RÉPUBLIQUE ALGÉRIENNE DÉMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTÈRE DE L’ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
Université des Frères Mentouri Constantine Faculté des Sciences Exactes
Département de Chimie N˚ d’ordre……..
Série…...
THESE
Présentée pour obtenir le diplôme de Doctorat 3ème Cycle (LMD) OPTION :
Chimie organique Thème
Nouvelles voies de synthèse des hétérocycles et des dipeptides à
tête
prosthétique
Par :
M
meTebabel Imane
Devant le Jury
Président : Abdelmadjid DEBACHE Professeur, Université des Frères Mentouri Constantine Rapporteuse Taoues BOUMOUD Professeure, Université des Frères Mentouri Constantine Examinateurs Abdelkrim GOUASMIA Professeur, Université de Tebessa-Tebessa
Noureddine AOUF Boudjemaa BOUMOUD
Professeur, Université Badji Mokhtar-Annaba
Professeur, Université des Frères Mentouri Constantine
i
Remerciement
La louange est à ALLÂH, nous Le louons. Nous Le remercions, Celui qu’ALLÂH guide, nul ne l’égare et celui qu’ALLÂH égare, nul ne le guide. Et nous témoignions qu’il n’est de dieu que ALLÂH, Lui Seul, Il est l’Unique, Il n’a pas d’associé, Il n’a pas de semblable, ni d’égal, ni d’équivalent, et nous témoignions que notre maître, notre bien-aimé, notre éminent et notre guide, Son Messager, Que ALLÂH honore et élève davantage notre maître MOHAMMED le prophète, ainsi que sa famille et ses bons compagnons.
Le présent travail a été effectué au Laboratoire de Synthèse de Molécules à Intérêts Biologique (SYMBIO) de l'université des frères Mentouri Constantine, dirigé par le professeur Debache Abdelmadjid, sous la direction de Mme la Professeure Taoues
BOUMOUD que je tiens à lui exprimer toute ma gratitude au de m’avoir accueillie au sein
de son équipe de recherche et pour m’avoir permise de mener à bien ce travail. Je lui suis également reconnaissante pour sa disponibilité, ses qualités pédagogiques et scientifiques, pour son suivi et son encadrement, son ouverture d’esprit et sa bonne humeur.
Je remercie les membres de ce jury pour l’intérêt qu’ils ont bien voulu porter à ce travail, à savoir le Professeur Abdelmadjid DEBACHE d’avoir accepté de siéger comme président; les professeurs Noureddine AOUF, Abdelkrim Gouasmia et Boudjemaa
Boumoud d'avoir accepté d'être examinateurs pour cette thèse.
Je tiens à remercier le Professeur Gilbert KIRSCH de m'avoir accueillie dans son laboratoire dans le cadre d’un stage de recherche à l’étranger fourni par notre université, qui s’est déroulé du 18 Avril au 12 Mai 2016.
Merci à tous les enseignants (es) et étudiant(es) passés au laboratoire, qui ont partagé de près ou de loin ces quatre années de thèse. Enfin, je voudrais remercier toutes les personnes qui ont croisé mon chemin tout au long de ces années d’étude, sans citer de nom de peur d’en oublier quelqu’un.
ii
A mes parents, qui m’ont toujours guidée dans la bonne direction. Durant toutes ces
années vous m’avez laissé la liberté de choisir ma voie, tout en me prodiguant les conseils nécessaires à ma réussite. Veuillez trouver dans ces quelques lignes le symbole de ma profonde reconnaissance et de mon amour.
A Mounsif et mon fils Iyad, pour l'amour, l'aide et le soutien.
iii
Liste des abréviations
Unités
°C degré Celsius Cm centimètre g gramme h heure Hz MHz hertz megahertz mL millilitre, M mol.L-1 min minute mol, mmol mole millimoleppm parties par million
Réactifs
AcONa acétate de sodium AcONH4 acétate d’ammonium
APTS acide p-toluènesulfonique DMAP dimethyle aminopyridine
PPTS p-toluènesulfonate de pyridinium
TFA acide trifluoroacétique TFAA anhydride trifluoroacétique T EA triéthylamine
MTPPBr Bromure de methyltriphényl phosphonium
Boc Tert-butoxycarbonyle
Solvants
AcOH acide acétique Ac2O anhydryde acétique DMF diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde
Groupements chimiques
Et éthyle Me méthyleChromatographie et spectroscopie
brs singulet largeCCM chromatographie sur couche mince
d Doublet
I.R. Infrarouge
J constante de couplage
m multiplet
q Quadruplet
RMN résonance magnétique nucléaire
t Triplet UV ultra-violet δ déplacement chimique
Autres
cat. Catalyseur Eq LI nombre d’équivalents Liquide Ionique MCR Pg réaction multicomposants groupement protecteurone-pot réaction en un seul pot Rdt
Rx SOD
Rendement Rayon X
synthése orientée vers la diversité T.amb Tf température ambiante température de fusion Δ Chauffage μW micro-ondes OAc Acétate OTf Triflate Ph Phényle t-Bu tert-butyle TMS Triméthylsilyle
iv Table des matières
Liste des figures ... vii
Liste des schémas ... Erreur ! Signet non défini. Liste des tableaux ... Erreur ! Signet non défini. Notes et techniques ... viii
Avant propos ... viii
Introduction générale ... 1
Chapitre I : ... 1
Conception et synthèse d'une chimiothèque diversifiée des 2-arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidines ... 1
I. Introduction ... 6
I.1 Activité antibactérienne ... 6
I.2 Activité antifongique ... 6
I.3 Activité anticancéreuse ... 7
Première partie : Synthèse des dihydropyrimidinones (thiones) Via la réaction de Biginelli... 9
I. Synthèse des 3,4-dihydropyrimidinones(thiones) ... 10
I.1 Activités biologiques des DHPMs... 11
I.2 Réactifs ... 14
I.3 Conditions opératoires ... 14
I.4 Conclusion partielle ... 17
II. Détermination des conditions optimales ... 17
II.1 Détermination du solvant approprié ... 18
II.2 Détermination de la température ... 19
II.3 Influence de la quantité du liquide ionique ... 19
II.4 Applications de nouvelles conditions dans la préparation des DHPMs ... 20
II.5 Préparation des dihydropyrimidinones /thiones ... 20
II.6 Commentaire des résultats ... 21
II.7 Étude spectrale ... 22
II.8 Conclusion partielle ... 25
Deuxième partie : Post condensation des 3,4-dihydropyrimidinthiones ... 26
I. Nouvelles voies de synthèse des thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ones ... 27
I.1 Introduction ... 27
I.2 Synthèse des thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ones ... 28
II. Développement de nouvelle voie de synthèse des thiazolo[3,2-a]pyrimi din-3-ones ... 30
II.1 Détermination des conditions optimales ... 30
II.2 Étude de l’influence du solvant ... 31
v
II.4 Étude de l’influence du catalyseur ... 32
II.5 Généralisation des conditions optimales ... 33
II.6 Mécanisme proposé ... 35
II.7 Conclusion partielle ... 35
III. Nouvelles voies de synthèse des 2-arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidines ... 36
III.1 Développement de nouvelle voie de synthèse des 2-arylidène thiazolo [3,2a]pyrimidines 37 III.1.1 Détermination des conditions optimales ... 38
III.1.2 Étude de l’influence du solvant ... 38
III.1.3 Étude de l'influence de la température... 39
III.1.4 Étude de l’influence du catalyseur ... 39
III.1.5 Généralisation de la réaction: ... 40
III.2 Conclusion partielle ... 44
Partie expérimentale I ... 45
Chapitre II ... 73
Conception et Synthèse de nouvelles chimiothèques des 1,3,4-Oxadizol-2-yl-Cyanopyridines ... 73
I. Introduction ... 74
I.1 Activité anti-tumorale ... 74
I.2 Activité anti-hypertensive ... 74
I.3 Activité anti-inflammatoire ... 75
I.4 Inhibiteurs enzymatiques ... 76
I.5 Inhibiteurs non-nucléosidiques ... 78
I.6 Cardiovasculaire ... 78
I.7 Anticancéreux ... 78
Première Partie : Synthèse des dérivés de 2-Oxo-3-Cyanopyridine ... 81
I. Intérêt des dérivés de la pyridine ... 82
II. Les 2-oxo-3-cyanopyridines ... 86
II.1 Synthèse des 2-oxo-3-cyanopyridines ... 86
II.1.1 La méthode utilisant des chalcones ... 87
II.1.2 Condensation à quatre composants ... 88
II.2 Étude et réalisation de la synthèse des 2-oxo-3-cyanopyridines ... 90
II.2.1 Discussion des rendements ... 90
II.2.2 Étude spectrale ... 91
II.2.3 Mécanisme proposé ... 92
II.2.4 Développement de nouvelles conditions ... 93
II.3 Conclusion partielle ... 93
vi
I. Introduction ... 95
I.1 Synthèse des 1,3,4-oxadiazoles ... 96
I.2 Préparation de l’oxadiazole ... 97
I.2.1 À partir d’acylhydrazide ... 97
