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Submitted on 20 Dec 2021
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Quel est le VRAI risque au long cours des inhibiteurs de la pompe à protons ?
Sophie Ribiere, Marie-Anne Guillaumot, Amélie Barré, Einas Abou Ali, Maximilien Barret, Stanislas Chaussade, Romain Coriat
To cite this version:
Sophie Ribiere, Marie-Anne Guillaumot, Amélie Barré, Einas Abou Ali, Maximilien Barret, et al..
Quel est le VRAI risque au long cours des inhibiteurs de la pompe à protons ?. La Presse Médicale, Elsevier Masson, 2019, 48, pp.503 - 510. �10.1016/j.lpm.2019.02.011�. �hal-03485030�
Type d’article : Revue systématique
Titre : Quel est le VRAI risque au long cours des inhibiteurs de la pompe à protons ?
Title: What is the REAL long-term risk of proton pump inhibitors?
Auteurs : Sophie Ribiere
1, 2, MD, Marie-Anne Guillaumot
1, 2, MD, MSc, Amélie Barré
1, 2, MD, Einas Abou Ali
1, 2, MD, MSc, Maximilien Barret
1,2
, MD, PhD, Stanislas Chaussade
1, 2, MD, PhD, Romain Coriat
1, 2, MD, PhD.
1 : Service de Gastroentérologie, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris AP-HP, 27 rue du Faubourg Saint Jacques 75014 Paris, France
2 : Université Paris-Descartes, 12 rue de l’Ecole de Médecine 75006 Paris, France
Auteur pour la correspondance : Professeur Romain Coriat
Service de gastroentérologie, d’endoscopie et d’oncologie digestive Hopital Cochin, 27 rue du faubourg St Jacques, 75014 Paris
[email protected] ; fax : 01 58 41 41 55 ; tel : 01 58 41 19 52
Liens d’intérêt : les auteurs déclarent aucun lien d’intérêt en lien avec cet article.
Nombre de mots : Nombre de référence : Abstract : 212
© 2019 published by Elsevier. This manuscript is made available under the CC BY NC user license https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
Version of Record: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0755498219300582 Manuscript_778e1da5dcdbe487d3125cb066b15e03
Résumé
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) font parti des médicaments les plus prescrits au monde. Si leur efficacité dans une prise en charge aigue est indiscutable, il a été longtemps suggéré une innocuité du traitement par IPP au long cours. Depuis quelques années une inquiétude croissante et justifiée existent sur les risques au long cours des IPP. La majorité des effets secondaires rapportés reposent sur des études observationnelles avec un faible niveau de preuve.
Concernant les risques digestifs les IPP semblent augmenter le risque d’infections à Salmonelle et à Campylobacter. En revanche le lien entre IPP et infection à Clostridium difficile n’est pas établi. Les IPP au long cours pourraient être responsables d’une augmentation du risque de cancer gastrique d’après plusieurs études récentes.
Concernant les risques extra-digestifs, les IPP sont associés à une augmentation modérée du risque d’insuffisance rénale chronique via un mécanisme de néphrite interstitielle. Les IPP sont également pourvoyeurs de carence martiale et pourraient être associés à une carence en vitamine B12 et en magnésium chez certains patients.
D’autres effets indésirables ont été suggérés sans qu’aucun lien de causalité ne soit établi (i.e. démence ou fractures osseuses, risque cardiovasculaire).
Dans cette revue nous aborderons les différents effets indésirables des IPP au long cours et leur niveau de preuve.
Abstract
Proton pump inhibitors (PPIs) are among the most prescribed drugs in the world.
While their efficacy in acute management is indisputable, it has long been suggested that PPI therapy is safe in the long term. In recent years, there has been growing and justified concern about the long-term risks of PPIs. The majority of reported side effects are based on observational studies with a low level of evidence.
Concerning digestive risks, PPIs seem to increase the risk of Salmonella and Campylobacter infections. However, the link between PPIs and Clostridium difficile infection is not established. Long-term PPIs may be responsible for an increased risk of gastric cancer according to several recent studies.
