Les zymases ou ferments solubles de Béchamp à la lumière des connaissances du X X
esiècle
par P h i l i p p e D E C O U R T
On doit r e g r e t t e r q u e les p r i x N o b e l n e s o i e n t p a s t o u j o u r s d o n n é s à c e u x q u i le m é r i t e n t . Ce fut le cas p o u r les z y m a s e s o u f e r m e n t s solubles d'Antoine B é c h a m p . E n 1907, le p r i x N o b e l de c h i m i e fut a t t r i b u é à l'Allemand E d u a r d B ü c h n e r p o u r la d é c o u v e r t e e n 1897 d e la z y m a s e q u i t r a n s f o r m e le s u c r e en alcool. A l ' é p o q u e , c e t t e d é c o u v e r t e fut c o n s i d é r é e c o m m e s e n s a t i o n n e l l e p a r c e qu'elle m e t t a i t fin définitivement, dit-on a l o r s , à la violente et c é l è b r e c o n t r o v e r s e a y a n t o p p o s é , e n 1878 et 1879, P a s t e u r a u c h i m i s t e B e r t h e l o t à p r o p o s des d e r n i è r e s e x p é r i e n c e s i n é d i t e s e n t r e p r i s e s p a r Claude B e r n a r d p e u d e t e m p s a v a n t sa m o r t , et q u e j e r a p p e l l e r a i p l u s loin.
A v r a i d i r e B ü c h n e r n ' a v a i t r i e n d é c o u v e r t . On c o n n a i s s a i t la z y m a s e alcoolique d e p u i s p l u s de 30 a n s . Il suffit, p o u r s'en r e n d r e c o m p t e , d ' o u v r i r le c é l è b r e Dictionnaire Littré d o n t le d e r n i e r v o l u m e d a t e d e 1873. On le t r o u v e p a r t o u t et il fut r é é d i t é i n t é g r a l e m e n t il y a q u e l q u e s a n n é e s . N o n s e u l e m e n t le m o t zymase y figure déjà, m a i s il y est i n d i q u é la r é f é r e n c e p r é c i s e d ' u n e c o m m u n i c a t i o n à l'Académie des sciences de B é c h a m p e t son c o l l a b o r a t e u r h a b i t u e l , E s t o r , s u r le sujet. Il f a u t r e m a r q u e r q u e l o r s q u e le p r i x N o b e l fut a t t r i b u é à B ü c h n e r , celui q u i a u r a i t d û le recevoir, B é c h a m p , vivait e n c o r e , p a u v r e et m a l a d e .
R e p r e n o n s l'histoire à ses d é b u t s . Elle c o m m e n c e avec l ' a m é l i o r a t i o n c o n s i d é r a b l e des m i c r o s c o p e s . E n 1835, l'Italien Agostino B a s s i avait p r o u v é q u ' u n e m a l a d i e des v e r s à soie, la m u s c a r d i n e , é t a i t p r o v o q u é e p a r u n c h a m p i g n o n p a r a s i t e . E n 1836, le F r a n ç a i s C a g n i a r d de L a t o u r m o n t r e q u e des ê t r e s vivants m i c r o s c o p i q u e s (des levures, c h a m p i g n o n s a s c o m y c è t e s ) s o n t les a g e n t s de la f e r m e n t a t i o n d e la b i è r e , ce qui e s t confirmé l ' a n n é e s u i v a n t e p a r les A l l e m a n d s S c h w a n n et Kützing.
* Communication présentée à la séance du 17 m a r s 1984 de la Société française d'histoire de la médecine.