I.2.2 À partir des diacylhydrazines ... 99
I.2.3 La réaction de Huisgen ... 100
I.2.4 À partir des N-acylhydrazones ... 102
I.3 Étude et réalisation de la synthèse des 1,3,4-oxadiazoles ... 104
I.3.1 Synthèse des 2-(3-cyano-4,6-diphénylpyridin-2-yloxy)-acétates d’éthyle :... 105
I.3.2 Synthèse des 2(3-cyano-4,6-diphénylpyridin-2-yloxy)-acétohydrazides ... 107
I.3.3 Mécanisme proposé ... 109
I.3.4 N’-benzylidène-2-(3-cyano-4,6-diphénylpyridin-2-yloxy)acétohydrazide ... 110
I.3.5 Synthèse d'analogues couplés pyridine-1,3,4-oxadiazole ... 112
I.3.5.1 Étude d'influence d’agent d’oxydation ... 113
I.3.5.2 Étude d’influence du solvant et la quantité de l'anhydride acétique ... 113
I.3.5.3 Etude de la température ... 114
I.4 Mécanisme proposé ... 117
I.5 Conclusion partielle ... 117
Partie expérimentale II ... 118
Chapitre III ... 144
Synthèse de nouveaux N-(3-cyanopyridine)-dipeptides ... 144
I. Introduction ... 145
II. Stratégie de synthèse d'un dipeptide ... 151
II.1 Première étape: la protection ... 151
II.1.1 Protection du groupement carboxyle ... 151
II.1.2 Protection de la fonction amine ... 152
II.2 Deuxième étape: activation du groupe carboxyle (C-terminal) ... 155
II.2.1 Halogénures d'acyle ... 155
II.2.2 Les azotures d'acyle ... 160
II.2.3 Les anhydrides ... 161
III. Étude et réalisation de la synthèse des dipeptides ... 172
III.1 Synthèse des 2-chloro-3-cyanopyridines ... 172
III.1.1 Etude spectrale ... 174
III.1.2 Mécanisme réactionnel ... 175
III.2 Synthèse des 2-(3-cyano-4,6-diphénylpyridin-2-ylamino) acétate de sodium ... 175
vii
III.2.2 Mécanisme réactionnel ... 177
III.3 Le couplage peptidique et la formation des dipeptides (12a-f) ... 178
III.3.1 Etude spectrale ... 179
III.3.2 Mécanisme réactionnel ... 181
Partie expérimentale III ... 182 Concluion générale
Perspective
Les produits préparés Annexes
viii
Notes et techniques
L’appareillage utilisé au cours de ce travail est le suivant:
Spectrométrie de Résonnance Magnétique Nucléaire : RMN
L’appareil utilisé est :
Spectromètre à transformée de Fourier DP 250 (250.13 MHz pour le 1H, 62.5 MHz pour le 13C) du département de Chimie de l’université Constantine 1.
Spectromètre à transformée de Fourier DP 400 (400 MHz pour le 1H, 100 MHz pour le 13C) de l'université de Lorraine.
Les déplacements chimiques δ sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) utilisé comme référence interne pour la RMN du 1H et du 13C.
Les spectres sont enregistrés dans le DMSO deutéré.
Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz) ; pour décrire la multiplicité des signaux, les abréviations suivantes ont été utilisées:
s: singulet ; d: doublet ; dd: doublet dédoublé; m: multiplet; t : triplet; q : quadruplet.
Les notations utilisées en 13C sont : Cq : carbone quaternaire; CAr: carbone aromatique; eq : équivalent.
Spectrométrie Infra Rouge :
Spectromètre Shimadzu F IR-8201 PC de l’université Constantine1. Les composés solides sont greffés sur des pastilles en KBr. Les fréquences d’absorption sont données en cm-1.
Point de fusion :
Les points de fusion ont été déterminés à l’aide d’un banc Köfler et d’un appareil pour point de fusion à capillaire .
Chromatographie :
Les chromatographies analytiques sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques Merck en aluminium recouvertes de gel de silice 60 F 254 (épaisseur 0,2 mm) et révélées par une lampe UV réglée sur 254 nm.
Diffraction des rayons X
Les mesures des intensités diffractées ont été enregistrées sur un diffractomètre APEX II équipé d’un détecteur bidimensionnel Kappa CCD de l’unité de recherche (Physique) de l’université des frères Mentouri-Constantine.
ix
Avant propos
Ce travail s'inscrit dans le thème:
"Nouvelles voies de synthèse des hétérocycles et
des dipeptides à tête prosthétique"
Au cours de ce travail, nous avons suivi quelques idées directrices qui se sont révélées ensuite fructueuses.
LE CHOIX DES MOLECULES:
Les hétérocycles ont toujours été un sujet de recherche de notre laboratoire car ils représentent la grande majorité des médicaments offerts à la thérapeutique. Parmi eux, le noyau de la pyrimidine et pyridine forment un groupe très riche en potentialité pharmacologique.
L'absence de résultats pharmacologiques dans ce manuscrit s'explique par le fait que les essais se poursuivent.
LE CHOIX DES REACTIONS
Les objectifs exposés dans le choix des molécules guident nos pas vers le choix des réactions. Ici d'autres critères s'imposent:
- Si la réaction utilisée a été décrite dans la littérature, nous nous attachons surtout à son originalité et à son efficacité.
- Si la réaction n'a qu'une application restreinte, ne donnant accès qu'un petit nombre de composés, nous essayons de la généraliser.
- Enfin, lorsque nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse, nous essayons de proposer un mécanisme réactionnel,
L'ensemble de ces idées directrices nous mènent naturellement à adopter le plan proposé pour ce manuscrit: trois grands chapitres traitant chacun une série de produits. Dans chaque chapitre, les critères utilisés dans le choix des réactions sont fidèlement appliqués.
1
Introduction générale
Le domaine de la chimie des hétérocycles a connu ces dernières années une importance grandissante; en effet, la structure hétérocyclique, qu’elle soit d’origine synthétique ou naturelle, constitue le squelette de base pour une grande variété de composés d’intérêt chimique, biologique, pharmacologique et industriel, il est donc indispensable de développer de nouvelles méthodologies permettant d’accéder rapidement à une grande diversité de composés hétérocycliques. C'est pourquoi la voie classique de synthèse orientée vers une cible est délaissée en faveur de nouvelles voies de synthèse comme la synthèse orientée vers la diversité (SOD), développée par Schreiber en 20001, qui vise à générer de nouvelles molécules complexes en un minimum d’étapes en utilisant des méthodologies judi-cieusement choisies, est tout à fait d’actualité. Les réactions "one-pot", qui permettent l’obtention des produits hautement fonctionnalisés, à partir de trois produits de départ ou plus en une seule opération, s'inscrivent précisémént dans ce contexte. Notre laboratoire en s’inscrivant dans cette optique a fait des réactions "monotope" ou "one pot" un challenge pour la synthèse de divers composés hétérocycliques.2
Les principes actifs combinant différents pharmacophores dans une seule molécule, appelée molécule à double action ou molécule hybride, peuvent moduler simultanément de multiples voies intracellulaires et montrer une efficacité globale plus élevée qu’une molécule dirigée uniquement sur une seule cible. Le gros avantage des molécules à double action par rapport à l’administration de deux molécules différentes non liées, est que les deux molécules sont délivrées au même endroit et au même moment, tandis que, l’utilisation de deux molécules actives différentes non liées diminue la probabilité de voir les deux molécules arriver en même temps à leur cible respective et augmente le risque de perdre la synergie possible entre ces deux molécules, ainsi, dans la littérature, on trouve de nombreuses publications qui décrivent la synthèse de nouvelles molécules à double action. Dans ce contexte et compte tenu des données pharmacologiques des noyaux pyrimidine3,4, thiazolone,5 pyridine,6 oxadiazole7 et des dipeptides, nous nous sommes intéressées à la
1 Schreiber,S.L.; Science. 2000, 287, 1964
2 Debache, A.; Boulcina, R.; Belfaitah, A.; Rhouati, S.; Carboni, B. Synlett, 2008, 4, 509; (b) Amine-Khodja,
I.; Ghalem, W.; Boulcina, R.; Boumoud, T.; Debache, A. Der Pharma Chem. 2015, 7, 175.
Debache, A.; Boulcina, R.; Belfaitah, A.; Rhouati, S.; Carboni, B. Synlett, 2008, 4, 509; (b) Debache, A.; Ghalem, W.; Boulcina, R.; Belfaitah, A.; Rhouati, S.; Carboni, B. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5248.