With regard to extra-digestive risks, PPIs are associated with a moderate increase in the risk of chronic renal failure via an interstitial nephritis mechanism. PPIs also provide martial deficiency and may be associated with vitamin B12 and magnesium deficiency in some patients.
Other adverse reactions have been suggested without any causal relationship being established (i.e. dementia or bone fractures, cardiovascular risk).
In this review we will discuss the different long-term adverse effects of PPIs and their level of evidence.
Introduction
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont dans le top 5 des médicaments les plus prescrits dans le monde. En France ils représentent 1,3 milliards d’euros dont 900 millions sont remboursés par la sécurité sociale. Les premiers prescripteurs sont les médecins généralistes devant les gastroentérologues mais il est également possible de s’en procurer en accès libre en pharmacie. Les indications validées sont les symptômes de reflux gastro-oesophagien, le reflux compliqué d’oesophagite ou d’œsophage de Barrett, l’ulcère gastroduodénal, l’éradication d’Helicobacter pylori ainsi que la prévention des lésions gastroduodénales liées aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque. Ils sont fréquemment prescrits à double dose en cas de symptômes extra-digestifs de reflux ou en cas d’échec du traitement simple dose. Ils peuvent être administrés de manière prolongée à tout âge y compris chez les nourrissons et personnes âgées.
Depuis quelques années de nombreuses publications ont rapporté des effets secondaires associés à la prise d’IPP, notamment lors des traitements prolongés. Ces informations ont été relayées dans des journaux accessibles au grand public engendrant ainsi des interrogations et inquiétudes du côté des patients.
Pour la plupart il s’agit d’études observationnelles et il est difficile de distinguer une association fortuite d’un lien de causalité.
Dans cette revue nous aborderons les différents effets indésirables des IPP au long cours et faire la synthèse des éléments dont on dispose pour guider la prescription.
Méthodologie
Avant de détailler les différents effets secondaires rapportés ainsi que les preuves scientifiques sous-jacentes, nous avons évalué la validité scientifique des publications sur le sujet. La majorité des études ayant rapporté des associations entre IPP et effets secondaires sont des études observationnelles et pour une partie d’entre elles, il s’agit d’analyses rétrospectives à partir de bases de données. Par essence, ce type d’étude implique des facteurs confondants : la prise d’IPP n’étant pas attribuée au hasard, les facteurs ayant conduit à la prise d’IPP peuvent être directement en cause dans les effets secondaires observés.
Ainsi, pour cette revue nous avons utilisé la base méthodologique proposée par Sir Bradford Hill avec une liste de 9 critères (table 1) (1). Ces critères permettent de renforcer le lien de causalité entre la prescription et l’effet observé dans les études observationnelles (1).
Résultats
IPP au long cours et risques digestifs
IPP au long cours et risque d’infection à Clostridium difficile
De nombreuses études se sont intéressées au lien entre traitement IPP et risque d’infection à Clostridium difficile (C. difficile) avec des résultats contradictoires (2–
4). Les IPP pourraient jouer un rôle indirect en favorisant la colonisation du tube digestif haut et en altérant la flore (5,6). Des effets directs de modulation des défenses immunitaires contre Clostridium difficile ont également été rapportés(7–9).
Récemment plusieurs méta-analyses sur le sujet ont été publiées. La méta-analyse de Cao et al.(10), incluant 50 articles (36 études cas-témoins et 14 études de cohorte) a montré une association significative entre consommation d’IPP et infection à Clostridium Difficile avec un odds ratio à 1,26 (Intervalle de confiance (IC) = 1,12 - 1,39). En stratifiant sur le type d’étude le risque relatif d’infection à Clostridium acquise à l’hôpital était significatif à 1,29 (IC = 1,14-1,44). En revanche, le risque relatif d’infection communautaire n’était pas significatif à 1,17 (IC= 0,74-1,59).
