Article
Reference
Malformations artérioveineuses : prise en charge complexe
MANZOCCHI BESSON, Sara, et al.
Abstract
Les malformations artérioveineuses (MAV) constituent des affections rares présentes dès la naissance. Il est important que le médecin généraliste puisse évoquer ce diagnostic vu la gravité potentielle de ces lésions et leur prise en charge complexe. Les caractéristiques anatomiques et hémodynamiques des MAV sont analysables en écho-Doppler, ce qui en fait l'examen de première ligne dans cette situation. L'IRM complète souvent le bilan en précisant la localisation exacte et l'extension de la MAV aux organes ou tissus adjacents.
L'embolisation de la lésion par l'artère afférente ou par ponction directe au niveau de la MAV demeure exceptionnelle et doit être réservée aux MAV associées à une gêne fonctionnelle majeure, ou des complications locales ou systémiques cardiaques avec menace vitale.
MANZOCCHI BESSON, Sara, et al . Malformations artérioveineuses : prise en charge complexe. Revue médicale suisse , 2018, vol. 14, no. 630, p. 2214-2219
PMID : 30516890
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:127236
Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.
Malformations artérioveineuses : prise en charge complexe
Les malformations artérioveineuses (MAV) constituent des affections rares présentes dès la naissance. Il est important que le médecin généraliste puisse évoquer ce diagnostic vu la gravité potentielle de ces lésions et leur prise en charge complexe. Les caractéristiques anatomiques et hémodynamiques des MAV sont analysables en écho-Doppler, ce qui en fait l’examen de première ligne dans cette situation. L’IRM complète souvent le bilan en précisant la localisation exacte et l’extension de la MAV aux organes ou tissus adjacents. L’embolisation de la lésion par l’artère afférente ou par ponction directe au niveau de la MAV demeure exceptionnelle et doit être réservée aux MAV associées à une gêne fonctionnelle majeure, ou des complications locales ou systémiques cardiaques avec menace vitale.
Arteriovenous malformations and its complex management
Congenital arteriovenous malformations (AVM) represent a rare clinical entity. They are present at birth but can remain silent for many years. Due to their potential severity and their complex and specific management, the general practitioner should know when to suspect the presence of an AVM. Anatomic and hemodynamic characteristics of these malformations are well analysed by Doppler ultrasound, which is the first-line diagnostic test. MRI is often used in conjunction with ultrasound to better define the location and extension to neighbouring tissues and organs. Embolisation should be restricted to AVM associated with major functional disability, local complications or systemic cardiac complications in case of high flow volume life-threatening lesions.
INTRODUCTION
Les anomalies vasculaires rares sont classées en deux catégo
ries : les tumeurs vasculaires et les malformations vasculaires.
Ces dernières sont des anomalies de la structure d’un ou plu
sieurs types de vaisseaux, acquises pendant l’embryogenèse.
Elles sont présentes dès la naissance et peuvent être asymp
tomatiques, mais ne régressent jamais de manière spontanée.
Cet article se focalise sur une catégorie particulière de mal
formation vasculaire, les malformations artérioveineuses
(MAV), qui sont des malformations vasculaires rares, mais associées au taux de complications le plus élevé.
CLASSIFICATION DES ANOMALIES VASCULAIRES
Pendant de nombreuses années, les anomalies vasculaires n’avaient pas de véritable classification, souvent dénommées
« angiomes » ou « hémangiomes », et englobant tout un en
semble de lésions vasculaires sans distinction entre tumeurs bénignes et malformations. C’est dans les années 80 que Mulliken et Glowacki ont développé une classification basée sur des critères histologiques, en différenciant les tumeurs des malformations vasculaires.1 Cette classification sera ensuite reprise et redéfinie par la Société internationale d’étude des anomalies vasculaires (ISSVA), dont la dernière version a été révisée en mai 2018 (tableau 1). Une biopsie n’étant en géné
ral pas requise, la classification des malformations vasculaires est actuellement basée sur l’aspect clinique de la lésion et l’hémodynamique, avec une distinction entre malformations à « flux lent » (malformations capillaires, veineuses et lympha
tiques) et à « flux rapide » (MAV et fistules artérioveineuses).
