ANESTHESIQUES

LES ANESTHESIQUES

GENERAUX

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2015-2016

 Les anesthésiques généraux sont des composés organiques

artificiels, sans parenté structurale qui induisent :

 une narcose

 une analgésie

 une myorelaxation

 Ce sont des dépresseurs du SNC, possédant une ou plusieurs de ces 3 actions à des degrés divers, selon les dérivés.

INTRODUCTION

Le terme anesthésie provient du grec « anaisthaesia »

 Les anesthésiques généraux regroupent des molécules

très variées, sur le plan chimique, sur le plan du mécanisme d’action et des effets

 Ils sont utilisés seuls ou en association pour plusieurs

d’entre eux, afin de potentialiser leurs effets et de limiter les risques toxiques

3

1. Analgésie

2. Déprimer la vigilance 3. Myorésolution

4. Assurer la sécurité

INTRODUCTION

1. Analgésie : Produire une disparition de la perception douloureuse

2. Déprimer la vigilance,

Selon les besoins :

 Anxiolyse  Sédation

 Narcose (perte de conscience profonde).

5

INTRODUCTION

3. Provoquer une myorésolution (dépression du tonus musculaire)

4. Assurer la sécurité de l’animal et du vétérinaire

 En veillant au maintien des fonctions vitales (circulatoire, ventilatoire et thermique)

 En évitant les blessures lors de la chute de l’animal (grandes espèces).

 La sécurité du vétérinaire doit aussi être garantie

INTRODUCTION

 Pour la médecine vétérinaire, l’intérêt de l’anesthésie

est multiple

 Par delà la gestion de la souffrance, l’anesthésie permet une contention beaucoup plus facile et moins risquée pour les aides, le chirurgien et l’animal lui-même.

7

INTRODUCTION

 L’anesthésie générale concerne les fonctions

nerveuses de l’animal

 _{On utilise des molécules hypnotiques qui possèdent}

en plus un pouvoir analgésique pour diminuer la sensation de douleur.

 Il s’agit d’une intoxication contrôlée «dont on perd

parfois le contrôle» …

INTRODUCTION

 1847 : L’éther est utilisé pour la première fois en

France

 1847 : Après l'éther le chloroforme a été utilisé :

anesthésie des animaux, gynécologie, médecine de guerre

 L'anesthésie par inhalation est la première façon

d'endormir les animaux : pendant près de 100 ans, le chloroforme et l'éther sont les anesthésiques par inhalation.

9

INTRODUCTION

 Le risque de syncope mortelle avec le chloroforme

se confirme dès 1848, on l'abandonne alors au profit de l'éther, qui cède la

place au protoxyde d'azote ( N₂O), encore utilisé

comme analgésique

 Puis un composé fluoré, l'halothane, est synthétisé :

l'anesthésique par inhalation le plus utilisé

INTRODUCTION

 1864 : VON BAEYER

Synthèse de l’acide barbiturique

 1884 : VON MERING, FISHER et DILTHEY

Synthèse : Barbital  Action hypnotique

VERONAL® (1903)

 1932 : anesthésie intraveineuse,

utilisation de l'hexobarbital (Evipan®)qui donne un coup d'envoi à la méthode

 1934 : un autre barbiturique à action rapide, le thiopental

(Nesdonal®), est utilisé pour la première fois

 De nouveaux composés anesthésiques intraveineux

se multiplient à partir des années 1950. 11

INTRODUCTION

Plus tôt :

 1844 : Claude Bernard découvre que le curare agit

sur la jonction neuromusculaire entraînant une paralysie et une baisse du tonus musculaire, les muscles ne

fonctionnent plus, deviennent mous, les poumons s'immobilisent.

