Synthèse et applications de structures hyperramifiées biocompatibles

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biocompatibles

Jeremy Winninger

To cite this version:

Jeremy Winninger. Synthèse et applications de structures hyperramifiées biocompatibles. Autre. Université de Haute Alsace - Mulhouse, 2014. Français. �NNT : 2014MULH6771�. �tel-01424156�

UNIVERSITE DE HAUTE-ALSACE

CONFIDENTIEL

N° d’ordre :

Année 2014

THESE

pour obtenir le grade de

DOCTEUR EN CHIMIE

DES MATERIAUX

présentée par

Jérémy WINNINGER

SYNTHESE ET APPLICATIONS DE STRUCTURES HYPERRAMIFIEES BIOCOMPATIBLES

Soutenue le 19 décembre 2014 devant le jury :

Dr. V. CELTON Rapporteur

Dr. C. BOISSON Rapporteur

Dr. S. BELLEMIN Examinateur

Dr. O. GLAIED Examinatrice

Prof. C. DELAITE Directrice de thèse

Remerciements

Ce travail a été réalisé au sein de l’équipe Chimie et Physico-Chimie des Polymères du Laboratoire de photochimie et d’ingénierie macromoléculaire (LPIM) à Mulhouse.

J’aimerais remercier Xavier Allonas, directeur du LPIM, pour m’avoir accueilli au laboratoire.

Merci à toi Christelle, pour ton soutien pendant ces 3 années de thèse, ça n'aura pas été simple tous les jours, mais jusqu’au bout tu as toujours su te montrer disponible et attentive quand j'en avais besoin. J’ai énormément appris à tes côtés.

Merci à Jean-François.

Un grand merci au Pr. Gérard Riess pour ses remarques et ses conseils, et avec qui j’ai eu plaisir à travailler.

Merci à tous ceux avec qui j’ai pu passer mes derniers mois de thèse: Fanny, Elodie, Diane, Edwige, Olivier, Jérémy, Jean, Victor et Richard.

Dédicace particulière à Léna, qui a su me botter le cul quand j'en avais besoin, c'était bien de t'avoir à proximité pendant ces brèves années, merci pour tout.

Une pensée à tous les « anciens » que j’ai pu voir passer : Sarah, Aurélie, Lucie, Natasha, Anne-Flore, Kiehl, Huser, David, Pierre, Rachid, Anne-Caroline, Morgan, Arnaud.

Sans oublier nos amis du COB : Bérénice, Lise, Cédric, Germain, Brice, Guillaume et Stéphane

A mes collègues de Pars-en-Thèse : Abdennour, Philippe, Totem, Thomas, Casa, Boulet, Aurélia, Siham, Sofia, Lucia, Guillaume, Antoine, Dante, Laura.

Une pensée à nos (ex)stagiaires qui intègrent le LPIM cette année, Lalé, Liza, Ariane, courage! ^^

Un merci particulier à Émilie et Xavier pour m'avoir aidé lors de la dernière année ;) .

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Abréviations

AIBN Azobisisobutyronitrile

AlR3 Trialkylaluminium

APTS (3-aminopropyl)triéthoxysilane

ATG Analyse thermogravimétrique

ATRP Polymérisation radicalaire par transfert d'atome

BET Brunauer-Emmett-Teller

BMD 3(S)-[(benzyloxycarbony)méthyl]-1,4-dioxane-2,5-dione CES Chromatographie d’exclusion stérique

DB Degré de ramification

DDL Diffusion dynamique de la lumière Diglyme Diéthylène glycol diméthyl éther

DMAc N,N-diméthylacétamide

DMF Diméthylformamide

DMSO Diméthylsulfoxyde

DPn Degré de polymérisation moyen en nombre

DRIFT Infrarouge à transformée de fourier par réflexion diffuse DSC Calorimétrie différentielle à balayage

GEGE 1-(glycidyloxy)éthyl éthylène glycol éther HEA 2-hydroxyéthyl acrylate

HEMA 2-hydroxyéthyl méthacrylate

HR MAS Résonance magnétique nucléaire par rotation à l'angle magique Ip Indice de polymolécularité

MEB Microscopie électronique à balayage

MMA Méthacrylate de méthyle

Mn Masse molaire moyenne en nombre

ND Non déterminé

NMP Polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes p-TSA Acide para-toluène sulfonique

PAGE Poly(allyl glycidyl éther)

PBO Peroxyde de benzoyle

PBQ Para-benzoquinone

PCL Poly(ε-caprolactone) PEG Poly(éthylène glycol)

PG Polyglycérol

PGPE Poly(glycidyl propargyl éther)

PLA Poly(lactide)

PMA Poly(méthyle acrylate)

PMMA Poly(méthacrylate de méthyle) POE Poly(oxyde d’éthylène)

POP Poly(oxyde de propylène)

PPFPMA Poly(pentafluorophényl méthacrylate)

PS Polystyrène

PtBuGE Poly(tert-butyl glycidyl éther) PVP Poly(vinylpyrrolidone)

RAFT Polymérisation radicalaire contrôlée par transfert de chaîne réversible par addition-fragmentation

RMN Résonance magnétique nucléaire

ROP Polymérisation par ouverture de cycle

RPM Rotation par minute

SCVP Polymérisation par auto-condensation des vinyles

TBD Triazabicyclodécène

TEA Triéthylaluminium

Tg Température de transition vitreuse

THF Tétrahydrofurane

TMP 1,1,1-triméthylolpropane

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La synthèse de polymères ou de copolymères à architecture complexe fait l’objet de nombreuses études depuis la démocratisation des techniques de polymérisation contrôlée, telles que la polymérisation anionique, cationique, anionique coordinée ou la polymérisation radicalaire contrôlée.

