schéma I.29 : Synthèse d’imine par Suresh.

t- La synthèse des imines contenant un groupe vinylbis (triméthylsilyl) par condensation de 4-[2,2-bis (triméthylsilyl) éthényl] benzaldéhyde avec un excès de diverses amines aromatiques est décrite ci-après [47].

SiMe₃

Me₃Si

H O

+

Me₃Si

N Ar^-

E t O H r e f l u x

Schéma I.30 : Synthèse d’imine par Kazem.

u- La condensation de la 5-((1H-1, 2,4-triazole-1-yl) méthyl)-4-tert-butylthiazol-2-amine avec différents benzaldéhydes substitués en présence de toluène et de la pipéridine donne des dérivés imines contenant du 1H-1,2,4-triazole selon le schéma suivant [48].

S N

N N

N C

H₃

C H₃ CH₃

NH₂

+

H O

S N

N N

N C

H₃

C H₃ CH₃

N

R R

T o l u è n e / P i p e r i d i n e r e f l u x 2 0 h

Schéma I.31 : Synthèse d’imine par Xue Qin.

v- En fin réaction de condensation de2-pyridinecarboxaldehyde avec le (thiophenylalkyl) amine pour donner (2-pyridyl-2-thiophenemethyl) imine est presentée [49].

N

O

H

+

2 N

N

n n S

M g s o ₄, C H ₃O H T . a m b i a n t e 1 2 h

Schéma I.32 : Synthèse d’imine par William.

w- Action des 1,2-diamines aliphatiques sur le DHA :

En quantité équimolaire, l’acide déhydroacétique et les 1,2-diamines aliphatiques (l’éthylène diamine, 1,2-propanediamine), réagissent en formant un mélange de deux produits correspondants au dimère diimine a et monomère imine b [50].

O C H₃

CH₃ O

O OH

+

R₁,R₂= H,CH₃ N

H₂

NH₂ R₁ R₂

N

R₁ R₂

O C H₃

CH₃ N

O OH

O CH₃ C

H₃ O

O H

+

N H₂ N

R₁ R₂

O C H₃ C H₃ O O H

a

b M e t h a n o l

T A

Schéma I.33 : Synthèse d’imine par Kaoua.

I.4- Action de l’amine primaire aromatique sur le dérivé de Pyrazole : I.4.1- Préparation des dérivés de pyrazole imine 1 :

Nous savons qu’une amine réagit facilement avec une forme cétonique qu’avec une forme énolique ou amide.

Pour cela, nous avons opposés le dérivé de Pyrazole à l’amine primaire aromatique différemment substituée en quantité stœchiométrique dans l’éthanol. Le mélange est laissé sous agitation et au reflux de l’éthanol pendant 1H30 min pour l’aniline, puis laissé sous agitation magnétique à température ambiante durant deux jours.

Le mélange réactionnel favorise la formation de pyrazole imines 1, qui sont en équilibre avec leurs tautomères. La fin de la réaction est signifiée par une précipitation d’un solide de couleur jaune foncé, récupéré par filtration.

N N C H₃

O H C

H₃

O O H

+

NH₂

X E T O H

r e f l u x

N N

CH₃

OH CH₃

O

NH X

X= H,CH₃,NO₂,OCH₃,Cl.

CH₃

N X

N N

CH₃

OH

OH

1

Schéma I.34 : Synthèse des dérivés de pyrazole imine 1.

I.4.1.a- Résultats expérimentaux :

Les rendements et les points de fusion de pyrazole imines synthétisées sont donnés dans le tableau I.1.

Tableau I.1 : Rendements et points de fusion des pyrazole imines 1.

Composé 1 X Rdt (%) P.F (°C)

1a H 60 240- 244

1b p-CH3 53 248-250

1c p-NO2 35 261-263

1d p-OCH3 67 235-243

1e p-Cl 54 242-245

I.4.1.b- Données spectrales de pyrazole imine 1 :

Dans ces conditions, nous avons bien réalisé une réaction de condensation. Le produit obtenu a été caractérisé par spectroscopie de résonance magnétique du proton et du carbone.