Oshima et al(11), observaient également dans leur méta-analyse comportant 67 études une association significative entre infection à Clostridium difficile et IPP chez l’adulte et l’enfant, avec un odds ratio à 2,34 (IC=1,94-2,82). Les IPP étaient également associés à un risque augmenté d’une récidive de l’infection à Clostridium difficile avec un odds ratio à 1,73 (IC =1,39-2,15).
Même si plusieurs méta-analyses s’accordent à trouver une augmentation modérée du risque d’infection à Clostridium difficile sous IPP, l’hétérogénéité des études ainsi que les biais potentiels affaiblissent les conclusions. Par ailleurs d’autres études ont trouvé des résultats contradictoires. Dans la méta-analyse de Furuya et al(2), s’intéressant au risque d’infection à Clostridium difficile communautaire, les IPP n’étaient pas
retrouvés comme un facteur de risque (OR = 1,61 (0,90-2,88)). Faleck et al.(12), se sont intéressés spécifiquement aux patients hospitalisés en soins intensifs qui sont fréquemment exposés aux prescriptions d’IPP et d’antibiotiques. Les auteurs concluaient que les IPP, indépendemment de la prise d’antibiotiques n’étaient pas associés à une augmentation du risque d’infection à Clostridium difficile.
Le lien de causalité entre infection à Clostridium difficile et prise d’IPP est incertain, en attendant des études plus robustes il faut savoir évoquer un diagnostic d’infection à Clostridium Difficile en cas de diarrhée sous IPP et suspendre le traitement. La prescription d’IPP doit être remise en question chez les patients à risque d’infection à Clostridium difficile (patients âgés, hospitalisés, sous antibiothérapie).
IPP au long cours et risque d’infection à Salmonelle et Campylobacter
En parallèle des infections à Clostridium difficile, un risque augmenté d’infections à germes entériques a également été rapporté. La plupart des études sur le sujet ont notamment évalué le risque d’infection à Salmonelle et Campylobacter.
Des données anciennes chez l’Homme in vitro montraient qu’à un pH inférieur à 4, 99,9% des bactéries étaient éliminées en 30 minutes(13). Salmonelle et Campylobacter font partie des bactéries sensibles à l’acidité. D’autre part, il a été constaté une augmentation du risque d’infection à Salmonelle post gastrectomie.
Une méta analyse publiée en 2007 incluant 4 études observait un risque augmenté d’infection à Salmonelle et Campylobacter en cas de traitement par IPP avec un odds ratio à 3,33 (IC = 1,84-6,02)(14).
Des résultats concordants ont été publiés dans une autre méta-analyse en 2011 avec un risque relatif d’infection à Salmonelle entre 4,2 et 8,3 et un risque d’infection à Campylobacter entre 3,5 et 11,7(15).
Plus récemment, Hafiz et al ont publié une méta-analyse reposant sur 9 études (cas- témoin, cohorte) qui confirmait les données précédentes avec un odds ratio à 4.28 (IC
= 3,01-6,08) (16). Les limites de ces études sont un grand degré d’hétérogénéité expliqué en partie par les différences observées selon les microorganismes responsables. En effet la force de l’association était similaire pour Salmonelle et Campylobacter tandis qu’elle n’était pas significative par les autres microorganismes.
On dispose donc d’un ensemble de données concordantes plaidant pour un risque augmenté d’infection à Salmonelle et Shigelle en cas de traitement par IPP avec des risques relatifs supérieurs à 3 et une plausibilité biologique.
IPP au long cours et risque d’infection du liquide d’ascite
Les patients sous IPP au long cours et ayant une ascite auraient un risque accru d’infection du liquide d’ascite. Cela serait du à une colonisation bactérienne du grêle lié à la prise des IPP qui faciliterait la translocation bactérienne et l’infection du liquide d’ascite. Plusieurs études contredisent ce lien de causalité supposé et n’ont pas identifié de modification de la pullulation bactérienne du grêle sous IPP.