Parmi les différentes classes de polymères, on peut citer les polymères linéaires, réticulés, greffés ou encore dendritiques. Il y a toutefois une catégorie de polymère qui a su rapidement gagner un intérêt particulier, il s’agit de celle des polymères hyperramifiés. Ces derniers, majoritairement obtenus par polycondensation/polyaddition ou par polymérisation par ouverture de cycle, ont la particularité de posséder une structure tridimensionnelle aléatoire dont le degré de ramification, même s’il est élevé, reste inférieur à 1, leur conférant ainsi des propriétés similaires à celles des dendrimères tout en facilitant leur synthèse. De plus, une des grandes caractéristiques des polymères hyperramifiés est leur degré de ramification intermédiaire à ceux des polymères linéaires et des dendrimères, permettant l’obtention de structures possédant à la fois un nombre élevé de groupements terminaux périphériques, mais aussiune multitude de groupements « libres » au cœur de la molécule, permettant, par la suite, leur fonctionnalisation en vu d’applications diverses. Ainsi, le polyglycérol hyperramifié, issus de la polymérisation par ouverture de cycle du glycidol, présente un intérêt notable dans le domaine biomédical de par sa biocompatibilité, son hydrophilie et la possibilité qu’il présente d’être fonctionnalisé, lui permettant de jouer un rôle de ciblage et/ou de vecteur (drug-delivery) de principes actifs. De nombreuses études font état de la synthèse de polymères à architectures inédites à base de glycidol. On citera notamment dans la littérature les travaux de H. Frey, R. Haag, A. Sunder et R. Mülhaupt avec la synthèse d’homopolyglycérol et de copolymères à blocs et statistiques. Toutefois, le principal frein à son utilisation dans le domaine biomédical reste son accumulation dans l’organisme dans le cas de grandes masses molaires, de par le fait que le polyglycérol, même s’il est biocompatible, n’est pas biodégradable.

Ce manuscrit présente, en cinq parties, les principaux résultats d’un travail de thèse consacré à la synthèse et à l’étude de structures hyperramifiées à base de glycidol utilisables dans l’élaboration de copolymères biodégradables, de macromonomères fonctionnels et de nanocomposites magnétiques biocompatibles.

Une première partie du manuscrit concerne l’état de l’art des méthodes d’obtention de polymères hyperramifiés, en décrivant notamment les différentes voies de polymérisation des éthers cycliques et plus particulièrement du monomère glycidol. La synthèse des structures de type dendrigraft, ainsi que l’élaboration et la fonctionnalisation de nanoparticules magnétiques est également présentée.

La partie expérimentale détaille ensuite l’ensemble des protocoles et techniques d’analyses employées dans le cadre de cette étude.

Le troisième chapitre est axé autour de la synthèse de macromonomères polyglycérols hyperramifiés amorcés par l’hydroxyéthyle méthacrylate (HEMA), l’hydroxyéthyle acrylate (HEA) et le polyéthylène glycol méthacrylate (PEGMA). Il présente les résultats obtenus dans le cadre de l’impact de la nature du catalyseur sur la polymérisation du glycidol à travers l’étude de la synthèse du polyglycérol par voies anionique, cationique ou anionique coordinée. Il s’attardera notamment sur l’élaboration de macromonomères HEMA-polyglycérol en présence d’octanoate d’étain et sur la détermination des masses molaires et du degré de ramification des échantillons. Enfin, ce chapitre se termine par la synthèse de dendrigrafts issus de la polymérisation des macromonomères précédemment obtenus par voie radicalaire classique en présence de peroxyde de benzoyle (PBO).

Le chapitre quatre est, quant à lui, consacré à la synthèse de copolymères hyperramifiés biocompatibles obtenus par copolymérisation statistique du glycidol en présence d’ε-caprolactone en vue de l’obtention de copolymères comportant des unités sécables. L’impact de la structure des copolymères, et notamment de la proportion de chaque comonomère, sur les propriétés physico-chimiques des copolymères obtenus a été étudié.

Ces travaux se terminent enfin par l’élaboration de nanocomposites magnétiques biocompatibles avec, en premier lieu la synthèse de nanoparticules magnétiques basée sur le procédé Massart. L’étude s’est ensuite poursuivie par la synthèse de nanocomposites biocompatibles à travers l’immobilisation de polymères à la surface de nanoparticules de maghémite selon différentes méthodes de greffage chimique. Finalement, les propriétés physico-chimiques des nanocomposites ont été étudiées.

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Ce premier chapitre a pour objectif de présenter, au travers d’une étude bibliographique, les différentes catégories de polymères qui composent la classe des structures dendritiques, à savoir : les dendrimères, les polymères hyperramifiés et les dendrigrafts.

Dans une première partie, après une brève introduction du concept de ramification à travers une description de l’élaboration des dendrimères, nous nous attarderons sur les polymères hyperramifiés en détaillant leurs différentes voies de synthèse, avec en particulier, la synthèse des polyéthers et du polyglycérol par polymérisation par ouverture de cycle.

La partie suivante présentera les dendrigrafts à travers un aperçu de leur conception par différentes méthodes de polymérisation, ainsi que de leurs propriétés et applications.

Finalement, une dernière partie traitera de la synthèse de nanocomposites magnétiques en présentant tout d’abord les méthodes d’obtention des nanoparticules d’oxyde de fer puis les différentes voies de greffage de polymère existantes permettant leur comptabilisation en vue d’une dispersion dans une matrice polymère.