 1942 : l'intocotrine, extrait des plantes à curare

rapportées d'Amazonie en 1938 est introduit en anesthésie

INTRODUCTION

I. Les anesthésiques injectables appelés aussi anesthésiques « fixes » :

 les barbituriques,

 les anesthésiques dissociatifs,

 le propofol ainsi que diverses molécules mineures

 Les sédatifs analgésiques

II. Les anesthésiques gazeux ou volatils

13

INTRODUCTION

I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES

1. Les barbituriques

2. Les anesthésique dissociatifs

3. Les autres anesthésiques injectables

4. Sédatifs analgésiques

II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS

LES ANESTHESIQUES

LES ANESTHESIQUES

INJECTABLES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2015-2016

LES BARBITURIQUES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

DEFINITION

 Dérivés de l’acide barbiturique

 Propriétés dépressives du SNC

 Sédatives

 Hypnotiques

 Anesthésiques générales  Selon la dose employée

 Puissants inducteurs enzymatiques

 Indications diverses - Sédatifs, hypnotiques - Anesthésiques généraux - anti - convulsivants - Antiépileptiques

 THÉRAPEUTIQUE

IMPORTANCE

 Puissants dépresseurs SNC  Intoxications graves  Surdosage (animal)  Volontaires (homme)

 TOXICOLOGIQUE

IMPORTANCE

 1864 : VON BAEYER

Synthèse de l’acide barbiturique Sainte Barbara !

Prix Nobel de chimie 1905

 1884 : VON MERING, FISHER et DILTHEY

Synthèse : Barbital

Action hypnotique

 VERONAL® (1903)

 1912 : Pentobarbital NEMBUTAL®

LES BARBITURIQUES

I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale 2. Classification

3. Préparation

4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité pharmacologique 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion 21

Urée Acide malonique

+

1. Structure générale

+ 2(-CH2-CH3)

Barbital

= Acide diéthyl 5-5 barbiturique

1. Structure générale

i. Oxybarbituriques : « Barbituriques »

ii. Thiobarbituriques : Barbituriques soufrés

 Barbital VERONAL* 1er _{anesthésique IV}

 Pentobarbital NEMBUTAL* Anesthésie/1h

Phénobarbital GARDENAL* Anti-épileptique

2. Classification

i. Oxybarbituriques

 Secobarbital : SECONAL* Antiepileptique

 Butobarbital : SORENYL* Insomnies

 Hexobarbital : EVIPAN * Anesthésique

accidents (Abondonné)

i. Oxybarbituriques

 Penthiobarbital NESDONAL*

= Thiopental Anesth. 10 -15mn

 Méthitural THIOGENAL* Anesthésie ultra courte  Thialbarbital KEMITAL* Induction anesthésie

27

ii. Thiobarbituriques

2. Classification

HN



Poudres cristallines

Blanches : barbituriques oxygénés

 Jaunes : thiobarbituriques

Inodores, saveur amère

3. Propriétés Physiques et chimiques

Barbituriques = Amides

 Points de fusion instantanés nets caractéristiques  Barbital : 188-192 °C  Thiopental : 161 °C  Banc de KÖFLER Identification (pharmacopée) 29

3. Propriétés Physiques et chimiques

 Propriétés physiques

 Insolubles dans eau

 Solubles dans les lipides,solvants organiques Liposolubles (Thiobarbit.+++)

 Coefficient de partage Octanol/eau  Fonction portée C2

 Radicaux R5 et R5’

3. Propriétés Physiques et chimiques

i. Caractère acide ii. Stabilité

iii. Réactions de caractèrisation

31

3. Propriétés Physiques et chimiques

 Tautomérie

_{Mobilité H}+ _{& Changement de localisation double}

liaison NH N H O O O

Forme lactame Forme Lactime

Mobilité H+

i. Caractère acide

 2 fonctions amides

Barbituriques = diacides

 Dans l’organisme = monoacides (pH : 7.35-7.40)  Solution sel alcalin = diacides (pH : 12)  dosage