** 84 ter, chaussée de l'Etang, 94160 Saint-Mandé.
Des t r a v a u x a n a l o g u e s se m u l t i p l i e n t . Ainsi, e n t r e 1841 et 1844, u n m é d e c i n d'origine h o n g r o i s e , David G r u b y , individualise les c h a m p i g n o n s respon- sables des p r i n c i p a l e s m y c o s e s h u m a i n e s . Enfin, c'est le m é d e c i n français C a s i m i r Davaine qui, à p a r t i r d e 1850 p u i s d a n s u n e r e m a r q u a b l e s u i t e d'expériences, d é m o n t r e p o u r la p r e m i è r e fois le rôle p a t h o g è n e d ' u n e bac- t é r i e d a n s u n e m a l a d i e des m a m m i f è r e s et de l ' h o m m e : la b a c t é r i d i e c h a r b o n n e u s e . E n 1865, B é c h a m p m o n t r e q u ' u n e nouvelle m a l a d i e d e s vers à soie, la p é b r i n e , est p r o v o q u é e p a r u n p a r a s i t e , p u i s il la d i s t i n g u e d ' u n e a u t r e p l u s a n c i e n n e m e n t c o n n u e , la flacherie, q u i est d u e , montre-t-il, à u n e f e r m e n t a t i o n i n t e s t i n a l e p a r p l u s i e u r s é l é m e n t s m i c r o s c o p i q u e s (le m o t m i c r o b e n'existe p a s e n c o r e ) qu'il décrit. (J'ai déjà p u b l i é en 1972 des rensei- g n e m e n t s et d o c u m e n t s s u r ces t r a v a u x de B é c h a m p d a n s les Archives inter- nationales Claude Bernard, n ° 2.)
B é c h a m p c o m m e n ç a ses é t u d e s s u r les f e r m e n t a t i o n s en 1854. On croyait j u s q u ' a l o r s q u e les f e r m e n t s , ê t r e s vivants, agissaient en q u a l i t é d ' ê t r e s v i v a n t s , p a r des p r o c e s s u s c h i m i q u e s q u i leur sont p r o p r e s . Ces p r o c e s s u s v i t a u x é t a i e n t d o n c c o n s i d é r é s c o m m e appartc:i?.:2t à u n e c h i m i e d i s t i n c t e d e la c h i m i e q u i se p a s s e en d e h o r s des o r g a n i s m e s vivants. C'était u n e d o c t r i n e e s s e n t i e l l e m e n t vit aliste.
Mais B é c h a m p , qui fut u n g r a n d c h i m i s t e , p e n s e a u c o n t r a i r e qu'il n'y a q u ' u n e seule c h i m i e . Les f e r m e n t a t i o n s ne s o n t p a s p r o v o q u é e s p a r l'action d i r e c t e des f e r m e n t s vivants, c o m m e on le croit alors, m a i s p a r l'intermé- d i a i r e de s u b s t a n c e s c h i m i q u e s qu'ils s é c r è t e n t . E t il le d é m o n t r e e n isolant d e levures a y a n t u n e activité f e r m e n t a i r e la s u b s t a n c e non vivante q u i e s t l'agent direct, effectif, de la f e r m e n t a t i o n . A c e t t e s u b s t a n c e il d o n n e la d é n o m i n a t i o n g é n é r a l e de « z y m a s e » ou ferment soluble p a r o p p o s i t i o n à l'être vivant q u i lui d o n n e n a i s s a n c e , q u i est u n ferment insoluble. Bien e n t e n d u , il existe de n o m b r e u s e s zymases, a u t a n t qu'il existe de p r o c e s s u s f e r m e n t a i r e s différents.
Ces n o t i o n s s o n t r é v o l u t i o n n a i r e s . Il les expose d a n s son c o u r s à la F a c u l t é d e m é d e c i n e de M o n t p e l l i e r et d a n s le livre qu'il p u b l i e en 1867 ( t r e n t e a n s a v a n t B i i c h n e r !) s o u s le t i t r e De la circulation du carbone dans la nature et des intermédiaires de cette circulation.