4 Chouguiat, L.; Boulcina, R.; Carboni, B.; Demonceau, A.; Debache, A. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5124. 5 I. V. Kulakov , O.A .Nurkenov , D .M .Turdybekov , G .M .Issabaeva , A .S .Mahmutova, K .M. Turdybekov ,
Chem. Heterocycl. Comp., 2009, 45, 856.
2
synthèse de nouveaux composés de type A, B et C qui pourraient apporter un plus aux deux ou au moins à une des deux activités ou dégager de nouvelles activités biologiques (Figure a). N N H3C R2 O S O R1 H R3 N Ar O O NH N H R1 R2 N H Ar R1 N H N O O O CH3 A B C N N
Figure a : Les thiazolpyrimidines (A), pyridine-oxadiazoles (B) et des dipeptides N cyanopyridinique
Ainsi, cette thèse sera présentée selon trois grands chapitres:
Le premier chapitre, traitera la "Conception et Synthèse des chimiothèques
diversifiées des 2-Arylidène Thiazolo[3,2-a]Pyrimidines":
La première partie de ce chapitre introduira tout d’abord les différents intérêts thérapeutiques des 3,4-dihydropyrimidonones(thiones) (Figure b), suivis d'une description de différents paramètres de la réaction de Biginelli pour mettre en place une nouvelle voie catalytique d'accès aux substrats, et terminera par des commentaires des résultats auxquels nous sommes parvenues.
N H NH H3C R2 O X X =O,S R1 Figure b: 3,4-Dihydropyrimidinones(thiones)
La deuxième partie de ce premier chapitre portera sur la " Post condensation
des DHPMs" pour préparer une nouvelle série:
A) Des thiazolopyrimidinones (Figure c) par la synthèse de Hantzsch,8 qui pourraient réunir les effets thérapeutiques des deux noyaux ou dégager une nouvelle activité biologique par une synergie d’activités de deux motifs, suivie des commentaires des résultats auxquels nous sommes parvenues.
7 Harish,R.; Murli,D.; Pradeep,M. international Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology
2009.
3 N N H3C R2 O S O R1 Figure c : Thiazolopyrimidinones
B) Des 2-arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidines (Figure d), par deux voies convergente et divergente à partir des DHPMs précédées par une étude bibliographique sur ces hétérocycles suivie des commentaires des résultats auxquels nous sommes parvenues.
N N H3C R2 O S O R1 H R3
Figure d : 2-Arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidines
Notre choix s'est porté sur les arylidène thiazolopyrimidines non seulement dans le but biologique mais aussi car ces espèces électrophiles de type accepteurs de Michael sont peu utilisées pour la création de liaisons C-C (l'étude de la réactivité en β de ces composés reste en perspective).
Le deuxième chapitre de cette thèse, traitera la "Synthèse et post condensation des
3-Cyano-2-Pyridones" ainsi;
La première partie de ce deuxième chapitre portera sur la synthèse des 3-cyano-2-pyridones (Figure e) par une réaction à quatre composants pseudo Hantzsch ou Hantzsch like suivie des commentaires des résultats auxquels nous sommes parvenues. N H Ar R1 O N Figure e : 3-Cyano-2-pyridones
4
La deuxième partie de cemçeme chapitre portera sur la post condensation des 3-cyanopyridones pour préparer de nouveaux 1,3,4-oxadizol-2-yl-cyanopyridines (Figure f) dans l'espoir de voir une composition combinant deux effets complémentaires des deux motifs.
N Ar O O NH N H R1 R2 N Figure f : 1,3,4-Oxadizol-2-yl-cyanopyridine
Le troisième chapitre de cette thèse traitera la "Synthèse des dipeptides N-
Cyanopyridinique" ainsi,
Dans ce chapitre nous introduirons tout d’abord les différents intérêts thérapeutiques des peptides. Nous décrirons ensuite les différentes méthodes de couplage pour mettre en place une nouvelle voie d'accès aux dipeptides
N-cyanopyridines désirés (Figure g) par une série de réactions, suivie des commentaires des résultats auxquels nous sommes parvenues.
N H Ar R1 N H N O O O CH3 N
Figure g : Dipeptides liés aux noyaux 3-cyanopyridines.
Nous conclurons sur l’importance des RCMs en synthèse organique afin de synthétiser des hétérocycles qui peuvent servir comme synthons de départ pour préparer de molécules plus complexes contenant d'autres entités bioactives.
Chapitre I
Conception et Synthèse d'une chimiothèque
diversifiée des 2-Arylidène
6
I.
Introduction
Les hétérocycles à structure 2-arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidine ont attiré l'attention des chimistes et les biochimistes ces dernières années, cela s’explique par leurs nombreuses activités biologiques, on cite à titre d'exemples:
I.1
Activité antibactérienneUne nouvelle série des 2-arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidines, préparée par Y. Kotaiah
et coll.9, a montré ses activités antibactériennes in vitro (Figure I.1)
N N S H3C O O H3C O H A N N S H3C O O H3C O H B Br N N S H3C O O H3C O H C C CH3 CH3 CH3
Figure.I. 1: Les 2-arylidène thiazolopyrimidines à activité antibactérienne
I.2
Activité antifongiqueLes 2-arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidines (D , E), synthétisés par Y. Kotaiah et
coll.9, ont montré une excellente activité antifongique (Figure I.2).
N N S H3C O O H3C O H D N N S H3C O O H3C O H E H2 C CH3 N CH3 CH3
Figure.I. 2 : Les 2-arylidène thiazolopyrimidines à activité antifongique
9 Kotaiah,Y.;Hari Krishna ,N.;Naga Raju,K., Rao,C. V.; Jonnalagadda,S. B.; Suresh Maddila .Journal of the
7
I.3
Activité anticancéreuseLes dérivés de thiazolopyrimidinone (a et b), préparés par Tawfeek Ahmed Ali Yahya
et coll.10, ont montré des activités anticancéreuses significatives par rapport aux médicaments
standards comme la Doxorubicine, un médicament anticancéreux utilisé dans la chimiothérapie (Figure I.3).
N N OH S O O H H3C Cl N N OH S O Cl H Cl a b
Figure.I. 3: Les 2-arylidène thiazolopyrimidines à activité anticancéreuse
Attirées par les activités biologiques de ces systèmes hybrides, nous voulons contribuer par le développement de nouvelles voies de synthèse et l'introduction de nouveaux produits pour enrichir d'avantage la chimiothèque de ces hétérocycles (Figure I.4).
N N H3C R2 O S O R1 H R3
Figure.I. 4 : Les 2-arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidines
Pour synthétiser un tel ensemble, nous allons, dans une première partie de ce chapitre, aborder la synthèse des 3,4-dihydropyrimidinones(thiones) par la réaction de Biginelli, une voie de synthèse couramment uilisée au sein de notre laboratoire (Schéma I.1).11
10 Tawfeek Ahmed Ali Yahyaa.;Jalal Abdullah; Mokhtar Abd Hafiz Al-Ghorafib; Shada H. Yassina; Hassan M.
Almahbshi. Der Pharma Chemica. 2015, 7(1),106-110
8 N H NH H3C R2 O X X =O,S CHO H3C O R2 O X H2N NH2 1 2 3 4 DHPMS R1 R1
Schéma.I. 1: Synthèse des DHPMs
Dans une deuxième partie, nous allons user de la réactivité des dihydropyrimidinthiones pour préparer les 2-arylidène thiazolo[3,2-a]pyrimidines par deux voies (Schéma I.2)
A) Convergente: one pot à partir des DHPMs
B) Divergente en deux étapes à partir des DHPMs sous de nouvelles conditions.
N N H3C R2 O S O H R3 N H NH H3C R2 O S R1 divergente Convergente conditions conditions conditions R1 N N H3C R2 O S O R1
Chapitre I
Première partie
Synthèse des dihydropyrimidinones(thiones)
Via la réaction de Biginelli
10
I.
Synthèse des 3,4-dihydropyrimidinones(thiones)
Dans la continuité des travaux de Hantzcsh, qui reporta la synthèse des dihydropyridines,12 Biginelli13 en 1891 a reporté la synthèse des 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones en faisant réagir un mélange équimolaire de benzaldéhyde, d'acétoacétate d'éthyle et de l'urée en présence d'acide chlorhydrique dans l'éthanol à reflux (Schéma I.3).