1- RMN ¹H :

Les dérivés de pyrazole imine 1 représenté ci-dessous sont caractérisés par les données RMN ¹H à 300MHz dans CDCl3 (figure I.3) :

5

N1 4

N2 3

CH₃

12

O H15

13 16

17

C H₃

25

O14 6

7 11

8 10 9

NH18 19 20

24

21

23 22

2.15

7.15 - 7.92 7.15 - 7.92

12.0

2.50

5.39

Figure I.3 : les caractéristiques spectrales (RMN ¹H) du composé 1a.

Composé X RMN ¹H (CDCl3/TMS) δ (ppm)

1a H

2.15 (s, 3H, CH3 en 12), 2.50 (s, 3H, CH3 en 25), 5.39 (s, 1H, H en 16), 7.15-7.92 (m, 10H, CHarom), 12.0 (s, 1H, OH).

1b p-CH3 2.16 (s, 3H, CH3 en 12), 2.28 (s, 3H, CH3 en 22), 2.48 (s, 3H, CH3 en 25), 5.40 (s, 1H, H en 16), 7.12-7.89 (m, 9H, CHarom), 12.0 (s, 1H, OH).

1c p-NO2

2.14 (s, 3H, CH3 en 12), 2.51 (s, 3H, CH3 en 25), 5.39 (s, 1H, H en 16), 7.11-7.85 (m, 9H, CHarom), 12.0 (s, 1H, OH).

1d p-OCH3 2.15 (s, 3H, CH3 en 12), 3.95 (s, 3H, OCH3), 2.52 (s, 3H, CH3 en 25), 5.42 (s, 1H, H en 16), 7.15-7.80 (m, 9H, CHarom), 12.0 (s, 1H, OH).

1e p-Cl 2.13 (s, 3H, CH3 en 12), 2.54 (s, 3H, CH3 en 25), 5.45 (s, 1H, H en 16), 7.12-7.83 (m, 9H, CHarom), 12.0 (s, 1H, OH).

D’après ces données spectroscopiques, nous nous basons sur quelques remarques afin de bien préciser la structure du produit 1 résultant de la réaction de condensation de pyrazole avec l’amine primaire aromatique mono-nucléophile.

Par l’augmentation des pics des H aromatiques qui indique la présence d’un deuxième cycle phénylique, nous pouvons conclure que l’amine primaire aromatique liée au pyrazole pour former le pyrazole imine 1.

L’absence d’un large pic correspand au groupe NH est due à l’effet du solvant (ou l’hydrogène de NH est mobile par l’effet du solvant d’où la diminution du couplage avec les H de voisinage).

La valeur 12 ppm nous montre l’existence du OH en 5.

2- RMN ¹³C :

Le composé 1a a été caractérisé par RMN ¹³C à 300 MHz dans le CDCl3. La structure du produit est confirmée par les données ci-dessous (Figure I.4) :

5

N1 4

N2 3

CH₃

12

O H15

13 16

17

C H₃

25

O14 6

7 11

8 10 9

NH18 19 20 24

21

23 22

120 - 138 120 - 138

15.65 146.40

100.65

184.11

161.97 20.80

93.89 160.41

Figure I.4 : Les caractéristiques spectrales (RMN ¹³C) du composé 1a.

I.4.1.c- Mécanisme réactionnel :

Le mécanisme réactionnel proposé pour la synthèse de pyrazole imine 1 est décrit dans le schéma suivant.

La réaction a débuté par une attaque nucléophile du doublet libre de l’azote au niveau du carbone du groupe cétone du pyrazole, suivi par une élimination d’une molécule d’eau

engendrant la structure 1, qui est en équilibre avec leur tautomère.

La réaction de dérivé de pyrazole avec l’amine primaire aromatique substituée conduit initialement à la formation de pyrazole imine correspondant 1.

N N

C H₃

OH

CH₃ OH O

N H₂

X

+

N N

CH₃

OH CH₃

O

NH X

X= H,CH₃,NO₂,OCH₃,Cl.

NH

N N

C H₃

OH O

CH₃ O H

H

X

- H ₂O CH₃

N

X

N N

C H₃

OH OH

1

Schéma I.35 : Mécanisme réactionnel pour la synthèse de pyrazole imine 1.

I.5- Action de diamine primaire aromatique sur le dérivé de Pyrazole : I.5.1- Préparation de pyrazole imine 2 :

Le 4-Nitro-O-rthophenylenediamine réagit facilement sur la fonction cétonique du dérivé de pyrazole pour former l’imine correspondante 2 par précipitation dans l’éthanol, à reflux.