D’autres mécanismes ont été suggérés pour expliquer le risque augmenté d’infection sous IPP: des données expérimentales ont mis en évidence une inhibition des polynucléaires neutrophiles et des cellules Natural Killers ou NK. Néanmoins les résultats restent contradictoires. Plusieurs méta-analyses avaient retrouvé une association significative entre la prise d’IPP et l’infection spontanée du liquide d’ascite avec un odds ratio entre 2 et 3 (17–20). En 2015 une étude prospective multicentrique, incluant 770 patients hospitalisés pour cirrhose décompensée a remis les résultats précédents en question (21). La prise d’IPP était recherchée dans les 3 derniers mois et les patients avec une hémorragie digestive, une prise d’antibiotiques dans les 2 semaines précédentes ou un traitement immunosuppresseur étaient exclus.
Le taux d’infection spontanée du liquide d’ascite était similaire avec ou sans IPP. De même, Miozzo et al (22), étude de cohorte rétrospective sur plus de 700 patients, ne retrouvait pas de différence significative pour le taux d’infection spontanée du liquide d’ascite entre les patients consommant ou pas des IPP. Une 2ème étude prospective sur 613 patients avec une cirrhose décompensée, pour lesquels on notait la consommation éventuelle d’IPP et la dose quotidienne (23) ne retrouvait pas de différence significative en terme d’incidence de l’infection spontanée du liquide d’ascite entre les 2 groupes. En revanche, la prise d’IPP lors de l’infection spontanée du liquide d’ascite était associé à un pronostic plus défavorable avec une hausse de la mortalité, du taux d’insuffisance rénale et d’encéphalopathie hépatique et ce d’autant plus que la dose d’IPP était forte (supérieure à 40mg/j). En parallèle, Hung et al.(24), ont publié une étude sur 858 patients cirrhotiques avec une infection spontanée du liquide d’ascite, et ont observé une augmentation de la mortalité à long terme (90 jours) en cas de traitement par IPP, indépendamment des cas d’hémorragies digestives.
Ces derniers résultats justifient une suspension du traitement IPP en cas d’infection du liquide d’ascite en dehors des cas d’hémorragie digestive. En revanche il n’y a pas d’argument scientifique suffisant pour conclure à une augmentation du risque d’infection du liquide d’ascite en cas de prise d’IPP.
IPP au long cours et risque de cancer Gastrique
Les IPP sont connus pour induire une hypergastrinémie et une hyperplasie des cellules ECL. Des données expérimentales chez le rat ont montré que le processus de tumorogénèse débute par une hyperplasie avant d’évoluer vers la dysplasie puis une néoplasie (25). Chez les patients infectés à Helicobacter pylori il a été décrit sous IPP des aggravations de la gastrite atrophique notamment dans l’antre (26). Plusieurs auteurs ont rapporté une augmentation du risque de cancer gastrique chez les patients sous IPP au long cours. Une large étude de cohorte suédoise s’est intéressée aux patients traités par IPP en entretien (durée de traitement > 180 jours). Ces patients étaient comparés à des patients sous anti-histaminiques H2 (anti-H2) et les différentes indications de prescription d’IPP étaient enregistrées. Le taux d’incidence de cancer gastrique était multiplié par 3 chez les patients sous IPP. Le risque était majoré chez les patients de moins de 40 ans avec un taux d’incidence supérieur à 22. Dans le sous groupe des patients pour lesquels l’indication du traitement par IPP était prophylactique (co-prescription avec l’aspirine) l’augmentation du risque était moins importante mais restait significative (taux d’incidence à 1,93 IC= 1,70-2,18)(27).