N H NH H3C R2 O X X =O; S CHO H3C O R2 O X H2N NH2 1 2 3 4 DHPMS R1 R1 HCl EtOH
Schéma.I. 3: La réaction de Biginelli
Malgré le fort potentiel de la réaction de Biginelli, celle-ci est restée inexploitée
durant presque un siècle et ce n’est que dans les années 80 que l’intérêt des dihydropyrimidinones grandit et qui est principalement dû à leur structure proche de la
Nifédipine, une dihydropyridine préparée par la réaction de Hantzsch dont ses dérivés sont
utilisés comme inhibiteurs calciques. Plusieurs études dans les années 90 ont montré cette similarité pharmacologique. N H CO2Me MeO2C Me Me HN N H S Me CO2Et
Nifédipine (produit de Hantzsch) Monastrol (produit de Biginelli) HO
NO2
Figure.I. 5 : Structure de la Nifédipine et du Monastrol
12 (a) Hantzsch, A.; Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215, 1; (b) Hantzsch.;Ber,A. Dtsch. Ges.1890, 23, 1474.. 13 Mayer,T.U.; M.Kapoor,T.;Haggarty,S.J.;W.King, R.; Schreiber, S. L.; Mitchison, T.J.; Science 1999, 286, 971.
11
Il est difficile de donner un aperçu de toutes les applications thérapeutiques de la 3,4-dihydropyrimidinone(thione) et de ses dérivés en quelques lignes et sans vouloir faire œuvre de pharmacologue, nous pouvons citer:
I.1
Activités biologiques des DHPMs- La molécule 5-(éthoxycarbonyl)-6-méthyl-4-(3-hydroxyphényl)-3,4dihydropyrimidin-2(1H)-thione, nommée le (S) Monastrol, est une molécule perméable qui a conduit au développement de nouveaux médicaments anticancéreux (Figure I.5)
- Les produits donnés sous les codes SQ 32.926 et le SQ 32.54714 (Figure I.6) ont montré une activité inhibitrice d’échange de calcium à travers les canaux cellulaires. Cependant cette efficacité est observée exclusivement pour les énantiomères (R) de ces composés.18a
Figure.I. 6 : Activité inhibitrice d’échange de calcium
- Le composé de synthèse dénommé sous le code Bay 41-410915 (Figure I.7) présente des propriétés inhibitrices non nucléotidiques de la réplication du virus de l’hépatite B. Il a été démontré également que cette activité est liée exclusivement à l’énantiomère (S). 14(a) Atwal, K.; Swanson, B. N.; Unger,S. E.; Floyd, D. M.; Moreland, S.; Hedberg , A . J. Med. Chem. 1991, 34, 806. (b) Rovnyak, G. C. Atwal , K. S. ; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas,J. Z.; J. Med. Chem. 1992, 35, 3254. (c) Grover, G. J.; Dzwonczyk, S.; McMullen, D. M.; Normandin, D. E.; Parham, C. S.; Sleph, P. G.; Moreland, S. J. Cardiovasc. Pharm. 1995, 26,289. 15Deres, K.; Schroeder, C. H.; Paessens, A.; Goldmann, S.; Hacker, H. J.; Weber, O.;Kraemer, T.; Niewoehner,
U.; Pleiss, U.; Stoltefuss, J.; Graef, E.; Koletzki, D.; Masantschek ,R. N. A.; Reimann, A.; Jaeger, R.; Gro, R.; Beckermann, B.; Schlemmer, K.-H.; Haebich, D.;Ruebsamen-Waigmann, H. Science, 2003, 299, 893.
12
Figure.I. 7 : Propriétés inhibitrices non nucléotidiques
- Certaines pyrimidinones fusionnées comportant un motif arylidène (Figure I.8) sont des agents anti-tumoraux puissants.16
N H NH Ar Ar X
Figure.I. 8 : Activité anti-tumorale
- Le dérivé représenté dans la figure ci-dessous (Figure I.9) a un potentiel thérapeutique puissant contre les cellules malignes du cancer du sein.17
Figure.I. 9: Agent anticancéreux
- La DHPM, connue sous le code L-771.668 et précisément l’énantiomère (S) de ce compose,18 a une activité significative sur les troubles cardiaques et
respiratoires (Figure I.10)
16Subbagh, H. I.; Abu-Zaid, S. M.; Mahran, M. A.; Badria, F. A.; Al-Obaid, A. M. J.Med.Chem.2000, 43, 2915. 17(a) Blacquiere, J. M.; Sicora, O.; Vogels, C. M.; Čuperlović-Culf, M.; Decken, A.;Ouellette, R. J.; Westcott S. A.
Can. J. Chem. 2005, 83, 2052; (b) Wright, C. M.; Chovatiya,R. J.; Jameson, N. E.; Turner, D. M.; Zhu, G.; Werner, S.; Huryn, D. M.; Pipas, J. M.; Day,B. W.; Wipfb, P.; Brodsky, J. L. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3291.
18(a) Nagarathnam, D.; Miao, S. W.; Lagu, B.; Chiu, G.; Fang, J.; Dhar, T. G. M.; Zhang,J.; Tyagarajan, S.;
Marzabadi, M. R.; Zhang, F. Q.; Wong, W. C.; Sun, W, Y.; Tian, D.;Wetzel, J.M.; Forray, C.; Chang, R. S. L.; Broten, T. P.; Ransom, R. W.; Schorn, T. W.;Chen, T. B.; O’Malley, S.; Kling, P.; Schneck, K.; Benedesky, R.; Harrell, C. M.; Vyas, K.P.;Gluchowski, C. J. Med. Chem. 1999, 42, 4764, and subsequent papaers in this issue. (b)Barrow, J. C.; Nantermet, P. G.; Selnick, H. G.; Glass, k. L.; Rittle, K. E.; Gilbert, K. F.;Steele, T. G.; Homnick, C. F.; Freidinger, R. M.; Ransom, R. W.; Kling, P.; Reiss, D.; Broten,T. P.; Schorn, T. W.; Chang, R. S. L.; O’Malley, S. S.; Olah, T. V.; Ellis, J. D.; Barrish, A ;Kassahun, K.; Leppert, P.; Nagarathnam, D.; Forray, C. J. Med. Chem. 2000, 43, 2703.
13
Figure.I. 10: Activité sur les troubles cardiaques et respiratoires
En plus des dérivés des DHPMs synthétiques, plusieurs produits marins naturels avec des activités biologiques intéressantes contenant les dihydropyrimidine-5-carboxylates comme structures de base, ont été isolés de l’éponge marine rouge des Caraïbes de l’espèce de Batzella,19 dont les alcaloïdes Batzelladine A et B17a sont parmi les plus importants (Figure
I.11). N H N N H O O (CH2)8CH3 H N NH2 H2N H H N NH O O (CH2) NH N H N N H O O (CH2 )8 C H3 H H (CH2)6 H N NH2 H2N Batzelladine-A Batzelladine-B Figure.I. 11: Batzelladine A et B
Ces composés ont l’action d’inhiber la liaison de la protéine de l’enveloppe gp-120 du virus du SIDA (HIV) avec les cellules humaines CD4 et CD8, responsables de la défense dans l’organisme, et donc de nouvelles pistes thérapeutiques pour cette maladie. Une revue détaillée de Kappe décrit les activités les plus importantes.20
L'importance des produits de Biginelli a fait l’objet d’un regain d’intérêt dans les années 1980 et a été considérablement améliorée, tant au niveau des synthons de départ que des conditions de réaction.
19 (a) Snider, B. B.; Shi, Z. J. Org. Chem. 1993, 58, 3828; (b)Patil, A. D.; Kumar, N. V.; Kokke, W. C.; Bean, M.
F.; Freyer, A. J.; Debrosse, C.; Mai,S.; Truneh, A.; Faulkner, D. J.; Carte, B.; Breen, A, L. Hertzberg, R. P.; Johnson, R. K.; Westly, J. W.; Ports, B. C. M. J. Org. Chem. 1995, 60, 1182.
14
I.2
RéactifsBien que la synthèse classique des DHPMs via la réaction de Biginelli impliquait un β-cétoester, un aldéhyde aromatique et l’urée, maintenant la synthèse de ces hétérocycles a considérablement élargi par la variation des trois librairies permettant, ainsi, l'accès à une fonctionnalisation importante des six points du squelette principal de la DHPM de N1 à C621 (Figure I.12). N NH R3 E R2 X R1 R1 = H,alkyl R2 = H, alkyl, (het)aryl,carbohydrate R3 = H, alkyl, aryl
E = estre, acyl, amide, nitro, nitrile, phospho X = O, S, NR
Figure.I. 12 : Fonctionnalisation du squelette DHPM
I.3
Conditions opératoiresAu cours de deux dernières décennies, le regain d’intérêt pour la réaction de Biginelli a conduit à un net élargissement des conditions réactionnelles par rapport aux travaux antérieurs. Le solvant et l’espèce catalytique ont été largement explorés et une grande diversité existe aujourd’hui.