« N o u s avons vu, expliquait-il à ses élèves, q u e les m o i s i s s u r e s q u i se d é v e l o p p e n t d a n s l'eau s u c r é e i n t e r v e r t i s s e n t le s u c r e de c a n n e et le convertis- s e n t en u n s u c r e a n a l o g u e à celui q u i existe d a n s le raisin. La levure d e b i è r e n'agit p a s a u t r e m e n t . D a n s m o n p r e m i e r travail, j ' a i c o m p a r é c e t t e a c t i o n à celle de la d i a s t a s e s u r la fécule. Où r é s i d e c e t t e faculté des moisis- s u r e s ? D a n s l e u r s t i s s u s . » E t il p r é c i s e : « La s u b s t a n c e qui o p è r e c e t t e t r a n s f o r m a t i o n , j e la p e u x isoler : j e l'ai n o m m é e zymase. La z y m a s e e s t u n e s u b s t a n c e a l b u m i n o ï d e c o m m e la d i a s t a s e . De m ê m e q u e celle-ci t r a n s f o r m e la fécule en glucose, la z y m a s e t r a n s f o r m e le s u c r e de c a n n e en s u c r e d e raisin.
« La levure digère d o n c le s u c r e de c a n n e , p a r u n p r o c é d é a n a l o g u e à celui q u e n o u s avons o b s e r v é chez les a n i m a u x s u p é r i e u r s . . . » ( p . 66).
B é c h a m p m o n t r e q u e la levure s'épuise ( d a n s la f o r m a t i o n de la z y m a s e ) et, p a r des expériences p r é c i s e s , é t a b l i t « la m e s u r e d e cet é p u i s e m e n t » ( p . 67 et s u i v a n t e s ) . Il é t u d i e a u s s i l'influence d e la p r é s e n c e o u de l'absence d'oxygène, e t c .
Q u e l q u e s p h r a s e s suffiront à m o n t r e r qu'il avait r e m a r q u a b l e m e n t b i e n c o m p r i s t o u t le p r o b l è m e d e p u i s le d é b u t :
« Ferment soluble. On confond v o l o n t i e r s sous les n o m s d e -fermentation et de ferment, c o m m e é t a n t d u m ê m e o r d r e , des p h é n o m è n e s et des o b j e t s b i e n d i s t i n c t s . La d i a s t a s e s'appelle u n f e r m e n t , t o u t c o m m e la l e v u r e d e bière... C'est là u n e n o t i o n fausse, u n e confusion r e g r e t t a b l e q u i est la c a u s e de bien des m é p r i s e s . C'est l'identité d e n o m q u i a d o n n é lieu à la confusion. » Il fait r e m a r q u e r « q u e les f e r m e n t a t i o n s p a r les f e r m e n t s i n s o l u b l e s o n t t o u j o u r s u n e d u r é e t r è s g r a n d e , et q u e ces f e r m e n t s s o n t o r g a n i s é s , c'est-à- dire f o r m é s d e cellules p l u s ou m o i n s g r a n d e s , c a p a b l e s de se r e p r o d u i r e et d e se m u l t i p l i e r . Au c o n t r a i r e , les f e r m e n t a t i o n s p a r f e r m e n t s solubles se font p r e s q u e i n s t a n t a n é m e n t . . . C'est p o u r q u o i j ' a i f o r m é le n o m g é n é r i q u e de zymase. U n e z y m a s e , ou f e r m e n t soluble, est u n p r i n c i p e a l b u m i n o ï d e soluble q u i p o s s è d e la p r o p r i é t é d ' o p é r e r des m é t a m o r p h o s e s , des s y n t h è s e s o u des d é c o m p o s i t i o n s . . . » Les p h é n o m è n e s p r o v o q u é s p a r les z y m a s e s s o n t
« e x p r i m a b l e s p a r des é q u a t i o n s . L'action des z y m a s e s est c o m p a r a b l e à celle d ' u n g r a n d n o m b r e d ' a g e n t s chimiques... Une z y m a s e est u n réactif, d a n s t o u t e l ' a c c e p t a t i o n du m o t , et son a c t i o n est p u r e m e n t chimique...