De même une étude chinoise rétrospective a évalué les patients qui avaient eu un traitement d’éradication d’Helicobacter pylori efficace afin de s’affranchir de ce potentiel bais de confusion entre IPP et cancer gastrique. Ils observaient un risque de cancer gastrique de 0,24% avec un suivi moyen de 7,6 ans. Les IPP étaient associés avec un risque augmenté de cancer gastrique avec un hazard ratio à 2,44. Plus la durée du traitement était longue, plus le risque augmenté (HR à 8 en cas de traitement pendant plus de 3 ans)(28).
Les IPP au long cours pourraient augmenter le risque de cancer gastrique même après éradication d’Helicobacter pylori. Les IPP ne doivent ainsi pas être poursuivi à l’issue du traitement de manière systématique.
IPP au long cours et risques extra digestifs
IPP au long cours et la toxicité rénale
Plusieurs cas de néphrite interstitielle aigue et d’insuffisance rénale aigue sous IPP ont été rapportés depuis 1992(29). Le mécanisme de cet effet indésirable reste inconnu. La principale hypothèse serait des dépôts de métabolites des IPP au niveau des tubules rénaux qui pourraient engendrer une réponse immunitaire aboutissant à la néphrite interstitielle aigue puis chronique et entrainerait un risque d’insuffisance rénale chronique(30). Lazarus et al (31) ont publié une large étude de cohorte portant sur 10 482 patients suivis dans le cadre du risque d’athérosclérose pendant 12 ans avec un débit de filtration glomérulaire initial supérieur à 60mL/min/1.73m2. Les auteurs ont constaté une association entre la prise d’IPP et l’insuffisance rénale chronique avec un hazard ratio entre 1,24 et 1,50. De plus, il existait une relation dose effet car une double dose d’IPP était associée à un risque plus élevé. Une méta- analyse de 2017 incluant 5 études confirmait une augmentation modérée du risque d’insuffisance rénale chronique (1,3 fois) chez les patients sous IPP. Cet effet n’était pas retrouvé chez les consommateurs d’anti H2(32).
Les IPP semblent donc associer à un risque modéré d’insuffisance rénale. Ainsi, chez les patients sous IPP au long cours une surveillance de la créatinine est recommandée et en cas de dégradation de celle ci un arrêt immédiat des IPP est préconimisé.
IPP au long cours et le risque de démence
Des travaux ont suggéré une augmentation de l’incidence des démences et des altérations cognitives chez les patients consommateurs d’IPP au long cours. Sur le plan physiopathologique, une des hypothèses serait l’altération du métabolisme de la protéine beta amyloïde par les IPP. En effet des données expérimentales chez la souris ont montré que le Lansoprazole bloquait une enzyme (l’ATPase de type V) qui dégrade cette protéine, conduisant alors à son accumulation. Or l’accumulation de la protéine beta amyloïde prédispose à la maladie d’Alzheimer (33). Batchelor et al.(34), ont publié une méta-analyse reprenant 11 études s’intéressant aux risques de démence ou des troubles cognitifs associés à la prise d’IPP. Quatre études portaient sur le
risque de démence avec des résultats contradictoires et de gros biais méthodologiques : faibles effectifs, absence de prise en compte des facteurs confondants (âge, sexe, ATCD AVC, consommation de tabac). Les auteurs concluaient que les études comportaient trop de limites pour pouvoir juger de l’association entre IPP et troubles neurologiques.
Dans une large étude de cohorte prospective incluant des patients de plus de 65 ans avec un suivi moyen de plus de 7 ans, la prise d’IPP n’était pas associée au risque de démence même en cas de fortes doses (35).
En conclusion, à ce jour, nous ne disposons pas de suffisamment d’arguments convaincant dans la littérature pour valider un lien de causalité entre la prise d’IPP et une démence.
IPP au long cours et le risque de fracture
Les IPP ont également été incriminés dans l’augmentation du risque fracturaire. Les mécanismes avancés pour expliquer ces associations sont complexes et multiples.