 Absorption en UV à 260 nm  Caractère acide a. Conséquences galéniques b. Conséquences analytiques 33

i. Caractère acide

 Identification-dosage UV

 Sels hydrosolubles injectables

Base forte + Acide faible  SelSolution : pH≈10

pH   Causticité

 IV Stricte

Conséquences pharmaceutiques

i. Caractère acide

Dosage Acido-Basique

 NaB par HCl

Pentobarbital sodique, Thiopental sodique…

i. Caractère acide

Conséquences analytiques

 _{Etat sec}  _Stables  _{En solution aqueuse}  _Hydrolyse  _{Thiobarbituriques +++}  Milieu alcalin  Air ,lumière

ii. Stabilité

 Conséquences

Thiobarbituriques

Conservation à sec (anhydre)

 Préparation extemporanée !!!

ii. Stabilité

37

a. Réaction de PARRI (Oxybarbituriques)

Barbiturique + Acétate cobalt

Milieu anhydre + NaOH

Coloration violette

Pharmacopée - Identification

3. Propriétés Physiques et chimiques

iii. Réactions de caractérisation

 Réactions colorées avec ions métalliques en milieu alcalin

b. Réaction de PAGET

Coloration mauve

3. Propriétés Physiques et chimiques

iii. Réactions de caractérisation

39

 Réactions colorées avec ions métalliques en milieu alcalin

 Barbituriques = composés organiques artificiels

dérivés d’un noyau base commun : Noyau malonylurée

Structure amide, d’où de propriétés physiques et chimiques communes,

notamment :

 Une bonne stabilité

 Un caractère acide faible

 Liposolubilité (Oxybarbituriques et Thiobarbituriques +++)

Ces différentes propriétés ont des conséquences importantes sur leurs propriétés pharmacologiques

Définition -Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE

1. Structure générale 2. Classification

3. Préparation

4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES

1. Pharmacocinétique 2. Activité pharmacologique 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité Conclusion 41

LES BARBITURIQUES

Conditionnée par :

 Caractère acide faible

 Liposolubilité

 Per os (carnivores)

 Estomac Fni > Fi

 Biodisponibilité 100 %

 Traitement épilepsie (Phénobarbital)  IV

 Sels sodiques (pH : 10)

 Concentration max immédiate

1. Pharmacocinétique

 Résorption

43

 Sang  Fixation sur l’albumine Dépend liposolubilité !

 Diffusion SNC

Coefficient partage (Kow )à pH=7,4 Pentobarbital 5 -10

Penthiobarbital +++ 3,3

 Coefficient partage   Fixation SNC rapide-élevée

1. Pharmacocinétique

1. Pharmacocinétique

 Diffusion

1. Pharmacocinétique

 Diffusion

 Les thiobarbituriques subissent une redistribution

tissulaire intense, dans des organes moins vascularisés, tissus musculaire et adipeux

 Ainsi, le réveil est surtout lié à cette redistribution qu’aux biotransformations ou à l’élimination

 Pour le pentobarbital, la redistribution tissulaire est plus

lente, dans un délai de 0,5 à 2 heures.

 Le réveil est donc lié à la fois à cette redistribution tissulaire et aux biotransformations ou à l’élimination

1 ½ 1 8 16 22 64 Plasma Cerveau _Graisse Minutes % Dose

1. Pharmacocinétique

2

1

1

2

1. Pharmacocinétique

 Hépatiques ++ , Modérées  Réactions de phase I  Hydroxylations  Microsomales  Chaines latérales  Désulfuration oxydative  Thiobarbituriques  Oxybarbituriques