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A l’heure actuelle, il est possible de classer les polymères dans quatre grandes familles selon leur architecture: les polymères linéaires (solubles dans les solvants appropriés, fusibles), les polymères réticulés (réseaux tridimensionnels insolubles et infusibles), les polymères ramifiés et les polymères dendritiques (Figure II.1).

Cette étude s’axant principalement sur la synthèse de polymères hyperramifiés, seule la famille des polymères dendritiques sera détaillée par la suite.

Trois grandes catégories de polymères font partie de la classe des structures dendritiques : 1. les dendrimères (structures « parfaites »)

2. les polymères hyperramifiés (structures aléatoires)

Figure II.1 - Les quatre classes de polymères

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La première catégorie de polymères que l’on trouve au sein des structures dendritiques est celle des dendrimères.

Les dendrimères, dont le nom vient du grec "δενδρον"/dendron, signifiant "arbre", ont la particularité de posséder une structure symétrique s’arrangeant généralement de manière sphérique autour d’une unité centrale. Cette spécificité structurelle leur confère un intérêt particulier dans de nombreux domaines de la chimie, et l’on trouve à ce jour de nombreux articles traitant des dendrimères[1–14].

Leur synthèse peut se faire de deux manières différentes :

a. La méthode divergente[15] : on forme le dendrimère à partir de son cœur.

b. La méthode convergente[16,17] : d’une manière similaire, on fait croître le

dendrimère depuis sa couche externe.

La Figure II.2 illustre ces deux mécanismes d’obtention.

1. Linéaire 2. Réticulé 3. Ramifié

c. Dendrigraft b. Hyperramifié

4. Dendritique a. Dendrimère

Figure II.2 - Mécanisme de synthèse des dendrimères. a) par la méthode divergente, b) par la méthode convergente. * étape de déprotection ou greffage de fonctions réactives.

Par analogie avec les couches d’un oignon, la croissance de ces polymères s’effectue de manière séquentielle à travers la formation de plusieurs « strates», communément appelées « générations ». Chaque nouvelle « strate » nécessitera de nombreuses étapes successives permettant la croissance homogène et simultanée de tous les bouts de chaînes, et l’obtention d’une molécule parfaitement symétrique.

La principale particularité des dendrimères est leur degré de ramification, aussi appelé degré de « branchement » (DB). Le degré de ramification est une propriété structurale déterminée par la concentration en unités dendritiques (D), linéaires (L) et terminales (T) au sein d’une structure polymère (Figure II.3). [18–20]

Figure II.3 - Représentation des unités linéaires, dendritiques et terminales en fonction du degré de ramification

* *

* *

a)

b)

Degré de ramification

0%

100%

Linéaire

Hyperrami

_fié

Dendrimère

Dans le cas des dendrimères, le contrôle de la croissance du polymère à chaque étape du processus permet, idéalement, une régularité parfaite de la croissance de chaque strate qui le compose. Le dendrimère final est donc strictement symétrique et uniquement composé d’unités dendritiques et terminales, on dit qu’il a un degré de ramification égal à 1. Toutefois, dans la pratique, le processus de fonctionnalisation, et donc de croissance, n’étant pas parfait il est malheureusement nécessaire, pour chaque étape, de purifier et isoler les molécules possédant un degré de ramification égal à 1 avant de procéder à la formation de la strate suivante. Ces processus sont d’autant plus contraignants que la masse molaire des dendrimères visée est élevée.

Les applications liées aux dendrimères sont diverses : ils sont par exemple utilisés dans l’amélioration de nombreux processus industriels grâce à leur surface spécifique élevée et à leur faible viscosité, comme agents de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM), ou encore dans l’encapsulation de nanoparticules[21].

Enfin, leurs caractéristiques physiques telles que leur monodispersité, leur solubilité, leur capacité d’encapsulation et leur nombre élevé de groupements fonctionnalisables en font des candidats idéaux dans le cadre de la vectorisation de principes actifs ou autres agents thérapeutiques[22–24].

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Les polymères hyperramifiés ont rapidement gagné de l’intérêt à partir du début des années 50 avec les premiers travaux de Flory[25] en 1952. Il décrit dans cette étude théorique la polymérisation d’unités ABn(n≥2) permettant la synthèse de polymères ramifiés.

Tout comme les dendrimères, les polymères hyperramifiés possèdent une structure à haut taux de ramification. Toutefois, ces derniers possèdent l’avantage de pouvoir être synthétisés rapidement et en une seule étape, au prix d’un indice de polymolécularité (Ip) plus élevé[26,27].

Plusieurs méthodes permettent l’obtention de ces structures hyperramifiées à travers la polymérisation d’un seul monomère de type ABn ou ABn latent (en général des monomères

cycliques générant une ramification uniquement lors de leur polymérisation). On retrouve ainsi:

1. La polycondensation[28,29]

2. La polymérisation par auto-condensation de monomères vinyliques (Self-condensing vinyl polymerization, SCVP)[30]

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Parmi les différents mécanismes permettant l’obtention de polymères hyperramifiés, la polycondensation en est un premier exemple avec la polymérisation de molécules de type ABn, avec n ≥ 2.

Comme illustré sur la Figure II.4, la fonction A du monomère va se condenser sur la fonction B d’une autre unité pour former, dans le cas où n est supérieur ou égal à 2, un polymère possédant une structure ramifiée.

Figure II.4 - Mécanisme de formation d'un polymère hyperramifié par polycondensation d’un monomère de type AB2

Cette voie de polymérisation permet la synthèse de nombreux types de polymères, avec notamment : des polyphénylènes[28,32,33], des polyéthers[34–37], des polyesters[38–57], des polyamides[58–63], des polycarbonates[64], des poly(éther cétones)[65–68] et des polyuréthanes[69–72].