Cependant, il n’est pas rare d’entendre encore à l’heure actuelle les termes « angiome » et « hémangiome », utilisés de façon erronée et pouvant ainsi amener à une confusion dans la prise en charge des patients.
MALFORMATIONS ARTÉRIO-VEINEUSES (MAV) : GÉNÉRALITÉS
Les MAV sont des malformations rares à flux rapide et à haut débit, composées d’artères et de veines en communication directe entre elles, qui courtcircuitent le lit capillaire normal.
Ce réseau anormal de vaisseaux est appelé « nidus ». L’étiolo
gie reste peu claire. Une erreur de l’embryogenèse vasculaire au cours du premier trimestre de la croissance intrautérine, entre la quatrième et la sixième semaine de grossesse, est l’hypothèse dominante. En raison de l’origine embryonnaire précoce, l’endothélium de la MAV est dysplasique, avec un défaut de régulation de sa croissance possiblement en lien avec une réduction du processus apoptotique.2
La prévalence des malformations vasculaires toutes formes confondues est estimée à 1,5 % dans la population générale.3 Les MAV représentent une forme rare de malformation vasculaire, et parmi les MAV, les localisations extracérébrales et extraspinales sont rares (510 % de toutes les MAV).4 Elles sont présentes dès la naissance, mais peuvent être clini
quement silencieuses et passer inaperçues pendant de nom
breuses années, en fonction de leur taille, de leur localisation Drs SARA MANZOCCHI BESSONa, HELIA ROBERT-EBADIa, GIORGIO LA SCALAb, ANNE-MARIE CALZAc,
HASAN YILMAZd, SEYED ALI MODARRESSI GHAVAMIe, Prs HENRI BOUNAMEAUXa et MARC RIGHINIa Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 2214-9
aService d’angiologie et d’hémostase, HUG, 1211 Genève 14, bService de chirur- gie pédiatrique, HUG, 1211 Genève 14, cService de dermatologie et de vénéréo- logie, HUG, 1211 Genève 14, dService de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, HUG, 1211 Genève 14, eService de chirurgie plastique, reconstructive et esthétique, HUG, 1211 Genève 14
sara.manzocchi@hcuge.ch | helia.robert-ebadi@hcuge.ch giorgio.lascala@hcuge.ch | anne-marie.calza@hcuge.ch hasan.yilmaz@hcuge.ch | ali.modarressi@hcuge.ch henri.bounameaux@hcuge.ch | marc.righini@hcuge.ch
REVUE MÉDICALE SUISSE
et de facteurs externes pouvant engendrer une augmentation de volume (voir plus bas). Dans cet article, nous n’aborderons pas les MAV intracérébrales ou intraspinales, dont la prise en charge globale est différente et spécifique. Dans cet article, le terme MAV se référera donc aux MAV en dehors du système nerveux.
La présence de MAV a été décrite dans tous les organes, majoritairement au niveau du visage et de la sphère ORL.
Toutefois, la forte prévalence de cette localisation est proba
blement en lien avec le caractère rapidement visible et symp
tomatique menant à un biais de rapport de ces cas. Les MAV sont le plus fréquemment congénitales sporadiques, mais des formes familiales sont également connues, comme le syndrome de RenduOslerWeber (télangiectasies hémorragiques héré
ditaires) en lien avec une mutation de l’endogline et d’un récepteur de l’activine kinase5 et des malformations vasculaires complexes de type syndrome de « malformation capillaire
malformation artérioveineuse » (MCMAV), en lien avec une mutation du gène RASA1.6 Ces deux entités familiales ont une transmission autosomique dominante.
DIAGNOSTIC
La majorité (90 %) des MAV peuvent se diagnostiquer sur la base de l’anamnèse et de la clinique,7 ceci d’autant plus lorsque la lésion est superficielle. L’examen montre alors une masse palpable chaude, pulsatile et qui ne disparaît pas à la surélévation audessus du niveau du cœur. On note souvent une augmentation du réseau veineux superficiel avoisinant, secondaire à la dilatation des veines de drainage. Un frémis
sement (thrill) peut également être palpé et l’auscultation révèle un souffle systolodiastolique. Dans les stades avancés, des modifications cutanées peuvent apparaître et évoluer jusqu’à l’ischémie (plages de nécrose, ulcérations, zones de saignement) en raison du vol sanguin lié au shunt artério
veineux ou de l’hyperpression veineuse. Dans les MAV volumi
neuses, il est également important de rechercher activement des signes d’insuffisance cardiaque, en particulier lorsque le débit dans la MAV est supérieur à un litre/minute. Dans le cadre des MAV situées au niveau d’un membre, une différence de taille entre les deux membres peut témoigner d’une hyper
trophie osseuse et faire évoquer une forme syndromique.