« C o m b i e n les a u t r e s p h é n o m è n e s a p p e l é s a u s s i f e r m e n t a t i o n s o n t bien différents et p l u s c o m p l i q u é s ! Ce n e s o n t p a s p l u s des f e r m e n t a t i o n s q u e les a g e n t s q u i les p r o v o q u e n t n e s o n t des f e r m e n t s . J e p u i s e x p r i m e r p a r u n e é q u a t i o n l'influence de l'acide s u l f u r i q u e et celle d e la d i a s t a s e s u r la fécule ; j e n e p e u x p a s e x p r i m e r p a r u n e é q u a t i o n le r é s u l t a t d e l'action d e la l e v u r e s u r le s u c r e d e c a n n e , c a r le p h é n o m è n e est v a r i a b l e c o m m e les p h é n o m è n e s d e la vie. »
S a c o n c l u s i o n r é s u m e e x a c t e m e n t ce q u e n o u s savons a u j o u r d ' h u i :
« On le voit, la différence est t r a n c h é e : les z y m a s e s s o n t des agents purement chimiques produits par un être vivant ; les f e r m e n t s i n s o l u b l e s s o n t des êtres organisés, et leur a c t i o n c h i m i q u e est d e l ' o r d r e physiologique. » ( p . 90-91, les m o t s en i t a l i q u e le s o n t p a r m o i ) .
N ' o u b l i o n s p a s q u e les textes qui v i e n n e n t d ' ê t r e cités s o n t e x t r a i t s d ' u n livre p u b l i é en 1867. B é c h a m p avait c o m m e n c é à p a r l e r d e la z y m a s e en 1864.
Il en p a r l a i t d a n s ses c o u r s à la F a c u l t é de m é d e c i n e de M o n t p e l l i e r . On voit qu'elle n e fut p a s d é c o u v e r t e en 1897. Il avait m o n t r é c o m m e n t e x t r a i r e la z y m a s e alcoolique, et avait t i r é les c o n s é q u e n c e s de sa d é c o u v e r t e p o u r l ' é t u d e des p h é n o m è n e s de la vie. E n r é s u m é , écrivait-il :
« Il n ' y a q u ' u n e c h i m i e .
« La m a t i è r e n ' e s t d o u é e q u e d'activité c h i m i q u e et p h y s i q u e .
« Il n ' y a p a s de m a t i è r e organique par essence ; il n'y a q u e d e la m a t i è r e m i n é r a l e .
« Ce q u e l'on a p p e l l e m a t i è r e o r g a n i q u e n ' e s t q u e d e la m a t i è r e m i n é r a l e d o n t le c a r b o n e fait p a r t i e . »
P u i s a p r è s avoir dit q u e : « La m a t i è r e organique a i n s i c o m p r i s e est p r o - f o n d é m e n t d i s t i n c t e d e la m a t i è r e organisée » et q u e : « Le c h i m i s t e p e u t c r é e r la m a t i è r e o r g a n i q u e , il n e p e u t l'organiser ; il n e p e u t p a s c r é e r u n e cellule », il r a p p e l l e sa d o c t r i n e c o n s t a n t e qu'il n'y a p a s d e g é n é r a t i o n s p o n t a n é e .