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Mise au point par Fréchet et al. en 1995[73], la polymérisation par auto-condensation de monomères vinyliques correspond à la polymérisation séquentielle d’un monomère vinylique de type AB conduisant à la formation d’un polymère hyperramifié. Dans le cas présent, les auteurs ont procédé à la polymérisation du 3-(1-chloroéthyl)-éthènylbenzène en présence de tétrachlorure d'étain et de bromure de tétrabutylammonium. Le polymère obtenu est finalement lavé avec du méthanol puis une solution d’acide chlorhydrique, entrainant l’incorporation de nombreux groupements chlorure et méthoxy dans la structure (Figure II.5).

Point focal Monomère AB₂

Figure II.5 - Polymérisation auto-condensée de monomères vinyliques [73]

D’une manière générale, le centre actif (*) peut être un radical, un cation ou encore un carbanion.

Même si ce mécanisme s’applique généralement à la polymérisation radicalaire classique ou contrôlée de monomères vinyliques[30,73–75], Matyjaszewski a montré qu’il est également possible de synthétiser de cette manière des structures hyperramifiées à base de monomères acryliques ou méthacryliques[76–79].

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Enfin, parmi les différentes voies permettant l’obtention de polymères hyperramifiés, on retrouve la polymérisation par ouverture de cycle de monomères ABn latents[18,44,46,80,81],

généralement des monomères cycliques possédant une fonction latérale susceptible d’amorcer elle aussi la réaction de polymérisation.

Il en existe trois sortes: les éthers cycliques, les esters cycliques et les amides cycliques (Figure II.6).

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Figure II.6 - Exemples de monomères latents utilisés dans le cadre de la polymérisation par ouverture de cycle

Toutefois, dans le cadre de ces travaux, nous nous intéresserons uniquement à la polymérisation des éthers (II.2.3.1) et des esters cycliques (Chap.3), la polymérisation des amides cycliques ne sera par conséquent pas d’avantage détaillée dans ce manuscrit.

Nous allons dans un premier temps rappeler les différentes voies de polymérisation utilisées pour polymériser les éthers cycliques: la polymérisation cationique, la polymérisation anionique et la polymérisation anionique coordinée.

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Les premiers travaux concernant la polymérisation des éthers cycliques remontent à 1863 et ont été menés par Wurtz et al.[82]. Ces travaux ont permis de montrer que la polymérisation de ces molécules est possible grâce à la tension du cycle du monomère qui va faciliter son ouverture.

Dans le cas de la polymérisation cationique des éthers cycliques, l’amorçage peut être effectué de trois manières : par protonation, alkylation ou acylation du monomère (Figure II.7). O OH O OH O OH O O OH O O O O OH OH O NH O O NH O

Figure II.7 - Amorçage de la polymérisation cationique des éthers cycliques [83]

Les catalyseurs utilisés sont des acides de Lewis (BF3[84], SnCl2[85], Al(Me)3[86]), des acides

(H2S04[87], CF3SO3H[88]) ou encore des sels organiques (R3O+[89]).

Deux voies permettant la polymérisation cationique des éthers cycliques ont été identifiées: par le mécanisme de la « fin de chaîne activée » et par le mécanisme du « monomère activé».

a. Le mécanisme de la « fin de chaîne activée »

Dans ce mécanisme, la charge positive se situe à l’extrémité de la chaîne en croissance. C’est cette même charge qui va venir déstabiliser le cycle du monomère entrainant son ouverture ainsi que la régénération d’une charge positive en bout de chaîne[90] (Figure II.8).

Figure II.8 - Polymérisation cationique des éthers cycliques. Mécanisme de la fin de chaîne activée

Il est à noter que, dans le cas où le groupement latéral (R’) porté par le monomère est différent d’un proton, la réaction d’addition selon la voie (b) sera favorisée pour des raisons d’encombrement stérique (Figure II.8).

O O O O R Cl O + AlCl₃ R H R H R C O Al Cl Cl Cl Cl Protonation Alkylation Acylation O O R R O R O R' R' R' O R O O R' R' R' R' a b a b

Des réactions secondaires et de terminaison peuvent toutefois avoir lieu durant la polymérisation.En effet, l’ion oxonium est en mesure de réagir à la fois sur un oxirane mais aussi sur les groupements éthers de la chaîne en croissance, entrainant des réactions de transferts intra- (Figure II.9) et intermoléculaires (Figure II.10).

Figure II.9 - Réaction de transfert intramoléculaire lors de la polymérisation cationique des éthers cycliques - Formation de macrocycles

Figure II.10 - Réaction de transfert intermoléculaire lors de la polymérisation cationique des éthers cycliques

Ces réactions de transfert auront un impact direct sur le contrôle de la polymérisation, avec une augmentation de l’indice de polymolécularité des polymères synthétisés.

Il existe un autre mécanisme de polymérisation cationique des éthers cycliques, il s’agit de la polymérisation cationique par le monomère activé.

b. Le mécanisme du « monomère activé »

C’est le monomère qui porte la charge positive, il y a ensuite addition d’un alcool nucléophile sur le cycle de ce monomère « activé », puis transfert du proton acide sur une nouvelle unité monomère qui sera à son tour « activée » [90] (Figure II.11).