L’anamnèse et l’examen clinique seront suivis par une imagerie non invasive (échoDoppler, IRM), qui sont les investigations de première et deuxième lignes.8
Exploration écho-Doppler
L’échoDoppler (ED) représente l’examen de base de toute suspicion d’anomalie vasculaire8 (figure 1). Dans la popu
lation pédiatrique, cet examen trouve un intérêt encore plus important, ne nécessitant pas de sédation (comme c’est parfois le cas pour l’IRM qui demande une immobilité stricte, difficile à obtenir sans sédation selon l’âge de l’enfant). L’ED est donc souvent le seul examen complémentaire chez des enfants ne présentant pas de signes de gravité, ceci en at
tendant un âge permettant d’effectuer d’autres investiga
tions. L’analyse en mode B permettra de différencier les tu
meurs vasculaires des malformations vasculaires et de déter
miner dans quel plan la malformation est située (souscutané, musculaire). L’analyse en mode Doppler pourra différencier les malformations à « flux lent » de celles à « flux rapide » avec présence d’un shunt artérioveineux (MAV). Elle permet parfois d’identifier l’artère afférente principale et la ou les veines de drainage. Le calibre de l’artère afférente (augmenté en amont de la MAV) est l’un des paramètres importants du suivi des MAV. Le spectre Doppler est caractérisé par un flux systolodiastolique rapide à basse résistance (pic de vitesse systolique élevé et flux diastolique permanent témoin de l’effet shunt). La mesure objective du débit (ml/min) dans l’artère principale en amont de la MAV est comparée au débit de la même artère controlatérale quand cela est possible, et permet d’estimer le débit attribuable à la MAV.
Sur le plan veineux, le flux au niveau des veines de drainage présentera un spectre anormalement pulsatile et « artéria
lisé ».8,9 Ces caractéristiques servent à la fois au diagnostic initial et au suivi, représentant des éléments objectifs dans l’évaluation de l’évolution de la malformation ou l’effet d’une éventuelle embolisation. La limite principale de l’exploration ED est le caractère opérateurdépendant et la nécessité d’une expertise spécifique du médecin vasculaire avec une vision intégrative à la clinique afin que la meilleure prise en charge puisse ensuite être discutée à une consultation multidisci
plinaire.10
Imagerie par résonance magnétique (IRM)
L’IRM est un complément souvent nécessaire à l’exploration échographique. En effet, l’IRM permet d’évaluer la morpholo
gie de la MAV dans son ensemble et d’estimer son extension et son retentissement sur les plans profonds et les structures avoisinantes (envahissement musculaire, osseux, etc.). Les séquences dynamiques permettent de mettre en évidence TABLEAU 1 Classification des anomalies vasculaires selon la dernière révision de l’ISSVA
M-CV : malformation capillaro-veineuse ; MC-MAV: malformation capillaire et malformation artério-veineuse ; ISSVA : Société internationale d'étude des anomalies vasculaires.
Anomalies vasculaires Tumeurs vasculaires Malformations vasculaires
Bénignes
Localement agressives ou borderline
Maligne
Simples Combinées Tronculaires Associées à d’autres anomalies
vasculaires Malformations capillaires
Malformations lymphatiques Malformations veineuses Malformations artério-veineuses Fistules artério-veineuses
M-CVMC-MAV Composantes : artères, veines, lymphatiques
Anomalies : longueur, diamètre, nombre, persistance vaisseaux embryonnaires
En association avec anomalies de croissance des os et des tissus mous
Syndrome de Klippel-Trenaunay Syndrome de Parkes- Weber
la localisation précise du ou des shunts artérioveineux ( figure 2).