Le solvant utilisé était traditionnellement le méthanol ou l’éthanol, qui permettaient de
précipiter directement le produit en fin de réaction, mais limitaient la température de réaction. Ainsi, d'autres solvants ont été reportés, on cite entre autres: l’acide acétique,22 l’eau23, 24 l’acétonitrile qui est parmi les plus utilisés, 25,26le tétrahydrofurane; malgré son point d’ébullition relativement bas et, par conséquent, demande un temps de réaction plus important; il figure parmi les bons solvants,27 le diméthylformamide,28 le dioxane; très peu
21 Doris ,D.; Oliver Kappe ,C. Pure Appl. Chem. , Vol. 77, No. 1, pp. 155–161, 2005. 22 Jauk, B. ; Pernat, T.; Kappe, C.O. ;Molecules [Electronic Publication] 2000, 5(3), 227. 23 Bose, D. S.; Liyakat, F. ; Mereyala, H. B.Org. Chem. 2003, 68(2), 587.
24 Ichiro, S. ; Yuko, S.; Kei, T. ;Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7861.
25 Boumoud,T.; Boumoud,B.; Rhouati,S.; Belfaitah,A.;Debache A.;Mossete, P.; journal of chemistry 2008,
5(4), 688.
26 Taoues Boumoud, Boudjemaa Boumoud, Salah Rhouati, Ali Belfaitah, Abdelmadjid Debache and Paul
Mossete, E journal of chemistry 2008, 5(4), 688.
27 D. Russowsky, F.A. Lopes, S. Da, S.S. Victor, K.F.S.Canto, M.G. D'Oca, M. Godoi, N. Marla, J. Braz. Chem. Soc.
2004, 15(2), 165.
15
utilisé certainement à cause de sa basicité qui inhibe la catalyse acide; 29 l’acétate d’éthyle,30 les conditions concentrées (sans solvant) 31 et les liquides ioniques.32
De la même façon, le catalyseur utilisé était traditionnellement un acide de Brønsted (acide sulfurique ou chlorhydrique), et si dans certains cas, la présence de catalyseur ne s’avère pas indispensable,33 un nombre impressionnant de catalyseurs a toutefois été recensé.34 On peut citer les acides de Bronsted tels que: l'acide p-toluenesulfonique, l'acide méthanesulfonique, HBF4, l'acide molybdophosphorique, l'acide phénylboronique, l'acide borique, H2SO4/Silice, l'acide acétique, l'acide trifluoro acétique et bien d'autres ont été utilisés.35 Les acides de Lewis se sont avérés dotés d’un potentiel catalytique élevé vis-à-vis de la réaction de Biginelli, ils sont utilisés sous forme d’halogénure, de nitrate , d’acétates, de phosphates, de perchlorates, de triflates et de sulfates de Li, Bi, Fe, Cu, Zn, Ru, Rh, W, Mo, Mg, Co, Ni, Sb, Yb, La, Zr, Ce, Sm, Sc, V, Cd, Al, Ag, Nd, Ca, I, B, Sr, Si, Nd, Nb, K, Na, Ga, Pb, Sn …etc.20
Ces dernières années, les liquides ioniques ont fait l’objet d’une attention tout à fait particulière de la part de la communauté des chimistes organiciens à cause de leurs propriétéscatalytiques intéressantes vis-à-vis de la réaction de Biginelli, on cite à titre d'exemple:
Arfen et J. P. Bazureau ont préparé une librairie de DHPMs en utilisant 10 mol% du liquide ionique [bmim][HSO4] à caractère acide de Brönsted36 (Figure I.13)
N
NH Bu
Me
HSO4 bmim HSO4
Figure.I. 13 : le liquide ionique [bmim][HSO4]
F. Dong et coll. ont utilisé un liquide ionique à tâche spécifique (Figure I.14) pour préparer une bibliothèque de DHPMs.37
29 Garcia, V. M.; Dallinger, D.; Kappe,C. O. Synlett 2001, 6, 741.
30 Zumpe, F. L.; Flü, M.; Schmitz, K. ; Lender, A.;Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1421. 31 Kanemoto, S.; Tomioka, H.; Oshima, K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, 59, 105 32 Peng, J.;Deng, Y.; Tet. Lett. 2001, 42, 5917-5919
33 Ranu .B.C; Hajra ,A.; Dey ,S.S.; Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 817-818
34 Kolosov, M.A.;Orlov ,V.D.;Belobodorov, D.A.;Dotsenko, V.V.;Mol. Divers. 2009, 13, 5-25. 35 Suresh .;Jagir ,S.;Sandhu. ARKIVOC. 2012 ,66-133
36 Fraga-Dubreuil, J.; Famelart, M.H. ; Bazureau, J.P. Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 374.
16
R N R R
SO3H
TSILs a: R = Me; TSILs b: R = Et; TSILs c: R = n-Bu. A = HSO4
HSO4
Figure.I. 14 : un liquide ionique à tâche spécifique
- Yonghong Zhang et coll.38 ont utilisé le liquide ionique 1-butyl-1,3-thiazolidine-2-thione [Btto][p-TSA] (Figure I.15), à caractère acide de Brönsted dans des conditions sans solvant.
NH S S C4H9 CH3 SO3 Figure.I. 15 : le 1-Butyl-1,3-thiazolidine-2-thione
- Récemment, Zhiqing Liu et coll.39 ont reporté l'utilisation de
1-butyl-3-carboxyméthyl-benzotriazolium trifluoroacétate [C2O2BBTA][TFA], un liquide ionique à caractère acide de Brönsted, dans la réaction de Biginelli ( Figure I.16).
N N N C4H9 CO2H CF3COO Figure.I. 16 : [C2O2BBTA][TFA]
- P. Karthikeyan et coll. 40 ont synthétisé une gamme de 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-thione en utilisant comme catalyseur un liquide ionique qui dérive d'un acide aminé, le [L-AAIL]/AlCl3 (L-Amino Acid Ionic Liquid) ( Figure I.17).
N N Me HN O CO2H Me Me AlCl3
Figure.I. 17: Structure du [L-AAIL]/AlCl3
38 Yonghong, Z .; Bin W. ; Xiaomei Z.; Jianbin H. ;Chenjiang, L.Molecules. 2015, 20, 3811-3820. 39 Zhiqing ,L;Rong, M.; Dawei, C.;Chenjiang, L.Molecules 2016, 21, 462.
40Karthikeyan, P.; Kumar, S. S. ; Arunrao, A.S.; Narayan, M. P. ; Bhagat, P. R. Chem. Intermed. 2013,
17
I.4
Conclusion partielleLa large diversité de catalyseurs décrits dans la littérature pour effectuer la réaction de Biginelli nous a conduit à effectuer un premier criblage « rapide » afin de déterminer des conditions opératoires satisfaisantes pour les synthèses que nous souhaitions effectuer. Plusieurs critères ont ainsi été sélectionnés, en s’inspirant de synthèses déjà décrites :
- Réaction en absence de solvant : la plupart des aldéhydes ou des β-cétoesters étant liquides à température ambiante, ces derniers permettent l’homogénéité du milieu réactionnel.
- Séparation aisée des produits : la plupart des DHPMs formées sont facilement isolables par précipitation dans l’eau.
- Utilisation d'un liquide ionique: en raison de leur comportement catalytique et leurs propriétés physico-chimiques fort intéressantes.
II.
Détermination des conditions optimales
Nous avons examiné tout d'abord la possibilité de synthétiser la dihydropyrimidinone (DHPM) (4a) par une condensation entre un mélange équimolaire de benzaldéhyde (1a), d'acétoacétate d'éthyle (2) et de l'urée (3) sous différentes conditions réactionnelles en présence d'un liquide ionique non toxique, facile à préparer à partir des produits disponibles en l’occurrence le "H-valinium hydrogénosulfate" pour élargir d'avantage l'utilisation des LIs dans la réaction de Biginelli (Schéma I.4).
N H NH H3C EtO O O CHO H3C O OEt O O H2N NH2 1a 2 3 4a DHPMS conditions
18
II.1
Détermination du solvant appropriéCe liquide, dans lequel la réaction est menée, joue un rôle capital, c’est lui qui détermine la température du reflux, donc de la réaction. Tout comme il solubilise les réactifs et par conséquent augmente la surface de contact et le nombre de collisions entre les réactifs. Ainsi, nous avons examiné la réaction modèle à reflux de différents solvants: EOH, CH3CN, H2O, et sans solvant à 120°C (inférieure au point d’ébulition du réactif limitant : le benzaldéhyde) en présence d'une quantité catalytique du liquide ionique (10 mol% à l'égard de l'aldéhyde).
Les résultants sont réunis dans le Tableau I.1:
N H NH H3C EtO O O CHO H3C O OEt O O H2N NH2 1a 2 3 4a DHPMS [H-Val][HSO4] solvant (10mol%)
Tableau I. 1: Détermination du solvant approprié
Entrée Solvant Rdt (%)
1 EtOH 14
2 H2O huile
3 CH3CN 83
4 SS 80
L’étude des résultats donnés par le tableau ci-dessus montre que le meilleur rendement (83%) est obtenu à reflux de l’acétonitrile (Tableau I.1, entrée 3) tandis qu'en milieu concentré le rendement est de 80% après 3 heures de chauffage à 120 °C (Tableau I.1, entrée 4).