O R' O R R O O R' O R' O R' R O O R' O R' R₁ R2 O R3 O R' O R1 O R' R3 R2 O R' R2 O R1 O R' R3

Figure II.11 - Polymérisation cationique de l’oxyde d’éthylène par le mécanisme du monomère activé

Dans ce cas, la chaîne en croissance est neutre, et c’est l’addition d’un alcool sur une unité monomère protonée qui entraine la croissance de la chaîne polymère, réduisant fortement les réactions de transfert[91]. On notera également qu’à l’inverse de la voie précédente, la présence d'un alcool est obligatoire afin de pouvoir amorcer la réaction de polymérisation. Malgré tout, on peut observer des réactions de transfert résultant de l’attaque d’un groupement éther du polymère sur une unité monomère activée (Figure II.12).

Figure II.12 - Réaction de transfert lors de la polymérisation cationique par monomère activé

Ce phénomène reste cependant réduit dans le cas de la polymérisation d’époxydes substitués, ceci peut s’expliquer par la gène stérique induite par la présence d’un groupement latéral sur le monomère.

Enfin, on notera également la sensibilité générale de la polymérisation cationique à la présence d’eau (amorçage, réactions de transfert) qui aura tendance à limiter les masses molaires et à augmenter l’indice de polymolécularité des polymères synthétisés.

O H H OR _HO O H R O HO O R O H HO O H R' HO O H R O Polyether O R2 O H O R1 O R2 O R1 OH O R₂ OCH2CH2OH R1

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Très intéressante par sa capacité à polymériser les éthers cycliques de manière contrôlée, la polymérisation anionique est particulièrement utilisée car elle permet une polymérisation vivante résultant de la réaction d’une espèce nucléophile, portée par l’amorceur, sur le monomère. L’amorçage peut s’effectuer à partir d’un alcoolate, d’un hydrure, d’un carbanion ou encore d’une amine.

Amorçage par des alcoolates

Les alcoolates de métaux sont les principaux amorceurs de la polymérisation anionique des éthers cycliques selon le mécanisme illustré sur la Figure II.13.

Dans ce cas, la vitesse d’amorçage sera directement liée à la réactivité des alcoolates utilisés, ces derniers étant généralement associés à des métaux alcalins tels que le potassium et le césium (ROK, ROCs)[18,92].

Figure II.13 - Polymérisation anionique vivante des éthers cycliques

Principalement réalisées dans des solvants aprotiques polaires comme le DMSO ou le THF, la polymérisation anionique des éthers cycliques peut également être réalisée en masse. La réaction d’amorçage d’époxydes monosubstitués, tel l’oxyde de propylène, consiste en une attaque nucléophile de l’alcoolate sur le cycle du monomère entrainant sa rupture et la régénération d’une nouvelle espèce alcoolate pouvant réagir à son tour sur une unité monomère et par extension la croissance du polymère.

Toutefois, ce mécanisme peut entrainer l’apparition de réactions secondaires notamment dans le cas de l’oxyde de propylène ou des éthers glycidiques, où d’importantes réactions de transfert au monomère peuvent avoir lieu. Dans ce cas, l’alcoolate va capter un proton du substituant du monomère, entrainant une terminaison de la chaîne en croissance et la formation d’une nouvelle espèce amorceur[93] (Figure II.14).

R O O R' R O O R' Mt Mt Polyéther O R'

Figure II.14 - Réaction de transfert au monomère dans le cas de la polymérisation anionique de l’oxyde de propylène

Il a été montré[94] que cette réaction de transfert au monomère est directement liée à la température de réaction, à la concentration en catalyseur et surtout à la nature du contre-ion métallique qui influera sur la basicité de l’oxanion.

Amorçage par des hydrures

D’une manière similaire, il est également possible de procéder à la polymérisation des éthers cycliques par des hydrures métalliques en présence, ou non, d’un éther couronne. Toutefois, l’utilisation d’un éther couronne permet d’accélérer de manière notable la cinétique de polymérisation. Dans le cas de l’hydrure de potassium, il a été montré[95–97] que ce phénomène résulte de la formation d’un complexe entre le cation et l’éther couronne (en l’occurrence le dicyclohexano-18-crown-6 (DCH18C6)) permettant d’améliorer le processus d’activation du monomère à la surface de l’hydrure[98] et, par conséquent, la cinétique de polymérisation.

Cependant, le mécanisme de réaction étant hétérogène, la vitesse de polymérisation sera également dépendante de l’encombrement stérique du monomère et de l’éther couronne utilisé. Ainsi, plus le monomère est encombré, plus il lui est difficile de s’approcher de la « surface » de l’hydrure[98].

Amorçage par des carbanions

La polymérisation anionique des oxiranes peut également s’effectuée en présence d’un carbanion. En effet, il a par exemple été montré que les radicaux-anions, tel que le naphtalène de sodium, sont de bons amorceurs de la polymérisation de l’oxyde d’éthylène[99], tout comme le sont les dérivés polystyryl (PS−), cumyl (C−), fluorényl (Fl−)[100,101] ou les nitranions carbazyl (N−) et dibenzocarbazyl (DBN−)[102].

Le mécanisme de polymérisation anionique de l’oxyde d’éthylène en présence d’un sel de fluorényl est donné à titre d’exemple sur la Figure II.15.

Figure II.15 - Mécanisme de la polymérisation anionique de l’oxyde d’éthylène en présence d’un sel de fluorényl-9-méthyle[101]

Amorçage par des amines

Les amines tertiaires (NR3) peuvent également être utilisées dans le cadre de la

polymérisation anionique des oxiranes. Toutefois, l’utilisation d’une amine seule ne permet la formation que d’oligomère, il est donc courant de procéder à l’ajout d’alcool au milieu réactionnel (Figure II.16).