Artériographie
L’artériographie était anciennement l’examen diagnostique de référence. A l’heure actuelle, elle est réservée aux cas très complexes et s’il a été décidé d’une prise en charge endovas
culaire (embolisation). En effet, la classification artériogra
phique est utilisée comme outil pour évaluer la meilleure stratégie de traitement endovasculaire, en particulier pour le choix entre un abord par ponction directe du nidus versus un accès par l’artère afférente. Elle peut, en outre, fournir des données pronostiques, certaines lésions ayant un taux d’occlu sion complète plus important que les autres.11
Echocardiographie
Cet examen est systématique lors du diagnostic de MAV à haut débit. Il permet de rechercher un éventuel retentisse
ment cardiaque qui représente une indication à une prise en charge interventionnelle.
ÉVOLUTION
Les MAV se développent durant la vie fœtale, mais seulement 4060 % d’entre elles vont être reconnues dès la naissance, et 30 % vont se révéler pendant l’enfance avec un pic à la puber
té.12 En fonction de la taille et de la localisation de la malfor
mation, et de l’imprégnation hormonale, la clinique peut être très variable et n’apparaître ou n’être diagnostiquée que tardi
vement. Les erreurs ou les retards de diagnostic sont donc fréquents. En effet, au début de leur évolution, les MAV à faible débit, localisées au niveau cutané peuvent mener à un
FIG 1 Echo-Doppler typique d’une malformation artérioveineuse (MAV )
Flux systolo-diastolique rapide à basse résistance (A) au sein de la MAV et (B) au sein de l’artère afférente. C. Différence de diamètre entre l’artère afférente du membre atteint et la même artère controlatérale. D. Architecture du nidus de la MAV.
(Tirée de réf.10).
A
B
FIG 2 Images IRM typiques d’une malformation artérioveineuse
A. Coupes transversales des cuisses montrant une structure hypervascularisée intramusculaire de la cuisse G ; B. Reconstruction angio-IRM de la cuisse G montrant le nidus alimenté par l’artère fémorale superficielle ; un rehaussement veineux précoce témoigne du shunt artérioveineux.
REVUE MÉDICALE SUISSE
diagnostic erroné de malformation capillaire (appelé ancien
nement angiome plan) qui est une entité largement plus fréquente et anodine. Dans le cours de la vie, les MAV ont une évolution imprévisible et peuvent rester cliniquement silen
cieuses pendant de nombreuses années. Certains facteurs déclenchant leur développement sont connus, tels que les traumatismes directs, les résections ou embolisations incom
plètes, les traitements hormonaux, les infections et la gros
sesse. La classification de Schobinger, validée par l’ISSVA en 1990, a permis de décrire 4 stades d’évolution des MAV ( tableau 2). Toutes les MAV n’évoluent pas selon ces stades progressifs. Certaines restent aux stades I et II, donc sans conséquence clinique majeure ni nécessité d’intervention.
Les symptômes apparaissent le plus souvent dans la phase dite de destruction (stade III) : en effet, à ce stade, des ulcéra
tions et des plages de nécrose cutanée peuvent apparaître, secondaires à l’ischémie tissulaire, engendrée par une hyper
pression veineuse ou un vol vasculaire. La fragilisation cuta
née peut mener à des épisodes hémorragiques spontanés ou secondaires à un traumatisme mineur. Ces hémorragies peuvent être très sévères (voire fatales lorsque la MAV est située dans une zone inaccessible à la compression directe, par exemple, dans la sphère ORL) au vu de l’importance du débit au sein de la malformation. Le stade de décompensation (stade IV) survient en cas de MAV à très haut débit, engen
drant une insuffisance cardiaque secondaire à l’hyperdébit.
PRISE EN CHARGE
Dans ces pathologies rares et souvent complexes, l’approche multidisciplinaire est essentielle. A Genève aux HUG, la consultation multidisciplinaire des malformations vasculaires, mise sur pied depuis 1992, permet d’évaluer et de suivre des patients avec tout type de malformations vasculaires. Cette consultation réunit mensuellement des experts des Services d’angiologie, de chirurgie pédiatrique, de chirurgie plastique et reconstructive, de dermatologie, de neuroradiologie inter
ventionnelle et de psychiatrie. Chaque cas nécessite un suivi personnalisé selon les caractéristiques propres de la malfor
mation et de ses conséquences somatiques, fonctionnelles et psychiques, avec pour les femmes en âge de procréer des conseils par rapport à la contraception, en raison de la sensi
bilité aux œstrogènes des MAV, ainsi sur les risques potentiels de croissance de la MAV en cas de grossesse, avec dans ce cas un suivi très rapproché.