1. Pharmacocinétique

 Biotransformations

 Rénale

Filtration glomérulaire

Forme inchangée ++

1. Pharmacocinétique

 Elimination pH dépendante

Urine acide (carnivores) : Fni > Fi

Réabsorption tubulaire

½ vie longue

Urine alcaline (Herbivores) : Fi > Fni

½ vie courte

Elimination plus rapide

1. Pharmacocinétique

 Elimination

Phénomène exploité dans traitement intoxication

  Biosynthèse Cyt P450

Dégradation accélérée barbituriques

 temps narcose

 Doses pour même effet

1. Pharmacocinétique

 Phénomène mis en évidence avec barbituriques – Rat  Temps latence 2-15 j

 Réversible à l’arrêt du traitement en 1 à plusieurs mois.  Non spécifique

Induction croisée



Phénobarbital

Traitement ictère nouveau- né

Dégradation bilirubine +++

53

1. Pharmacocinétique



Demi-vie d’élimination

1. Pharmacocinétique

 Complexe - Non encore complètement élucidé

 Effet stabilisant membranes cellulaires

 Inhibition transmission synaptique

 Action sur récepteur GABA_A (SNC)

 Potentialisation action inhibitrice du GABA

55

2. Activité pharmacologique

 GABA = Gamma Amino Butyric Acid Neuromédiateur inhibiteur

 Barbituriques Potentialisation action

inhibitrice du GABA

Maintien canaux chlorures ouverts (Cl-) Hyperpolarisation

Inhibition transmission influx nerveux

2. Activité pharmacologique

57

Cl

 Barbituriques = Dépresseurs du SNC

 Action variable Composé Dose

Sédation  Sommeil  Anesthésie générale

2. Activité pharmacologique

a. Sédation

 _{Animal calme, tranquille}

b. Sommeil

 Action hypnotique barbituriques

 Sommeil proche de naturel

 Relaxation musculaire (moyenne)

59

2. Activité pharmacologique

c. Anesthésie générale

Perte totale conscience

Perte sensibilité (Barbituriques  médiocre ! )

Interventions chirurgicales

2. Activité pharmacologique

d. Propriétés anti-convulsivantes

 Doses supérieures aux doses hypnotiques  Phénobarbital GARDENAL*

 Action antiépileptique

 Dose inférieure à dose hypnotique

e. Dépression respiratoire

 Apnée

 Dose > dose thérapeutique

f. Hypothermie

 Dépression centre thermorégulateurs

61

1. Anesthésiques généraux 2. Anticonvulsivants

3. Antiépileptiques

4. Sédatifs –hypnotiques

5. Autres usages : Euthanasie

 Très utilisés (Economiques) CN, CV, BV

 Action rapide « Anesthésie sous la seringue »< 1mn

 Solution sel sodium 1-2 %

 Thiopental NESDONAL® Action 10 mn

 Pentobarbital NEMBUTAL® Action 50 mn

 8-12 mg/Kg IV stricte

63

3.1. Anesthésiques généraux

2ème _{temps :}

 Reste par petites doses

 Perte totale conscience

 PROTOCOLE :

3. Usages thérapeutiques

3.1. Anesthésiques généraux

1er _{temps :}

 Moitié dose théorique

Barbituriques - Neuroleptique phénothiazinique  Acépromazine : VETRANQUIL® 65

3. Usages thérapeutiques

3.1. Anesthésiques généraux

2ème _{temps : après 30 mn} injection barbiturique

dose barbiturique

Anesthésie plus rapide, plus régulière

66

3. Usages thérapeutiques

 ASSOCIATIONS : PROTOCOLE

3.1. Anesthésiques généraux

 Barbiturique - α₂ agonistes – halothane  PROTOCOLE  α₂ agoniste en prémédication  Thiopental en induction  Halothane relais  Anesthésie multimodale  Toxicité dispersée  Analgésie +++ 67

3. Usages thérapeutiques

3.1. Anesthésiques généraux

 Traitement des intoxications par les convulsivants

et autres toxiques neurotropes - Pentobarbital

- Phénobarbital 30 mg/Kg  chien, chat

10 mg/Kg  grands animaux

3.2. Anticonvulsivants



Traitement de fond épilepsie chien

 Phénobarbital GARDENAL®

 _{2-4 mg/Kg/j per os à vie}

 Maintenir plateau sérique

 20-35 µg/ml

 10 -15 j pour atteindre plateau



Concentration sérique > 35 µg/ml

 Hépatotoxicité (transaminases +++, ictère)