Figure II.16 - Mécanismes d’amorçage des oxiranes en absence (a), et en présence d’alcool (b) [103,104]

L’alcoolate résultant du transfert de proton possédera une réactivité plus élevée que celle du zwitterion, favorisant ainsi l’étape d’amorçage. La réaction de propagation sera par la suite identique à celle présentée précédemment (Figure II.13) et des réactions de transfert au monomère sont également observées[103].

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La polymérisation anionique coordinée est une voie de synthèse mettant en jeu un métal portant un ou plusieurs groupes réactifs nucléophiles responsables de l’amorçage. Cette voie de polymérisation se différencie de la polymérisation anionique conventionnelle de par la nature du catalyseur : les espèces actives impliquées ne sont pas ioniques car le métal est lié de façon covalente à son groupement nucléophile ; et de par le mécanisme de

NR₃ O O R' R' R₃N OH R' R₃N R''O R''OH + (a) (b)

propagation : l’atome d’oxygène du monomère, riche en électrons, vient se coordiner au métal, avant l’attaque nucléophile entrainant l’ouverture de son cycle et son insertion en bout de chaîne. Plusieurs systèmes catalytiques sont actuellement utilisés dans le cadre de la polymérisation des éthers cycliques : les systèmes à base de zinc (ZnEt2/H2O, ZnEt2/MeOH,

ZnEt2/(EtZnOMe)4)[105–108] et d’aluminium (AlEt3/H2O/pyridine, Al(OR)3/ZnCl2,

Al(i-Bu)3/H2O)[109–111].

Systèmes à base de dialkylzinc

Même s’il peut être employé seul dans le cas de la polymérisation de l’oxyde de styrène, de l’oxyde de 1,2-cyclohexène et de l’épichlorhydrine, le diéthylzinc (ZnEt2) sera généralement

utilisé en présence d’espèces protiques comme l’eau et de mono- ou polyalcools, jouant un rôle essentiel dans la réactivité des catalyseurs résultants.

Par exemple, dans le cas de la polymérisation de l’oxyde de propylène en présence du système ZnEt2/MeOH, Hagiwara et al.[105] ont proposé le mécanisme de polymérisation de

l’oxyde de propylène présenté sur laFigure II.17.

Figure II.17 - Mécanisme de polymérisation de l’oxyde de propylène en présence de ZnEt2/MeOH [105]

Toutefois, les systèmes ZnEt2/alcool, même s’ils permettent des conversions allant jusqu’à

90% dans le cas de l’oxyde de propylène, nécessitent des temps de polymérisation longs, atteignant plusieurs jours[106,108].

Systèmes à base d’aluminium

Tout comme les systèmes dialkylzinc, les catalyseurs trialkylaluminium (AlR3) sont utilisés

dans la polymérisation de monomères époxydes tels que l’oxyde d’éthylène, les époxydes monosubstitués, les épihalohydrines et les éthers glycidiques[109,110]. Ils peuvent être utilisés seuls ou en association avec l’eau ou des agents complexants.

La polymérisation des époxydes en présence d’AlR3 et d’une quantité contrôlée d’eau

donnera lieu à la formation de deux populations : une population de très forte masse molaire et une population de faible masse molaire.

La première population découle du mécanisme illustré sur la Figure II.18.

Figure II.18 - Polymérisation des époxydes en présence du système catalytique AlR3/H2O [109]

L’oxygène du cycle époxyde se coordine sur un atome d’aluminium, pour enfin s’insérer en extrémité de la chaîne polymère entrainant sa croissance.

Une seconde population de faible masse molaire est, quant à elle, obtenue à travers un mécanisme parallèle de polymérisation cationique décrit sur la Figure II.19.

Figure II.19 - Mécanisme de la polymérisation cationique de l’oxyde de propylène en présence du système catalytique AlR3/H2O[111]

Ce processus conduit à la formation de chaînes _{polymères présentant des enchaînements} tête_{-à-tête et queue-à-queue, mais également à la formation de tétramères issus de} réactions intramoléculaires lors de la polymérisation.

Enfin, il a été montré que l’utilisation d’agents complexants tels que l’acétylacétone ou la pyridine permet de limiter de façon significative la présence du processus cationique en réduisant la proportion de sites acides responsables du mécanisme cationique[109,110,112].

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Il existe différentes voies de polymérisation permettant potentiellement la formation de polymères hyperramifiés : la polycondensation, l’auto-condensation de monomères vinyliques et la polymérisation par ouverture de cycle. Une des grandes caractéristiques des polymères hyperramifiées par rapport aux dendrimères est leurs degrés de ramification plus faibles, donnant lieu à une structure possédant des groupements « libres » au cœur de la molécule ainsi que des groupements terminaux en périphérie.

Parmi tous les monomères utilisables dans le cadre de la synthèse de polyéthers hyperramifiés il en est un sur lequel nous avons focalisé notre étude, il s’agit du glycidol.

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Dans cette étude nous nous intéresserons particulièrement à la synthèse de polymères hyperramifiés à base de glycidol (Figure II.20).

Le glycidol est une molécule de type cyclique appartenant à la famille des oxiranes. Il présente un intérêt particulier de par la présence d’une fonction époxy facilement polymérisable et d’une fonction hydroxyle latérale permettant la formation de polymères fonctionnels, hyperramifiés et hydrosolubles.

Figure II.20 - Formule chimique du glycidol

Actuellement, le glycidol est produit industriellement de trois façons :

1. Par époxydation de l’alcool allylique avec un peroxyde d’hydrogène (Figure II.21) ou un acide (acide perbenzoïque), en présence du silicate de titane TS1, dans l’éthanol à 65°C pendant plusieurs heures[113,114].