Un traitement définitif avec éradication des MAV n’étant pas habituellement possible, le but de la prise en charge est prin
cipalement de confirmer le diagnostic, et d’établir un suivi de la MAV et ses symptômes, de répondre aux interrogations multiples des patients et des parents, et d’émettre certaines recommandations importantes spécifiques à chaque patient.
Contrairement aux autres malformations vasculaires plus simples, pour lesquels un suivi régulier n’est pas nécessaire, le caractère imprévisible de l’évolution des MAV nécessite un suivi de tous ces patients dans un centre spécialisé, en général sur une base annuelle au minimum. En raison de la complexité des lésions, du risque très important de récidive et surtout de péjoration après un traitement d’embolisation, celuici est réservé uniquement à des cas où la sévérité de l’état clinique menace les tissus ou le pronostic vital.8
Traitement conservateur
Le traitement conservateur se base sur une antalgie adéquate si nécessaire, une compression élastique (pour les MAV si
tuées dans les membres) qui permet de diminuer l’œdème et l’hyperpression locale et donc les douleurs, des soins cutanés (hydratation, protection) lors de MAV superficielles, une éviction des traitements par œstrogènes – l’effet proangio
génique pouvant stimuler la progression des MAV –13 et un soutien psychologique.
Traitement interventionnel
Comme déjà mentionné, le traitement interventionnel devrait rester exceptionnel, et proposé uniquement en cas de reten
tissement fonctionnel, gêne esthétique majeure, douleurs non contrôlables, saignements locaux itératifs ou augmenta
tion progressive du débit avec répercussion cardiaque. Ce traitement se base essentiellement sur l’embolisation de la MAV par l’artère afférente ou par abord direct percutané.
Dans la majorité des cas, le traitement chirurgical n’est pas indiqué car il est souvent délabrant, et présente un haut taux de récidive étant donné que la MAV ne peut pas être excisée en totalité.
ANOMALIES VASCULAIRES EN LIEN AVEC LA MUTATION DU GÈNE RASA1
En dehors de la maladie de RenduOslerWeber, les malfor
mations vasculaires à flux rapide n’étaient pas considérées comme héréditaires. Le gène RASA1, et les phénotypes en lien avec une mutation de ce gène, ont été récemment découverts.14 Trois entités cliniques sont associées à la variante pathologique du gène RASA1 : les malformations capillaires, le syndrome de MCMAV et le syndrome de ParkesWeber. Les deux derniers syndromes se caracté
risent par la coexistence de malformations capillaires et de malformations à flux rapide (MAV et fistules artériovei
neuses). La prévalence des anomalies vasculaires liées à la mutation du gène RASA1 est estimée à 1:100 000 en Europe du Nord,15 la manifestation clinique la plus fréquente étant les malformations capillaires multiples.16 En pratique, chez les patients présentant une MAV associée à toute autre mal
formation vasculaire même minime, la recherche de cette mutation est proposée.
Stades Signes cliniques
I (Quiescence) Lésion chaude, rose, shunt
au Doppler
II (Expansion) Agrandissement de la lésion, lésion pulsatile, thrill, veines tortueuses et dilatées
III (Destruction) Dystrophie cutanée, ulcération, saignement, douleurs IV (Décompensation) Insuffisance cardiaque
TABLEAU 2 Classification selon Schobinger des malformations artérioveineuses
(Adapté de clinical staging system for AVMs based on Eighth Meeting of International Workshop on vascular anomalies. Amsterdam, Netherlands, 1990).
CONCLUSION
Les MAV sont une entité rare mais potentiellement dangereuse pour le pronostic des patients atteints. La prise en charge complexe nécessite une approche multidisciplinaire. Tout trai
tement invasif doit être mûrement réfléchi en raison du risque d’aggravation de la MAV. Une prise en charge dans un centre spécialisé est nécessaire pour confirmer le diagnostic, suivre l’évolution de façon objective, donner des conseils personna
lisés, répondre aux questions multiples des patients, et détec
ter une éventuelle atteinte cardiaque secondaire. La question de la grossesse chez les patientes avec MAV représente une si
tuation particulièrement complexe et sensible, et nécessite un dialogue rapproché entre patientes et médecins. Enfin, il faut garder à l’esprit qu’un dépistage génétique peut s’avérer utile en présence de malformations vasculaires multiples.