« La faculté d ' o r g a n i s e r la m a t i è r e r é s i d e p r i m o r d i a l e m e n t d a n s les o r g a n i s m e s v i v a n t s p r é e x i s t a n t s . »
E t enfin il p r o c l a m e l'universalité des lois de la c h i m i e d a n s la n a t u r e :
« D a n s les ê t r e s o r g a n i s é s , les divers a p p a r e i l s d e l ' o r g a n i s m e s o n t le lieu o ù s ' a c c o m p l i s s e n t les m u t a t i o n s de la m a t i è r e o r g a n i q u e , o r g a n i s é e o u n o n , et ces m u t a t i o n s s'y font selon les lois o r d i n a i r e s d e la c h i m i e . »
Onze a n s p l u s t a r d , en 1878, u n e violente c o n t r o v e r s e o p p o s a P a s t e u r à B e r t h e l o t à p r o p o s d e l'existence d u « f e r m e n t soluble ». Claude B e r n a r d v e n a i t de m o u r i r a u m o m e n t o ù il avait r e p r i s la t h è s e d u f e r m e n t soluble, d i s a n t q u e P a s t e u r se t r o m p a i t . B e r t h e l o t p u b l i a ses d e r n i è r e s n o t e s iné- d i t e s . A la d e r n i è r e page, C l a u d e B e r n a r d écrivait c e t t e p h r a s e q u i fit b o n d i r P a s t e u r : « L'alcool se f o r m e p a r u n f e r m e n t soluble en d e h o r s d e la vie. » Car P a s t e u r é t a i t vitaliste. P o u r lui les o r g a n i s m e s m i c r o s c o p i q u e s v i v a n t s (ou f e r m e n t s insolubles de B é c h a m p ) agissaient g r â c e à u n e a c t i o n d i r e c t e , e x c l u s i v e m e n t « vitale », s a n s i n t e r m é d i a i r e c h i m i q u e . Q u a n t les textes d e Claude B e r n a r d p a r u r e n t d a n s la Revue scientifique en juillet 1878, la f u r e u r d e P a s t e u r fut i n i m a g i n a b l e , c o m m e le r a c o n t e u n t é m o i n , s o n neveu, le D r Loir :
« P a s t e u r r e v i n t à son l a b o r a t o i r e avec ce d o c u m e n t . C o m m e t o u j o u r s d a n s les cas graves, il se m i t à a r p e n t e r le l a b o r a t o i r e en s o u p i r a n t à mi-voix : « Ah ! m o n Dieu, a h ! m o n Dieu ! » Il s'agissait de d é m o n t r e r q u e Claude B e r n a r d s'était t r o m p é et il h é s i t a i t .
« La p u b l i c a t i o n d e ces n o t e s [ p a r B e r t h e l o t ] , disait-il, e s t u n e infamie vis-à-vis d e C l a u d e B e r n a r d Elles n ' é t a i e n t p a s d e s t i n é e s à la p u b l i c i t é , l ' h o m m e q u i m ' o b l i g e à les r é f u t e r est u n m a l h o n n ê t e . » E t il c o n t i n u a i t à se p r o m e n e r en s o u p i r a n t t o u j o u r s à voix b a s s e ses i m p r é c a t i o n s .
« Enfin, à u n m o m e n t d o n n é , e x a s p é r é , il s'écria : « Cet h o m m e , cet h o m m e , il est c a p a b l e de t o u t ! Il est c a p a b l e cet h o m m e !... Il doit m ê m e t r o m p e r sa f e m m e ! »
E n 1879, P a s t e u r p u b l i a u n o p u s c u l e d e 180 p a g e s d o n n a n t le détail d e sa c o n t r o v e r s e avec B e r t h e l o t q u i n ' a v a i t p a s cessé j u s q u ' a l o r s et qu'il ter- m i n a i t en d é c l a r a n t : « La question du ferment soluble est tranchée : il n'existe pas ; Bernard s'est fait illusion. »
P a s t e u r se t r o m p a i t . Avant la fin d u X I Xe siècle o n isola d e n o m b r e u s e s toxines m i c r o b i e n n e s q u i s o n t des z y m a s e s o u f e r m e n t s solubles t y p e s . Les m i c r o b e s ( f e r m e n t s insolubles d e B é c h a m p ) s o n t b i e n des cellules v i v a n t e s ,
« o r g a n i s é e s », c a p a b l e s d e se r e p r o d u i r e et se m u l t i p l i e r , ce q u i n ' e s t p a s le cas des toxines ( f e r m e n t s solubles o u z y m a s e s ) qu'ils o n t p r o d u i t e s , q u e l'on p e u t s t é r i l i s e r s a n s les d é t r u i r e , et q u i s o n t n o r m a l e m e n t les a g e n t s d'action i n t e r m é d i a i r e s des m i c r o b e s p a t h o g è n e s .