Figure II.21 - Epoxydation de l'alcool allylique en glycidol

O

OH

OH O OH TS1 H₂O₂, éthanol

2. Par déchloration de l’épichlorhydrine[115]. Toutefois, aucun mécanisme n’a pu être trouvé dans la littérature afin d’illustrer ce processus.

3. Par transformation du carbonate de glycérol en présence de zéolite A[116] (Figure II.22).

Figure II.22 - Synthèse du glycidol à partir du carbonate de glycérol

Le glycidol a tout d’abord été utilisé à des fins de recherche[117], mais, à partir des années 70, il trouvera un intérêt dans la préparation du glycérol, de glycidyl éthers, d’esters et d’amines. Par la suite, le glycidol est devenu un produit intermédiaire important pour la production d'époxydes fonctionnels avec, par exemple, le 2,3-époxypropyl chloroformate, obtenu par réaction du glycidol avec le phosgène. Il est utilisé comme intermédiaire dans la synthèse de produits pharmaceutiques[118,119], comme additif pour des fluides hydrauliques synthétiques et en tant que diluant réactif dans des systèmes à base de résine époxy[119]. Il s'agit également d'un stabilisant pour les huiles naturelles et les polymères vinyliques et il trouve également des applications en tant qu’agent désémulsifiant ou stérilisant dans les produits pharmaceutiques.

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Les premiers travaux faisant mention de la polymérisation du glycidol remontent à 1877[120]. Un premier mécanisme ne sera proposé que bien plus tard, en 1927, par Levene et al.[121]. En chauffant le glycidol pendant plusieurs jours à 125°C, les auteurs ont été capable d’accrocher successivement jusqu’à six unités glycidol.

Depuis ces premiers travaux, on trouve dans la littérature plusieurs méthodes de polymérisation du glycidol. Les trois principales sont la polymérisation cationique, la polymérisation anionique et la polymérisation anionique coordinée.

Par convention[18,122], et tout au long de ce manuscrit, tout polymère issu de la polymérisation du glycidol sera désigné par le terme « polyglycérol ». Cette nomenclature résulte de la répétition d’unités glycérols au sein du polymère. La structure du polyglycérol est illustrée sur la Figure II.23. O O O OH Zéolite A O OH

Figure II.23 - Formule chimique du polyglycérol hyperramifié [24]

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De la même manière que pour les oxiranes classiques, les deux mécanismes de polymérisation cationique de la « fin de chaîne activée » (Figure II.24 et Figure II.25) et du « monomère activé » (Figure II.26) peuvent avoir lieu dans le cadre de la polymérisation cationique du glycidol, la propagation pouvant s’effectuer simultanément par ces deux processus[90].

Figure II.24 - Polymérisation cationique du glycidol. Mécanisme de la fin de chaîne activée

Dans le cas du mécanisme par « fin de chaîne activée », le polyglycérol formé sera strictement linéaire. La fonction hydroxyle du glycidol n’entre pas dans le processus de croissance de la chaîne, empêchant la formation de ramifications.

O O O O O HO O O OH OH O OH OH R OH OH O HO O O OH OH HO O HO OH O O R R O R O O R O O OH OH OH HO HO OH a b a b OH B B B B

L’addition du glycidol peut se faire de deux manières : (a) ou (b) sur la Figure II.24, entrainant dans chaque cas la formation d’unités linéaires portant un alcool primaire latéral. La voie (b) étant favorisée par la gène stérique induite par la présence du groupement hydroxyle porté par le monomère, le polymère formé sera alors linéaire (Figure II.25).

Figure II.25 - Polyglycérol linéaire issu de la polymérisation cationique du glycidol par le mécanisme de la « fin de chaîne activée »

En revanche, dans le cas du mécanisme du « monomère activé », toutes les fonctions alcools présentes sur le polymère sont susceptibles de réagir sur une unité monomère. Il est donc possible de former des structures hyperramifiées possédant une fonctionnalité supérieure à 2 (Figure II.26).

Figure II.26 - Polymérisation cationique du glycidol. Mécanisme du monomère activé

Dworack et al.[90] rapportent la synthèse de polyglycérols par voie cationique dont les masses molaires restent cependant faibles (<10 000 g.mol-1) du à la compétition entre les deux voies de polymérisation. O O OH O OH R O O OH OH OH OH Polyglycérol Hyperramifié O OH HO O R HO H O OH HO O R HO H O OH 1,1 2,1 1,2 2,2 HO OR O OH O OR HO HO OR O HO HO O OR HO OH HO HO HO HO 1,1 2,1 1,2 2,2 HO O H R O H H OR OH HO O OH HO O R HO O H OH B B B B B

Plus récemment, il a été montré qu’il est possible d’augmenter le degré de ramification par ajout d’un alcool trifonctionnel. Mais, une fois de plus, les masses molaires obtenues sont faibles (< 3 000 g.mol-1).

Il est à noter que dans le cas du mécanisme du « monomère activé » des réactions de cyclisation intramoléculaire (« back bitting ») peuvent également avoir lieu compte tenu de la fonction hydroxyle portée par le glycidol, pouvant entrainer l’incorporation d’une fonction époxy en bout de chaîne (Figure II.27). Ceci ne sera pas le cas pour le mécanisme de la « fin de chaîne activée », où la fonction alcool du glycidol ne prend pas part au processus de polymérisation, empêchant ainsi l’apparition de réactions de « back bitting ».

Figure II.27 - Réaction de cyclisation lors de la polymérisation cationique du glycidol par le mécanisme du monomère activé

En définitive, les deux mécanismes sont difficilement dissociables et se retrouvent en compétition. La polymérisation cationique conduit à la synthèse de polymères mal définis avec un indice de polymolécularité élevé compte tenu de la présence de macrocycles, et des masses molaires généralement faibles (< 10 000 g.mol-1) avec des conversions pourtant élevées mais non quantitatives quels que soient les systèmes d’amorçage ou les conditions opératoires utilisées.