69

3.3. Antiépileptique

 Traitement : hyper excitation, psychose, nevrose

carnivores

 Insomnie chez l’homme

 Dopage cheval sport

 _{Usage Frauduleux !}

3.4. Sédatifs - hypnotiques

 Pentobarbital solution 20 % (DOLETHAL®)  IV rapide , Intracardiaque 60 mg/Kg

 Perte de conscience rapide

 Analgésie profonde

 Arrêt respiratoire et cardiaque

 Méthode de choix

 S’assurer de la mort animal

 Respecter la gestion des cadavres !

71

3.5. Autres usages

 Euthanasie

Spécialités disponibles en Tunisie

3. Usages thérapeutiques

THIOPENTAL

 THIOPENTAL 0.500 GR Solution Injectable B/25 FL

V. Parentérale

 THIOPENTAL 1 GR Solution Injectable B/25 FL

73

Spécialités disponibles en Tunisie

3. Usages thérapeutiques

 Origine thérapeutique :  Surdosage

 Animaux insuffisance rénale

Exagération des effets dépressif SNC

 Coma barbiturique  Dépression cardiaque Hypothermie Dépression respiratoire

4.TOXICITE

Indice thérapeutique = 2

4.1. Toxicité aiguë

75

BARBITURIQUES

CERCLE

VICIEUX

 Agents alcalinisants

Bicarbonate de soude 1,4% perfusion intra – veineuse

THAM : trihydroxyaminométhane

 pH sang

 alcalinisation des urines  élimination

4.TOXICITE

 Assistance respiratoire

 Intubation trachéale

 Ventilation artificielle

 Analeptiques cardiovasculaires

et respiratoires

 DOXAPRAM, 5 mg/ Kg IV, toutes les 20 minutes

77

 Traitement intoxication aiguë

 Chez les animaux âgés présentant une insuffisance

hépatorénale, ainsi que chez les chiennes atteintes de pyomètre

 Chez les animaux très maigres, tels que les

lévriers : l’absence de tissu adipeux interdit toute redistribution tissulaire

 Mise en garde

4.TOXICITE

 Chez les animaux très gras à redistribution

tissulaire intense

 il faut faire des ré-administrations successives pour maintenir l’effet anesthésique

 le réveil peut ensuite en être retardé

79

 Mise en garde

4.TOXICITE

 Lors de l’administration concomitante

de solutions de glucose, acides

 On augmente fortement la fraction non ionisée liposoluble diffusible dans le système nerveux central

Mêmes effets qu’un surdosage

 Mise en garde

4.TOXICITE

 Prises répétées

pharmacodépendance

induction enzymatique

 État de tolérance

  Dose pour même effet

 État de dépendance psychique et physique  Syndrome d’abstinence (si arrêt de prise)

81

4.TOXICITE

4.2. Toxicité à long terme (homme - chien)

 Les barbituriques sont de vieux médicaments

Ils contribuent toutefois à trouver leur place en

thérapeutique. Notamment en médecine vétérinaire.

 Leurs faible coût contribue et contribuera à maintenir

l’intéret des praticiens pour cette classe de médicaments.