Dans le contexte de la chimie verte, notre choix s'est porté sur la réaction dans un milieu concentré pour éviter la toxicité l’acétonitrile issue de sa décomposition thermique (le cyanide d’hydrogène, l’oxyde de nitrogène, et le mono oxyde de carbone).
19
II.2
Détermination de la températureLa température a un effet cinétique, ainsi nous avons mené la réaction modèle sans solvant en présence de 10 mol% du LI à des différentes températures allant de la température ambiante à 140°C (Tableau I.2).
Tableau I. 2 : Détermination de la température appropriée
Entrée Catalyseur (mol%) Temp °C Temps (min) (h) Rendement (%) 1 10 Ta 24h -- 2 10 80 6h 60 3 10 120 3h 80 4 10 140 3h 80
Selon les résultats obtenus, la réaction à 120 °C (Tableau I.2, entrée 3) a montré une amélioration importante de rendement et un temps plus court comparativement aux autres températures testées.
II.3
Influence de la quantité du liquide ioniqueDurant le criblage bibliographique de la réaction de Biginelli, nous avons remarqué que les liquides ioniques peuvent jouer le rôle d’un solvant, d'un catalyseur ou les deux en même temps. Nous avons donc effectué une étude en faisant varier la quantité du liquide ionique de 5 à 200 mol% dans les mêmes conditions (sans solvant à 120°C pendant 3h). Les résultats sont présentés dans le Tableau I.3.
Tableau I. 3 : Influence de la quantité du liquide ionique
Entrée LI (mol %) Rdt% 1 --- - 2 05 68 3 10 80 4 20 81 5 30 82 6 40 82.5 7 50 83 8 100 86 9 200 46
Parmi les différentes quantités étudiées du [H-Val][HSO4], le meilleur rendement a été obtenu lorsque la quantité du LI est en équivalence avec le produit de départ 1a (Tableau I.3,
20
entrée 8), aucun produit n'a été obtenu en l'absence du l'IL sous les mêmes conditions (Tableau I.3, entrée 1) et un rendement de 80% en présence de 10 mol% du LI (Tableau I.3, entrée 3). De ces résultants on peut conclure que le LI a joué le role soit d’un solvant, d’une dualité solvant-catalyseur ou d’une catalyse stoechimétrique et a un effet inhibiteur au-dela de 100 mol% .
Conditions retenues: 100 mol% du liquide ionique à 120°C
II.4
Applications des nouvelles conditions dans la préparation des DHPMsAprès avoir déterminé les conditions optimales de la réaction de Biginelli, nous allons les appliquer pour préparer quelques DHPMs avec l’utilisation d’une variété des réactifs de chaque librairie. Pour les aldéhydes nous allons employer des aldéhydes aromatiques carbocycliques et hétérocycliques; pour les composés β-dicarbonylés nous utiliserons l’acétylacétone et l’acétoacétate d’éthyle et enfin pour la troisième librairie, nous userons l’urée et la thiourée.
II.5
Préparation des dihydropyrimidinones(thiones)Dans le même ballon, le mélange des trois réactifs, l’aldéhyde, le β-dicarbonyle, l'urée ou la thiourée, dans les proportions 1:1:1 molaires respectivement, en présence du liquide ionique le [H-Val] [HSO4] (100 mol%) est chauffé à 120°C sous agitation magnétique pendant un temps déterminé par CCM (Schéma I.5).
N H NH H3C R2 O X X = O ou S CHO H3C O R2 O X H2N NH2 1 2 3 4 DHPMS R1 R1 [H-Val][HSO4] 120°C (100mol%)
Schéma.I. 5: Applications des conditions optimales
Les points de fusion des produits synthétisés trouvés et rapportés par la littérature ainsi que les rendements sont rassemblés dans le tableau suivant (Tableau I. 4)
21 DHPMs R1 R2 X Temps(h) Rdt% Tfus (°C) Trouvée Rapportée 4a H Me S 2 83 169-170 170-17141 4b 4-Me Me S 3 78 172-173 174-175 46 4c 2-thiényl Me S 1.5 70 183-184 185-186 46 4d 4-Cl Me S 2 68 197-198 193-194 46 4e 4-Et Me S 3 77 160-161 164-165 46 4f 4-NO2 Me S 3 83 199-201 201-202 42 4g 2,4-Cl2 Me S 3 66 220-221 220-22147 4h 4-OH, 3-OMe Me S 2.5 64 170-172 174-17547 4i H OEt S 3 82 254-255 252-25343 4j 4-OMe OEt S 3 80 184-186 188-186 44 4k 2,4-Cl2 OEt S 3 65 210-212 208-209 48 4l 4-Me OEt S 3 75 225-226 226-229 47 4m 4-NO2 OEt O 3 80 209-210 207-209 46 4n 4-OMe OEt O 3 82 203-204 202-20447 4o 2,4-Cl2 OEt O 2.5 67 176-177 178-17947 4p 4-Cl OEt O 2 66 211-213 212-214 47 4q 4-OH OEt O 3 87 223-225 226-229 48 4r 2-OMe OEt O 3 83 255-257 258-259 46 4s H OEt O 3 86 201-203 202-204 47
4t 4-OH, 3-OMe OEt O 2 60 215 215 46
4u 4-OMe Me O 3 79 204 -206 206-20747
II.6
Commentaire des résultatsEn général, et selon la bibliographie, la réaction de Biginelli marche bien avec les aldéhydes aromatiques substitués quel que soit la nature du groupement. De bons rendements sont souvent obtenus avec les aldéhydes aromatiques substitués en position para ou méta avec des groupements électrons-attracteurs, alors que les benzaldéhydes substitués en ortho avec de gros groupements, le rendement diminue. Les aldéhydes hétéroaromatiques dérivés du thiophène ou du furane, généralement donnent les DHPMs correspondantes avec des rendements acceptables.
Avec nos conditions, les rendements sont généralement bons pour tous les aldéhydes que nous avons utilisés que ce soit le benzaldéhyde et ses dérivés substitués par des
41 Pryadeina, M. V. ; V. Burgart, Y.; Saloutin, V. I.; Kodess, M. I. ; Ulomskii, E. N. ; Rusinov, V. L. Org. Chem.
2004,40(6), 902.
42 Shaabani, A. ; Bazgir, A. ; Teimouri, F. Tetrahedron .Lett. 2003, 44(4), 857. 43 Jin, T. S. ; Zhang, S. L. ; Li, T. S. Syn. Commun. 2002, 32(12), 1847.
22
groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs ou bien les aldéhydes hétérocycliques mais avec des petites nuances:
L'aldéhyde hétéroaromatique sensible à l’acide "le thiénylcarbaldéhyde" a donné un rendement moyen 62% car ce genre d'aldéhyde donne des produits secondaires.45 Avec le (3-OH, 4-OMe)-benzaldéhyde, le rendement est moyen (60%) probablement à
cause de l’effet électro-donneur des groupements qui désactive la fonction carbonyle.
La comparaison de nos résultats (LI à caractère acide de Bronsted/ chauffage) avec ceux de la méthode traditionnelle de Biginelli (EtOH/HCl, reflux) qui a donné pour les produits (4a, 4j, 4d, 4q et 4r) les rendements respectifs (78, 61, 56, 67 et 36%), sont largement inférieurs aux rendements obtenus avec nos conditions (Tableau I. 4). De même, les temps de réaction sont beaucoup plus courts que les temps de la méthode originelle (18-48h).
II.7
Étude spectraleDHPMs obtenues du benzaldéhyde et ses dérivés /l’urée et l’acétylacétone:
1 2 N H 3 4 NH 5 6 S 7 8 9 H3C 10 H3C 11 O 12 X Y Z U V Tableau I. 5 : RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6, δ ppm, J Hz) comp N1-H N3-H X Y Z U V H-C4 COCH3 -CH3 4a 9.21, s, 1H 7.85, s, 1H (X=Y=Z=U=V=H), 7.28, m, 5H. 5.27, s, 1H 2.30, s, H 2.11, s, 3H 4b 9.17, s, 1H 7.71, s, 1H (X= Y = U =V=H) 7.12, m, 4H. (Z=CH3) 2.35, s, 3H. 5.11, s, 1H 2.30, s, 3H 2.11, s, 3H 4d 9.26, s, 1H 6.42, s, 1H (X=V=H) 7.25, (dd),2H, 3J=8.4 Z=Cl . (Y=U=H) 7.40, (dd),2H, 3J=8.4 5.12 s, 1H 2.32, s, 3H 2.12, s, 3H 4e 9.15, s, 1H 7.52, s, 1H (X= Y = U =V=H) 7.02, m, 4H (Z=CH2-CH3) 2.5, q, 2H J = 7.0 1.24, t, 3H J = 7.0 5.07, s, 1H 2.26, s, 3H 2.11, s, 3H 45 Yadav, J. S. ; S. Reddy, B.V. ; Srinivas, R. ; Venugopal, C. ; Ramalingam, T. Synthesis, 2001, No 29, 1341.