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La polymérisation anionique relève d’une très grande importance pour la polymérisation des éthers cycliques et notamment du glycidol, en raison du bon contrôle sur la polymérisation, même si dans de nombreux cas, elle est accompagnée de réactions de transfert au monomère. O H OH O HO O OH O O H HO HO O O HO HO H O H OH OH B B B B

Les premiers travaux mentionnant l’ouverture de cycle du glycidol datent de 1930[123] avec l’étude de la réaction du glycidol en présence d’amines secondaires. Mais ce n’est qu’en 1966, avec les travaux de Sandler et Berg[124], que le premier mécanisme est proposé, avec l’étude de la polymérisation du glycidol à température ambiante en présence de différentes bases, à savoir : KOH, NaOCH3, LiOH, NaOH, NaNH2, Et2N, CaCl2 ou encore la pyridine.

Deux mécanismes d’amorçage sont avancés :

1. La base réagie sur le groupement époxy pour permettre son ouverture, tout en générant un oxanion. (Figure II.28)

Figure II.28 - Réaction d’une base sur le cycle époxy du glycidol

2. Une réaction de transfert a lieu entre la base et la fonction alcool d’une unité monomère. De cette manière la chaîne possèdera un groupement époxy terminal. (Figure II.29)

3.

Figure II.29 - Déprotonation du groupement hydroxyle du glycidol

Cependant, les différentes réactions de transfert inter- et intramoléculaires au cours de la réaction n’ont permis l’obtention que d’oligomères de faibles masses molaires (environ 445 g.mol-1)[124].

Plus récemment, les travaux de Frey et al.[19] ont montré qu’il est possible d’obtenir des structures hyperramifiées de manière contrôlée à partir de molécules de type ABn. Cette

étude théorique met en évidence l’impact d’une polymérisation par ajout lent du monomère sur la masse molaire, l’indice de polymolécularité et le degré de ramification des polymères

O OH B O O OH OH B Polymère Mt Mt n B O OH BH O O Polymère Mt Mt O OH n

obtenus. Il en ressort que dans le cas d’une polymérisation en masse (sans ajout lent), le degré de ramification maximal théorique pouvant être obtenu est de 50%, par opposition à un ajout lent du monomère qui permettra d’atteindre un degré de ramification proche de 67% (DB = 2/3).

Les travaux de Sunder et al.[18] ont par la suite confirmé ces prévisions à travers la synthèse contrôlée de polyglycérol hyperramifié possédant un degré de ramification atteignant 59%. Ces polymères ont été obtenus par polymérisation anionique par ajout lent de glycidol en présence de 1,1,1-tris(hydroxyméthyle)propane (TMP) partiellement déprotoné par du méthanolate de potassium (Figure II.30).

Figure II.30 - Mécanisme de polymérisation anionique du glycidol par amorçage par le TMP déprotoné à 10 %mol [18]

On notera ici que des échanges inter- et intramoléculaires ont lieu entre les différents groupements alcoolates et alcools dans le milieu. Ainsi, procéder à l’ajout lent du monomère et ne déprotoner que partiellement l’amorceur permet de réduire de manière significative l’amorçage à partir du groupement alcool du glycidol, et ainsi de limiter les réactions de cyclisation, sans pour autant limiter le degré de ramification.

Par ailleurs, il a été montré que l’utilisation d’un amorceur multifonctionnel permet de réduire la polydispersité des polymères obtenus, par l’augmentation du nombre de fonctions dormantes (alcool) dans le milieu.

On peut noter, une fois encore, que les masses molaires obtenues par cette voie sont assez faibles (Mn < 7 000 g.mol-1). Vraisemblablement, ces limitations sont induites par l’augmentation de la viscosité du milieu au cours de la réaction, rendant difficile d’accès les sites propageants. Pour palier à ce problème, Sunder et al.[125] ont, par la suite, procédé à la synthèse du polyglycérol en milieu dispersé dans le diglyme. En abaissant ainsi la viscosité du milieu réactionnel, des masses molaires atteignant 20 000 g.mol-1 ont put être obtenues.

De plus, la polydispersité a été grandement réduite, avec des valeurs d’Ip inférieures à 1,8 dans les meilleurs cas.

Plus récemment, l’utilisation du dioxane à la place du diglyme en tant que solvant de synthèse a permis à Brooks et al.[126] de synthétiser des structures atteignant des masses molaires de l’ordre de 700 000 g.mol-1 et possédant une polydispersité faible (Ip = 1,1 - 1,4).

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Une dernière voie envisageable pour la polymérisation du glycidol est la polymérisation anionique coordinée.

A ce jour, aucune étude sur l’homopolymérisation anionique coordinée du glycidol n’a pu être trouvée dans la littérature, cependant Pitet et al.[127] ont récemment procédé à la copolymérisation du glycidol et du lactide en présence d’octanoate d’étain selon le mécanisme illustré sur la Figure II.31.

Figure II.31 - Synthèse de copolymères glycidol-lactide en présence d’octanoate d’étain dans différentes conditions

Ces auteurs ont montré qu’il est possible de procéder à la copolymérisation du lactide avec le glycidol en une seule étape, en utilisant différentes conditions de synthèse afin de contrôler l'ouverture du cycle époxy menant à la formation d’une structure hyperramifiée. Ainsi, à basse température (80°C), du polylactide (PLA) essentiellement linéaire a été obtenu, correspondant à l’amorçage par le glycidol sans polymérisation du groupement