L’utilisation au long cours des IPP pourrait induire une malabsorption de la vitamine B12 résultant en une augmentation du taux d’homocystéine qui entraine une réduction de l’activité ostéoblastique (36). Par ailleurs l’hypergastrinémie et la diminution de l’absorption du calcium pourraient activer la production de parathormone stimulant ainsi la résorption osseuse (37). Une méta-analyse récente de Liu J et al. (38) incluant plus de 2 millions de patients, a retrouvé une augmentation modérée du risque de fracture (tous sites confondus) et d’ostéoporose en cas de prise d’IPP, avec un Hazard Ratio compris entre 1,22 et 1,49. En revanche il n’y avait pas d’association entre IPP et perte de densité minérale osseuse. Deux autres méta-analyses antérieures avaient trouvé des résultats similaires avec des augmentations modérées de risque de fracture sous IPP (risque autour de 1,25) mais en stratifiant sur la durée d’exposition ce risque disparaissait en cas d’utilisation chronique d’IPP (>1 an ou > 3 ans)(39,40). Cette constatation va à l’encontre d’un lien de causalité.
Ainsi, à ce jour, il n’y a pas de causalité avérée sur le risque fracturaire des IPP au long cours.
IPP au long cours et le risque cardiovasculaire dont infarctus du myocarde
Initialement, des inquiétudes sont nées sur une potentielle interaction entre les IPP et le Clopidogrel (Plavix®). Le Clopidogrel se lie irréversiblement au récepteur P2Y12 de l’adénosine diphosphate (ADP) présent sur la membrane de la cellule plaquettaire pour inhiber l’agrégation des plaquettes. Il est transformé en métabolite actif par l’isoenzyme CYP2C19 du cytochrome p450. Les patients qui ont une perte de fonction des 2 allèles CYP2C19 ont une augmentation de l’agrégation plaquettaire ex vivo sous Clopidogrel. Or les IPP sont également métabolisés par CYP2C19. Ils pourraient donc être responsables d’une perte de l’action antiplaquettaire du clopidogrel par un mécanisme d’inhibition compétitive (41). Des études observationnelles avaient étayé cette hypothèse, ce qui avait conduit à une alerte de la Found and Drug Administration (FDA). Des données contradictoires provenant d’essais contrôlés randomisés ont été publiées. Un essai contrôlé randomisé baptisé essai COGENT, portait sur une population de patients avec une indication à une bi anti-agrégation plaquettaire par aspirine et clopidogrel randomisés pour recevoir de l’omeprazole ou un placebo (42). Le taux d’évènement cardio-vasculaire était de 4,9% dans le groupe Omeprazole et 5,7% dans le groupe Placebo. Une réduction du risque de saignement était observée dans le groupe Omeprazole. Des articles se sont également intéressés au risque cardiovasculaire chez les patients sous IPP indépendamment du clopidogrel avec des résultats contradictoires. Shah et al(43), ont publié en 2015 une large étude rétrospective portant sur des patients traités par IPP pour un reflux gastro oesophagien. Les données étaient extraites à partir de 3 bases de données avec presque 3 millions de patients dont 94% sans clopidrogel. Les auteurs retrouvaient un risque d’infarctus du myocarde modéré mais significatif en cas de prise d’IPP (entre 9 et 16%). Cette étude comportait plusieurs limites et notamment un biais de confusion dû à l’absence de prise en compte de l’obésité et du tabagisme, facteurs confondants et facteurs de risque cardiovasculaire associés au reflux gastro- oesophagien. Une étude de cohorte sur plus de 5 millions de patients débutant un traitement par IPP ou anti H2 n’a pas montré de différence significative concernant le risque d’infarctus du myocarde (44).
Une méta-analyse récente a étudié le risque d’événement cardiovasculaire sous IPP indépendamment du clopidrogel, elle comprenait 16 études dont 8 essais contrôlés randomisés, 7 études observationnelles et une analyse rétrospective d’un essai contrôlé randomisé (45). Une augmentation modérée du risque relatif d’événement cardio-vasculaire sous IPP était retrouvée dans les études observationnelles (Risque
Relatif 1,25 (1,11-1,42) avec une forte hétérogénéité (I2 81%)). En revanche il n’y avait pas d’augmentation du risque dans les essais contrôlés randomisés (risque relatif 0,89 (0,34-2,33), faible hétérogénéité (I2 0%)).