23 4f 9.40, s, 1H 7.77, s, 1H (X=V=H) 7.18, d, 2H, J = 8.5 Z = NO2 (Y=U=H) 7.38, d, 2H, J=8.5 5.14, s, 1H 2.30, s, 3H 2.11, s, 3H 4g 9.17, s, 1H 9.17, s, 1H (X=Z=Cl) (Y=U=V=H), 6.92-7.02, m, 3H. 5.65, s, 1H 2.32, s, 3H 2.10, s, 3H 4h 9.12, s, 1H, 7.61, d, 3J = 3.2 1H, (X=H) 6.69, d, 1H. 4J=2.2 (Y=OH) 8.92, s, 1H. (Z=OCH3) 3.90,s, 3H. (U=H) 6.7, d 1H, 3J=8.3 (V=H) 6.65, dd, 1H, 3J=8.3 4J=2.2 5.04, d, 1H, 3J=3.2 2.30, s, 3H 2.24, s, 3H.
Interprétation générale de spectre 1H (Tableau I.5)
Les spectres RMN 1H des dérivés des DHPMs sont simples et d’interprétation facile car ils présentent tous la même empreinte d’où l’interprétation générale suivante:
La partie dihydropyrimidinone est caractérisée par :
• Le proton C4-H qui résonne généralement dans la zone (5.04-5.65 ppm) sous forme d’un singulet ou d’un doublet en cas de couplage avec N3-H avec une constante de couplage qui ne dépasse pas 3.3 Hz.
• Les protons portés par les azotes des sommets1 et 3:
* N1-H : résonne dans la zone (9.40 -8.95 ppm) sous forme d’un singulet,
* N3-H dans la zone (6.42-7.82 ppm) tantôt sous forme d’un singulet, si le proton n’est pas couplé avec le proton porté par C4, tantôt sous forme d’un signal large s’il y’a interaction.
Les substituants portés par le noyau dihydropyrimidinone.
• Le noyau aromatique (benzène) : ses protons résonnent dans la zone caractéristique (6.36-7.40 ppm), le déplacement dans cette zone est en fonction du substituant porté par le noyau benzènique.
• Le groupement acétyle (CH3-CO-) porté par le sommet C5 de la dihydropyrimidinone est caractéristique de cette série.
*Le méthyle (CO -CH3) résonne dans la zone (2.26-2.30 ppm) sous forme d’un singulet.
• Le groupe méthyle porté par le sommet C6 résonne dans la zone (2.11-2.41 ppm) sous forme d’un singulet (Voir Tableau I.5 pour chaque produit).
24 N H NH S H3C H3C O 2 4 5 6 7 8 9 Ar Tableau I. 6: RMN 13C (62.9 MHz, DMSO-d6, δ ppm)
Comp C2 C4 C5 C6 C7 C8 C9 Ar Sub. arom.
4a 152.60 54.2 110 148.6 194.7 30.7 19.3 144.7; 128.9; 127.8; 126.8 --- 4b 152.60 54.6 114.8 144.7 194.5 30.4 19.05 148.4 ; 138.0 ; 128.9 ; 127.5 ; 127.5 ; 128.4 Z=CH3 24.8 4d 151.80 53.3 98.7 147.3 194.8 30.6 17.7 143.7 ; 128.1 ; 128.3 ; 131.7 ; 128.3 ; 128.1 Z=Cl 4e 152.50 53.6 100 147.1 195.2 27.4 18.2 148.2 ; 146.7 ; 138.0 ; 117.3 ; 114.1 Z=CH2-CH3 32.4 ; 14.6 4f 160.6 59.7 113.5 152.4 198.4 34.2 18.6 164.5;149.3 ; 148.0 ; 130.9 ; 122.6 Z=NO2 4g 151.6 51.6 97.9 150.0 196.8 27.3 21 .1 141.4 ; 133.0 ; 129.1 ; 128.4 X=Z=Cl 4h 152.7 53.8 100.1 147.3 196.5 25.4 19.8 141.6 ; 132.0 ; 128.1 ; 127.4 Z= OCH3 56.1 Y= OH
Interprétation générale du spectre 13C (Tablau I.6)
Les carbones du noyau dihydropyrimidinone:
• C2 résonne dans la zone (151.6-160.6 ppm) caractéristique au carbone quaternaire porteur de carbonyle;
• C4 résonne dans la zone (49.1-59.7 ppm) zone déblindée des carbones tertiaires à cause du cycle et de la double liaison en α;
• C5 résonne dans la zone des C quaternaires (93.3-114.8 ppm) déblindé par le cycle, La double liaison et le groupe carboxylate substituant ;
• C6 résonne dans l'intervalle (144.4-152.4 ppm), carbone quaternaire plus déblindé à cause du cycle et la double liaison.
Les substituants:
• Les autres carbones aromatiques apparaissent dans la zone habituelle entre 164.5-114.1ppm
• le groupe acétyle ayant les carbones C7, C8
-C7 carbone quaternaire avec carbonyle, résonne dans la zone (198.5-194.5 ppm).
-C8 carbone primaire, sort dans la zone (30.7-25.4 ppm).
25
II.8
Conclusion partielleDans cette partie de thèse, nous avons pu développer une méthode efficace pour la synthèse des dihydropyrimidinones (thiones) différemment substituées dans un liquide
ionique acide le [H-Val][HSO4] à 120 °C en utilisant le chauffage classique.
Ce protocole présente plusieurs avantages remarquables tels que les transformations rapides, la simplicité de la manipulation, la rentabilité, de même que le remplacement des catalyseurs et les solvants organiques. En effet, nous avons respecté les principes fondamentaux de la chimie verte: l’économie d’énergie, d’atomes et de temps.
L'utilisation de [H-Val][HSO4] comme milieu réactionnel non-volatil dans des conditions douces et rendements bons, peut engendrer l’importance d’introduire notre méthode aux travaux existants dans le domaine de la synthèse des dihydropyrimidinones (thiones) dans un liquide ionique.
Chapitre I
Deuxième partie
27
I.
Nouvelles voies de Synthèse des thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ones
I.1
IntroductionEn plus de la fonctionnalisation du noyau 3,4-dihydropyrimidinthione par la variation de trois librairies des réactifs, le produit de Biginelli peut être utilisé comme brique de construction des chimiothèques diversifiées de nouveaux produits par:
1) Oxidation partielle ou complète,46
2) Réduction du noyau au hexahydropyrimidinone,47 3) Alkylation et acylation des hétéroatomes,48,49 4) Manipulation du groupe ester en position C5,50
5) Manipulation du groupe méthyle en position C6 (halogénation, nitration, sulfonation…etc.), 51
6) Condensation du cycle pour donner les di, tri-cycles.50(Figure I.18)
Figure.I. 18 : Utilisation des DHPMs comme synthons de départ
46 Khanina, E. L.; Liepin’sh, E.E.; Mutsenretse, D. Kh.; Duburs, G. Khim, Geterotsikl. Soedin. 1987, 668-671. 47 Khanma, E. L.; Mucenice, D.; Kadysh, V. P.; Duburs, G. Geterotsikl. Soedin. 1986, 1223-1227.
48 Et-tan, M.; Balkan, A., Sarac, S.; Uma, S.; Renaud, J. F. Rolland, Y. Arch. plnarm. 1991, 324, 135-139. 49 Akhtar, M. S.; Seth, M.; Bhaduri, A. P. J. Chem. 1987, 268, 556-561.
50 Kappe, C. 0.; Uray, G.; Roschger, P.; Lindner, W.; Kratky, C.; Keller, W Tetrahedron 1992, 46,5473-5480. 48 46 49 48 50 49 50 50 50
28
Parmi ces produits, les thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ones (Figure I.19) forment un groupe de produits possédant des propriétés chimiques et biologiques intéressantes car il engendre des molécules à masse moléculaire petite, avec plusieurs fonctions pour assurer l'encrage sur les sites de fixations,….etc.52
N N R1 E R2 O ( )n
Figure.I. 19 : Les thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ones
I.2
Synthèse des thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-onesIl existe, dans la littérature, peu de synthèses des thiazolopyrimidinones à partir des DHPMs:
La réaction à deux composants décrite par Tawfeek Ahmed Ali Yahya et coll. 53 pour la synthèse d'une série de ces composés hétérocycliques bioactifs.
OH O N H NH S OH NH2CSNH2, K2CO3 EtOH, reflux 12h N N OH S O Ac2O, AcOH, ClCH2COOH CH3CO2Na, reflux, 8h
Schéma.I. 6: Synthèse deTawfeek A. et coll.