N N

C H₃

OH

CH₃

O O

+

NH₂

NH₂ O₂N

N N

C H₃

OH C H₃

N NH₂

NO₂ E T O H

R e f l u x

2

Schéma I.36 : Synthèse de pyrazole imine 2.

I.5.1.a- Résultats expérimentaux :

Nous représentons sur le tableau I.3 le rendement et le point de fusion de structure 2.

Tableau I.3 : Rendement et point de fusion de pyrazole imine 2.

Composé X Rdt (%) P.F (°C)

2 NO2 29 168-172

I.5.1.b- Données spectrales de pyrazole imine 2 :

La structure de pyrazole imine 2 est caractérisé par une étude spectroscopique RMN ¹H, RMN ¹³C et spectroscopie de masse.

1- RMN ¹H :

Le pyrazole imine 2 représenté ci-dessous est caractérisé par les données RMN ¹H à 300 MHz dans DMSO (figure I.5) :

N 5 1

N 4 2

3

C H₃

12

OH21 13

C H₃

22

N14

7 6 8 11

9 10

15 20

16

19 17 18

NH₂

23

NO₂

24

1.04

3.46

7.10 - 7.96 2.52

7.10 - 7.96

12.0

Figure I.5 : Caractéristiques spectrales (RMN ¹H) du composé 2.

Composé X RMN ¹H (DMSO/TMS) δ (ppm)

2 NO2 1.04 (s, 3H, CH3 en 22), 2.52 (s, 3H, CH3 en 12), 3.46 (s, 2H, NH2), 7.10-7.96 (m, 8H, CHar), 12.0 (s, 1H, OH).

On conclure que la diamine primaire aromatique liée au pyrazole pour former le pyrazole imine 2 à cause de l’augmentation des pics des H aromatiques.

La présence, de pic à environ 3.46 ppm d’intensité 2H, attribuable au groupement NH2, confirme notre structure monomère.

La formation de la diimine n’est pas signalée et cela pourrait s’interpréter par la rigidité et la contrainte stérique du noyau benzénique présentes dans la molécule formée 2. Ces effets peuvent réduire la réactivité du deuxième groupement amino libre (NH2) de l’imine, défavorisant sa condensation sur une deuxième molécule de pyrazole.

La valeur 12 ppm nous montre l’existence du OH en 5.

2- RMN ¹³C :

L’analyse RMN ¹³C a été effectuée dans le DMSO à 300 MHz, le schéma suivant présente à titre indicatif les caractéristiques spectrales du composé 2 (figure I.6) :

N 5 1

N 4 2

3

C H₃

12

OH21 13

C H₃

22

N14

7 6 8 11

9 10

15 20

16

19 17 18

NH₂

23

NO₂

24

24.58

165.85 152.11

148.10 18.35

100.68

114-147 114-147

Figure I.6 : Caractéristiques spectrales (RMN ¹³C) du composé 2.

I.5.1.c- Mécanisme réactionnel :

Le mécanisme réactionnel proposé pour la synthèse de l’imine 2 est décrit dans le schéma suivant.

N N C H₃

OH

CH₃ O

O

N H₂

N

H₂ NO₂

N N

C H₃

OH C H₃

N NH₂

NO₂

- H₂O

N N C H₃

OH C

H₃

O N NH₂

NO₂

H O

H

N N C H₃

OH CH₃

NH₂ N

NO₂

O^- O⁺ H H

C

H₃ OH

O

+

2

Schéma I.37 : Mécanisme réactionnel pour la synthèse de pyrazole imine 2.

Le groupement NH2 attaque en premier le groupe carbonyle suivi par une élimination une molécule d’eau, la deuxième attaque par le doublet libre de l’oxygène de la molécule d’eau sur le deuxième carbonyle suivi par une élimination d’une molécule d’acide acétique.

I.6- Conclusion :

Dans ce premier chapitre nous avons fonctionnalisé la 2-pyrazone par étude de sa réactivité vis-à-vis des amines primaires mono et bi nucléophiles tel que phényle amine substitué et le 4-Nitro-O-rthophenylenediamine. Cela nous a permis d’isoler des pyrazoles imines aux activités biologiques potentielles et variées par des réactions de condensation classique.