Conflit d’intérêts : les auteurs ne déclarent pas de conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Les anomalies vasculaires sont classées en deux types : les tumeurs vasculaires et les malformations vasculaires
Les malformations artérioveineuses font partie du groupe des malformations vasculaires et sont une entité rare
L’écho-Doppler et l’IRM sont les examens non invasifs de première ligne pour la confirmation diagnostique et l’évaluation de l’extension des MAV aux tissus environnants
Une approche multidisciplinaire est indispensable pour optimiser et personnaliser la prise en charge des patients
Le traitement invasif par embolisation est associé à un risque d’activer la malformation et ne doit être effectué qu’en cas de me- nace fonctionnelle ou vitale
IMPLICATIONS PRATIQUES
1 Mulliken JB, Glowacki J. Hemangiomas and vascular malformations in infants and children: a classification based on endothelial characteristics. Plast Reconstr Surg 1982;69:412-22.
2 Wautier MP, Boval B, Chappey O, et al.
Cultured endothelial cells from human ar- teriovenous malformations have defective growth regulation. Blood 1999;94:2020-8.
3 Eifert S, Villavicencio JL, Kao TC, Taute BM, Rich NM. Prevalence of deep venous anomalies in congenital vascular malformations of venous predominance.
J Vasc Surg 2000;31:462-71.
4 Tasnadi G. Epidemiology and etiology of congenital vascular malformations.
Semin Vasc Surg 1993;6:200-3.
5 Banzic I, Brankovic M, Maksimovic Z, et al. Parkes Weber syndrome-diagnostic and management paradigms: a systematic
review. Phlebology 2017;32:371-83.
6 Cai R, Liu F, Hua C, et al. A novel RASA1 mutation causing capillary malformation-arteriovenous malforma- tion (CM-AVM): the first genetic clinical report in East Asia. Hereditas 2018;155:24.
7 Finn MC, Glowacki J, Mulliken JB.
Congenital vascular lesions: clinical application of a new classification. J Pediatr Surg 1983;18:894-900.
8 Lee BB, Baumgartner I, Berlien HP, et al. Consensus document of the Interna- tional union of angiology (IUA)-2013.
Current concept on the management of arterio-venous management. Int Angiol 2013;32:9-36.
9 Lee BB, Antignani PL, Baraldini V, et al.
ISVI-IUA consensus document diagnostic guidelines of vascular anomalies: vascular malformations and hemangiomas. Int
Angiol 2015;34:333-74.
10 *Laroche JP, Blaise S, Becker F, et al.
Standard de qualité pour la pratique de l’examen écho-doppler dans l’étude des malformations et tumeurs vasculaires.
Rapport de la Société française de médecine vasculaire : actualisation 2018. J Med Vasc 2018;43:36-51.
11 Park KB, Do YS, Kim DI, et al.
Predictive factors for response of peripheral arteriovenous malformations to embolization therapy: analysis of clinical data and imaging findings. J Vasc Interv Radiol2012;23:1478-86.
12 **Garzon MC, Huang JT, Enjolras O, Frieden IJ. Vascular malformations: Part I.
J Am Acad Dermatol 2007;56:353-70; quiz 71-4.
13 Edouard DA, Pannier BM, London GM, Cuche JL, Safar ME. Venous and arterial behavior during normal pregnancy. Am J
Physiol 1998;274:H1605-12.
14 Wooderchak-Donahue WL, Johnson P, McDonald J, et al. Expanding the clinical and molecular findings in RASA1 capillary malformation-arteriovenous malforma- tion. Eur J Hum Genet 2018;epub ahead of print.
15 Revencu N, Boon LM, Mulliken JB, et al. Parkes Weber syndrome, vein of Galen aneurysmal malformation, and other fast-flow vascular anomalies are caused by RASA1 mutations. Hum Mutat 2008;29:959-65.
16 Revencu N, Boon LM, Mendola A, et al.
RASA1 mutations and associated phenotypes in 68 families with capillary malformation-arteriovenous malforma- tion. Hum Mutat 2013;34:1632-41.
* à lire
** à lire absolument