En conclusion les essais contrôlés randomisés dont nous disposons sur le sujet ne permettre pas de conclure à un sur-risque d’évènement cardiovasculaire sous IPP.
IPP au long cours et le risque de pneumopathie
Des micro-inhalations d’une flore digestive haute altérée par la baisse de l’acidité seraient une des hypothèses pour expliquer l’association entre IPP et pneumopathie.
Des études observationnelles ont rapporté un risque modéré de pneumopathie aigue communautaire en cas de prise d’IPP(46,47). En 2011, un essai multicentrique contrôlé randomisé ayant pour but d’étudier l’incidence des ulcères peptiques chez les patients traités par Aspirine sous Esomeprazole 20mg, 40mg ou placebo a été publié.
Dans ce travail le taux de pneumopathie était de 1%, 0,9% et 1,9% en cas de traitement par esomeprazole 20, 40mg ou placébo, respectivement (48).
En 2015, Lambert et al.(49), ont publié une large méta-analyse incluant près de 230000 cas de pneumopathies aigues communautaires. Les auteurs ont observé un risque modéré de pneumopathie en cas de prise d’IPP avec un Odds ratio à 1,5 mais avec une forte hétérogénéité (I2 à 99%). Il était intéressant de noter que le risque était augmenté dans le 1er mois de traitement avec un Odds ratio supérieur à 2. D’autres travaux ont montré de façon similaire un sur-risque d’infection pulmonaire en cas de prise récente d’IPP (47,50). Dans l’étude de Sarkar et al., l’Odds ratio passait de 6,5 à 3,2 en cas de traitement IPP de moins de 2 jours ou de moins de 14 jours, respectivement. Deux hypothèses peuvent expliquer ces constatations : premièrement l’IPP était prescrit pour des symptômes débutants de pneumopathie non diagnostiquée (biais protopathique). La deuxième explication possible est lié à l’indication de l’IPP, en l’occurrence potentiellement un reflux gastro oesophagien lui même associé à un sur-risque de pneumopathie. Pour conforter cette théorie une étude de cohorte canadienne s’est intéressée au risque d’hospitalisation pour pneumopathie dans une population de patients traités par IPP en prophylactique dans un contexte de prise d’anti inflammatoire non stéroïdien. Dans ce cas, les IPP n’étaient pas associés au risque d’hospitalisation pour pneumopathie aigue communautaire (hazard ratio à 1.05, IC = 0,89-1,25)(51).
Ainsi, nous ne pouvons pas conclure à une augmentation du risque de pneumopathie associée au traitement par IPP au long cours en raison des résultats discordants dans la littérature et l’impact du reflux gastro oesophagien comme potentiel biais de confusion.
IPP au long cours et le risque de carence en fer
Depuis une dizaine d’années plusieurs cas rapportés suggérés une inhibition compétitive de l’absorption du fer lors de la prise d’IPP. Tran et al(52), ont publié un large essai cas témoins dont le but était d’évaluer la carence martiale associée à la prise d’IPP prolongée. Ils ont montré qu’en cas de prise continue d’IPP pendant plus d’un an et en cas de prise intermittente d’IPP les Odds ratio ajustés associés à la carence martiale étaient de 3,6 et 1,5 respectivement. Des résultats similaires ont été constatés dans une étude cas témoins qui excluait les patients à risque de carence martiale. La prise d’IPP au delà de 2 ans était associée à un risque de carence martiale avec un Odds ratio à 2.5 (53). Dans les 2 études l’imputabilité des IPP dans la carence martiale était étayée par un gradient dose (plus la dose d’IPP était forte, plus le risque de carence martiale était élevé) et une plausibilité temporelle (diminution du risque de carence martiale à l’arrêt des IPP).