 Utilisés en anesthésie générale, ils sont à l’origine d’une

analgésie médiocre,

 il est par conséquent évident dans cet usage de les

associer à des analgésiques (du moins pour des raisons

I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES

1. Les barbituriques

2. Les anesthésique dissociatifs

3. Les autres anesthésiques injectables

II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS

83

ANESTHÉSIQUES

DISSOCIATIFS

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

 Composés organiques artificiels = arylcyclohexanones

 Doués à la fois de propriétés dépressives et excitantes

sur le SNC

 Utilisés en médecine vétérinaire comme anesthésiques

généraux

 Possédant une grande sécurité d’emploi

85

 Anesth. dissociatifs : très largement employés

en anesthésie des animaux de compagnie

 Emploi est très facile et toxicité très faible

par rapport à celle des autres anesthésiques

 Ne peuvent malheureusement pas être employés

seuls

 2 molécules, de la famille des arylcyclohexanones

sont employées :

87

1. Pharmacie chimique

CH3

 Composés liposolubles

 Ce sont des bases faibles

(groupement amine secondaire)

 On en prépare des sels hydrosolubles : chlorhydrates

 Solutions aqueuses injectables

 Comportement pharmacocinétique de base faible liposoluble Résorption  IM : rapide et complète 89

2. Propriétés pharmacologiques

2.1. Pharmacocinétique

Distribution

 Forte affinité pour les tissus riches en lipides

(SNC) - Distribution intracellulaire

 Effet anesthésique immédiat, sous la seringue après administration intraveineuse

 Par voie intramusculaire, effet atteint en 5 minutes

2. Propriétés pharmacologiques

Distribution

 La kétamine subit une redistribution tissulaire

importante dans le muscle et le tissu adipeux

 Elle franchit facilement la barrière placentaire

(sans danger pour le fœtus)

91

2. Propriétés pharmacologiques

Bio-transformations

 Intenses : oxydations complétées de

glucurono-conjugaisons.

 La kétamine est principalement N-déméthylée

 Biotransformations :

 accélérées par des inducteurs enzymatiques : phénobarbital

 ralenties par des inhibiteurs enzymatiques : chloramphénicol

2. Propriétés pharmacologiques

Elimination

 Surtout urinaire, sous forme inchangée

et sous forme de métabolites

 ½ vie de la Kétamine très brève  2 minutes chez le chien

 5 minutes chez le chat

 La durée de l’anesthésie est d’environ 15 à 20 mn

93

2. Propriétés pharmacologiques

 Antagonistes non compétitifs de certains

récepteurs du glutamate

Glutamate

= Acide aminé, médiateur excitateur au niveau central Sur les récepteurs NMDA

(du nom de l’agoniste découvert le premier, le N-Méthyl-D-Aspartate)

2. Propriétés pharmacologiques

 Kétamine = antagoniste des récepteurs NMDA,  Récepteurs-canaux au calcium

 La glycine semble exercer un effet permissif

nécessaire à l’ouverture du canal

 La kétamine bloque le canal en se fixant sur un site

différent

95

2. Propriétés pharmacologiques

 L’effet anesthésique est totalement différent

de celui des dépresseurs non spécifiques

 il n’y a pas de narcose proprement dite

 On observe une dissociation entre :

 une dépression sensori-motrice

 un sommeil très superficiel accompagné souvent d’hallucinations ou de délirium

« anesthésie vigile »

2. Propriétés pharmacologiques

 Les anesthésiques dissociatifs n’ont pas d’effet

analgésique proprement dit

 Ils émoussent simplement la sensation douloureuse,

notamment d’origine cutanée.

 Ce sont des anti-hyperalgésiants

97

2. Propriétés pharmacologiques

2. Propriétés pharmacologiques

2.3. Effets des anesthésiques dissociatifs

Système nerveux central Appareil cardio-vasculaire Appareil respiratoire Appareil digestif

« anesthésie », forte drépression motrice action antihyperalgésiante (pas de véritable analgésie) hypertonie musculaire avec

contractions sporadiques excitation au réveil Stimulation cardiaque

Tendance à l’hypertension Vasodilatation cérébrale

Peu d’effets : apnées d’induction rares Réflexes intacts (toux, laryngospasme) Hypersécrétion salivaire

 Faible, indice thérapeutique très élevé

 Chez le chien, si l’animal n’a pas reçu de prémédication, la kétamine, provoque :

 des réactions d’excitation, ou des crises convulsives, avec des contractures musculaires intenses, des mouvements désordonnés

 une hypersalivation importante

99

2. Propriétés pharmacologiques

2.4. Toxicité

 L’association avec la xylazine (α2-sympathomimétique) ou avec une benzodiazépine, permet de limiter ces

inconvénients

 A cause de la distribution un peu plus lente de la xylazine, il est préférable de l’injecter quelques minutes avant la

kétamine.