B é c h a m p avait m o n t r é q u e la z y m a s e alcoolique est difficile à e x t r a i r e p a r c e qu'elle est e n f e r m é e d a n s les cellules d e la levure, qu'il faut donc b r o y e r , é c r a s e r les l e v u r e s p o u r l ' o b t e n i r . C'est en é c r a s a n t les levures q u e B ü c h n e r o b t i n t à s o n t o u r la z y m a s e alcoolique p l u s d e 30 a n s a p r è s B é c h a m p . Mais P a s t e u r s'était a p p r o p r i é le m é r i t e des d é c o u v e r t e s de B é c h a m p (celle s u r les m a l a d i e s des v e r s à soie, p a r e x e m p l e ) . Il l'avait fait c h a s s e r d e sa s i t u a t i o n de d o y e n de la F a c u l t é c a t h o l i q u e d e Lille p o u r
« m a t é r i a l i s m e » (ce q u i é t a i t u n c o m b r e c a r B é c h a m p é t a i t en r é a l i t é t r è s religieux et c r o y a n t ) , p a r c e qu'il s o u t e n a i t q u e les m i c r o b e s n ' a g i s s e n t p a s p a r u n e a c t i o n d i r e c t e m e n t « vitale » s u i v a n t la c o n c e p t i o n d e P a s t e u r , m a i s p a r l ' i n t e r m é d i a i r e d ' u n e matière minérale non vivante. S o u s l'influence p o l i t i q u e d e P a s t e u r , o n avait p r a t i q u e m e n t exclu B é c h a m p des m i l i e u x scientifiques, a u p o i n t q u ' o n a t t r i b u a à B ü c h n e r ce q u i a p p a r t e n a i t à B é c h a m p .
Au X Xe siècle, de n o m b r e u s e s z y m a s e s v o n t j o u e r u n r ô l e de p l u s en p l u s g r a n d en m é d e c i n e . Les a n a t o x i n e s de R a m o n d s o n t des z y m a s e s m i c r o b i e n n e s p a r t i e l l e m e n t d é n a t u r é e s et t r a n s f o r m é e s p a r le f o r m o l , ce qui p e r m i t d ' o b t e n i r des v a c c i n a t i o n s sans g e r m e s m i c r o b i e n s . Mais c'est s u r t o u t a u m i l i e u d u X Xr siècle q u ' o n va isoler de n o m b r e u s e s z y m a s e s p o s s é d a n t u n e activité t h é r a p e u t i q u e p u i s s a n t e : les a n t i b i o t i q u e s . P r e n o n s l'exemple d u Pénicillium et d e la pénicilline. Le Pénicillium est b i e n le f e r m e n t i n s o l u b l e t y p e de B é c h a m p , o r g a n i s m e vivant p o u v a n t se r e p r o d u i r e indéfiniment, et la pénicilline le f e r m e n t soluble, m a t i è r e s é c r é t é e p a r le Pénicillium, m a i s n o n vivante. E t t o u t e s les c a r a c t é r i s t i q u e s q u i s é p a r e n t f e r m e n t s i n s o l u b l e s et solubles, d é c r i t e s il y a p l u s d ' u n siècle p a r B é c h a m p , se r e t r o u v e n t e x a c t e m e n t . Il en est d e m ê m e p o u r les a u t r e s a n t i b i o t i q u e s .
Si l'on avait é c o u t é P a s t e u r , o n n ' e û t p a s d û les c h e r c h e r p u i s q u ' à s o n avis les z y m a s e s o u f e r m e n t s solubles n ' e x i s t a i e n t p a s . Florey e t Chain n ' a u r a i e n t p a s e n t r e p r i s la r e c h e r c h e d e la pénicilline à p a r t i r d u Pénicillium.