La cyclisation des 3,4 dihydropyrimidine-2(1H)-thiones en présence de l’acide chloroacétique dans le diméthylformamide reportée par.54
N H NH X EtO O DHPMS , 4h N N EtO O S O DMF, HCl ClCH2CO2H
Schéma.I. 7: Synthèse de Vishant Patel et coll.
52 Aeschlach ,R.; Loliger,J.; Scott,C.B.A.;Murcia.; Butler,J.;Halliwell.; Aruoma, B. Food Chem. Toxicol. 1994,
32, 31-36.
53 Tawfeek ,A.; Jalal,H.; Abdullaha.; Mokhtar ,A.; Shada, H.; Yassina.; Hassan ,M.Der Pharma Chemica, 2015,
7(1):106-110
29
La condensation des 3,4 dihyropyrimidine-2-thiones avec l'acide chloroacétique en présence du AcOH/AcONa décrite parSierzputowska-Gracz et coll.55 (Schéma I.8).
N H NH X EtO O DHPMS CH3CO2H/CH3CO2Na N N EtO O S O ClCH2CO2H
Schéma.I. 8 : Synthèse de Sierzputowska-Gracz et coll.
La méthode proposée par Kulkov et coll.56 qui consiste à chauffer à reflux dans le toluène les pyrimidin-2-thiones avec un léger excès du chloroacétate de méthyle en présence de la triéthylamine (Schéma I.9).
N H NH S Me + Et3N O R1 O Me MeO O Cl N N S Me O R1 O Me R1= Me,OMe,OEt O Toluéne, reflux
Schéma.I. 9: Synthèse de Kulkov et coll.
Une série des thiazolopyrimidinones préparée par Hu et coll. 57 en chauffant à reflux dans l'éthanol un mélange de la pyrimidin-thione et le 2-chloroacétate d'éthyle en présence de la pyridine comme catalyseur (Schéma I. 10). 55 Sierzputowska-Gracz, H.; Sochacka,E.; Malkiewicz,A.; Kuo,K.; Gehrketf,C.; Agris,P. F. Chem. Soc. 1987, 109, 7171. 56 Kulakov, I. V.; Nurkenov , O.A .; Turdybekov, D .M .; Issabaeva , G .M .; Mahmutova, A .S .; Turdybekov , K .M. Chem. Heterocycl. Comp. 2009, 45, 856.
57 Hu , J.; Wang,Y.;Wei,X.; Wu,X.; Chen,G.;Cao ,G.; Shen,X.;Zhang ,X.;Tang ,Q,.; Liang.;G, Li ,X. Eur. J.
30 N H NH S Me O EtO N N S Me O EtO ClCH2COOEt EtOH, Pyridine reflux, 3h O
Schéma.I. 10:Synthèse deHu J. et coll.
La cyclocondensation d'amino-2-thiouracile avec le bromoacétate d'éthyle,58 dans l'éthanol à reflux en présence de KOH. (Schéma I .11).
N H NH S H2N O BrCH2COOC2H5 KOH, EtOH N N S O H2N O O C H2 O H3C
Schéma.I. 11 : Synthèse de Wyrzkiewiez E.et coll.
Dans le prolongement de notre démarche portant sur la synthèse et la réactivité des dérivés de la dihydropyrimidinone, nous nous sommes intéressées par le développement de nouvelles voies de synthèse des thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-ones et l'élargissement d'avantage la bibliothèque de ces hétérocycles hybrides susceptibles de présenter des activités biologiques fortes intéressantes.
II.
Développement de nouvelle voie de synthèse des thiazolo[3,2-a]pyrimi
din-3-ones
N N H3C R2 O S O R1Figure.I. 20 : Les thiazolo[3,2-a]pyrimidines
II.1
Détermination des conditions optimalesLe criblage bibliographique montre que les composés thiazolopyrimidinthiones ont été préparés par la réaction la plus ancienne qui est la synthèse des thiazoles de Hantzsch.59
31
Dans notre stratégie, nous allons effectuer cette cyclisation en faisant réagir le bromoacétate d'éthyle, utilisé par E. Wyrzkiewiez et coll.56 avec la fonction thioamide de la dihydropyrimidinthione.
Afin d’acquérir de bons résultats, nous avons procédé à l’optimisation des conditions réactionnelles en étudiant successivement l'influence :
- du solvant,
- de la température, et
- du catalyseur.
Sur la réaction modèle suivante (Schéma I. 12).
N H NH H3C H3C O S N N H3C H3C O S O OEt O Br H H 4e 5e O CH3 O CH3 Conditions
Schéma.I. 12 : La réaction modèle
II.2
Étude de l’influence du solvantInitialement, nous avons étudié la réaction modèle dans l’éthanol (EtOH), le solvant le plus utilisé. Les résultats obtenus montrent que le produit de condensation (5e) est obtenu avec un rendement qui ne dépasse pas 40% après 24 h de reflux.
Afin d'améliorer le rendement, la même réaction est faite dans l’eau, l’acétone et dans l’isopropanol (Tableau I.7).
Tableau I. 7 : Détermination du solvant approprié
Entrée Solvant Rdt (%) 1 EtOH 40 2 H2O huile 3 Acétone 77 4 isopropanol 37 59 Hantzsch, A. ; Weber, H. J. ;Berichte.1887, 20, 3118.
32
Le tableau montre que le meilleur rendement est obtenu en utilisant l'acétone comme milieu réactionnel (Tableau I.7, entrée 3).
Ainsi, nous avons opté pour l'utilisation de l'acétone comme milieu réactionnel.
II.3
Étude de l'influence de la températurePour déterminer l'effet de la température, nous avons mené la réaction modèle dans l'acétone à différentes températures (Tableau I.8).
Tableau I. 8 : L’éffet de la température
Entrée T( °C) Temps (h) Rdt (%)
1 T.amb 24 ---
2 40 3 42
3 reflux 3 77
Le meilleur rendement est obtenu en chauffant à reflux de l'acétone (Tableau I.8, entrée 3).
II.4
Étude de l’influence du catalyseurNous avons testé la réaction modèle avec deux catalyseurs à caractère acide (HCl) et basique (K2CO3), nous avons remarqué que l'utilisation d'une quantité catalytique d'HCl (1N) (10 mol%) dans l'éthanol ; le solvant le plus utilisé; a donné le produit désiré (5e) avec un rendement de 78 % après 8h de chauffage à reflux, tandis que l’utilisation d'une quantité catalytique de K2CO3 (10 mol%) a donné le produit (5e) avec un rendement de 62% après 24 h de chauffage à reflux.
En menant la réaction dans l'acétone sans ajout de catalyseur, le produit désiré (5e) est obtenu avec un rendement de 77% après juste 3h de chauffage à reflux (Tableau I.9).
Tableau I. 9 : Optimisation des conditions réactionnelles
Paramètres étudiés Essais Conditions retenues
Solvant EtOH, i-PrOH, Acétone Acétone
Catalyseur K2CO3, HCl
-Température T.amb., 40°C, reflux (56°C) reflux
33
Ainsi, nous avons déterminé de nouvelles conditions pour la synthèse des thiazolo -pyrimidinones : l'acétone à reflux
II.5
Généralisation des conditions optimalesNous avons appliqué ces nouvelles conditions pour préparer toute une bibliothèque des phénylthiazolo[3,2-a]pyrimidinones (5a-h) en faisant varier les DHPMs de départ (Tableau I.10).
Tableau I. 10 : Les phénylthiazolo[3,2-a]pyrimidinones préparés
N° Produit Rdt (%) Tfus (°C) N° Produit Rdt (%) Tfus (°C) 5a N N H3C H3C O S O 80 245 5e N N H3C H3C O S O O 77 238 5b N N S H3C O H3C O Cl Cl 72 232 5f N N H3C H3C O S O NO2 78 196 5c N N H3C S O H3C O OH 78 236 5g N N H3C S O H3C O OH O CH3 71 201 5d N N H3C H3C O S O Cl 82 229 5h N N H3C S O H3C O O CH3 76 212
34
Tous les produits synthétisés ont été identifiés par les analyses spectroscopiques usuelles (RMN 1H et RMN 13C) qui sont en parfait accord avec les structures proposées.
Figure.I. 21 : Spectre RMN 1H du composé (5e)
Interprétation générale des spectres
Cette série de produits est caractérisée par la disparition des signaux des protons portés par les azotes N1-H et N3-H dans les zones (9.40 -8.95 ppm) et (6.42-7.82 ppm) respectivement.
le noyau pyrimidine.
L’analyse du spectre de résonance magnétique du proton (RMN 1H) du composé (5e) montre l’apparition d’un multiplet dans l’intervalle 7.35-7.22 ppm d’intégration 4H attribué aux protons portés par le noyau benzénique. Le proton C4-H apparait à 6.12 ppm sous forme d’un singulet.
le noyau thiazolone
Les 2 protons portés par le sommet C2 du cycle thiazolique (S-CH2) sortent à 3.76 ppm sous forme d’un multiblet.