Vanclooster et al. (54), ont publié un essai randomisé dans lequel 30 patients suivis pour hémochromotase étaient traités soit par Pantoprazole soit par placebo pendant durée de 12 mois. Les patients avaient des saignées lorsque le taux de ferritine était supérieur à 100microg/L. Une baisse significative des saignées était observée chez les patients sous IPP (p= 0,0052).
Une prise au long cours d’IPP semble associée à une diminution du fer et justifie une surveillance du bilan martial.
IPP au long cours et le risque de carence en magnésium
En 2006, les premiers cas d’hypomagnésémie sous IPP sont rapportés. En 2015 une méta-analyse incluant 9 études observationnelles concluait à un effet modéré des IPP, avec un risque relatif à 1,43 (55). Un des mécanismes évoqués serait une baisse de l’activité de l’enzyme TRPM6 liée à la modification du pH avec une baisse de l’absorption intestinale du magnésium. Des susceptibilités individuelles sont avancées
pour expliquer que l’hypomagnésémie ne soit pas retrouvée de manière uniforme chez les consommateurs d’IPP au long cours (56).
Il s’agit donc d’un effet secondaire possible et en dehors de signes cliniques évocateurs il n’est pas recommandé d’effectuer un dosage de la magnésémie plasmatique en routine.
IPP au long cours et le risque de carence en B12
Plusieurs études se sont intéressées à l’association entre IPP au long cours et le risque de carence en vitamine B12. Il s’agit d’études observationnelles. Un large essai cas témoin américain publié en 2013 retrouvait une augmentation modérée du risque de carence B12 en cas de prise d’IPP prolongée (> 2 ans) avec un odds ratio à 1.65 (1.58- 1.73) et un effet dose (57).
A noter que dans ce travail les anti-H2s étaient également associés à une carence en vitamine B12. Le niveau de preuve actuel reste faible mais une vigilance paraît justifiée.
Conclusion
Les IPP sont des médicaments présentant une très grande efficacité dans le reflux gastro oesophagien et le traitement des ulcères gastro duodénaux. Si en aigu le traitement est indiscutable, il est à noter que les IPP au long cours ne sont pas dénués d’effets indésirables dont certains justifient une surveillance. Ainsi, il est important de rediscuter l’indication de l’IPP lors de la reconduction d’un traitement au long cours.
Références
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Table 1 : Les 9 critères de lien de causalité selon Sir Bradford Hill (1).
Liste des critères Définition
1 La force de l’association Plus l'ampleur des effets liés à l'association sont larges, plus un lien causal est probable, même si un faible effet n'implique pas une absence de lien de causalité.
L’intervalle d’Odds Ratio compris entre 0.3 et 3 correspond à une zone de potentiels biais.
Tandis qu’un Odds Ratio > 3 est plus robuste pour suggérer la causalité
2 La stabilité de l’association la répétition de l’association dans le temps et l’espace, la reproductibilité des résultats 3 La spécificité la maladie est elle uniquement liée à
l’exposition au facteur de risqué, ici les IPP.
Ce critère est d’application difficile dans les études observationnelles puisque les autres paramètres (facteurs confondants potentiels) ne sont pas maitrisés
4 La relation temporelle Les causes doivent précéder les conséquences. Biais protopathique: les 1ers symptômes de la maladie sous diagnostiqués conduisent à la prescription d’IPP.
5 La relation dose-effet une plus large dose mène à un plus large effet 6 La plausibilité biologique possibilité d'expliquer les mécanismes
impliqués avec connaissances biologiques 7 La Cohérence l’interprétation causale de l’association
considérée ne se retrouve pas en contradiction avec les connaissances disponibles concernant l’histoire naturelle et la biologie de la maladie
8 La Preuve expérimentale existence de données expérimentales biologiques ou animales confortant l’hypothèse
9 L’analogie similarité par rapport à d’autres relations causales et à leurs mécanismes.