2. Propriétés pharmacologiques

 Chez le chat : troubles comportementaux plusieurs jours après le réveil ont été décrits (hallucinosiques)

101

2. Propriétés pharmacologiques

Protocole thérapeutique

 Kétamine = anesthésique de choix pour des

anesthésies de courte durée, de l’ordre de 30 mn (le double lors de réadministration)

 Elle est très souvent associée à d’autres substances Sédatifs analgésiques (xylazine)

2. Propriétés pharmacologiques

Protocole thérapeutique

 Pour des anesthésies de plus longue durée,

on lui préfère la tilétamine

 Par voie intraveineuse, les doses sont de 2 à 3 fois

inférieures aux doses anesthésiques par voie intramusculaire

 Mais elles confèrent un effet anesthésique beaucoup plus bref de l’ordre de 20 minutes

103

2. Propriétés pharmacologiques

Formes pharmaceutiques

 La kétamine se présente sous forme de solution

aqueuse injectable prête à l’emploi qui doit être conservée de préférence au frais (+6°C).

 La tilétamine est commercialisée sous forme de

poudre soluble à mise en solution extemporanée, associée au zolazépam

2. Propriétés pharmacologiques

105

DENOMINATION COMMUNE

NOM DEPOSE DOSE

(mg. Kg-1_{. j}-1₎ Kétamine Tilétamine IMALGÈNE, CLORKÉTAM KÉTAMINE VIRBAC KETALAR (H) In ZOLÉTIL 5 – 8 IV 10-20 IM 10 – 20 IM chien 10 – 15 IM chat

Spécialités pharmaceutiques

Spécialités pharmaceutiques

Sol. inj. Fl. 100 ml MERIAL 27,092

IMALGENE 1000

BV, CV, OV, CP, CN, CT, VL, PC, CB

Sol. inj. Fl. 100 ml MERIAL 48,841

Réglementation

 Aux fins d’une utilisation rationnelle du diazépam et de

la kétamine en médecine vétérinaire, des mesures

spéciales ont été adoptées par le ministère de la santé en 2015 :

107

« Les médicaments (diazépam et kétamine)

prerscrits par le vétérinaire doivent l’être sur des ordonnances bleues numérotées extraites d’un registre numéroté fourni par le Conseil de l’Ordre des Vétérinaires »

I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES

1. Les barbituriques

2. Les anesthésique dissociatifs

3. Les autres anesthésiques injectables

II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS

PLAN

AUTRES ANESTHESIQUES

INJECTABLES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2015- 2016

 D’autres anesthésiques sont employés :  Propofol,  Chloral et Chloralose,  Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol,  Métomidate,  Stéroïdes anesthésiques,  Sédatifs analgésiques… 110

INTRODUCTION

Pharmacie chimique

 Le propofol ou di-isopropyl-phénol,

est un composé phénolique, liposoluble

111

Le Propofol

Propofol pKa = 11

 Chez le chien et le chat,

il subit un effet de premier passage hépatique de 30 à 60 %

 Il est très rapidement métabolisé en dérivés conjugués

Le Propofol

 Après administration en bolus (IV)

 Le propofol se fixe fortement aux protéines plasmatiques

 Très liposoluble, Il se distribue rapidement et très largement ; son effet apparaît en une minute

 Son élimination se fait principalement par la voie urinaire

 Le propofol traverse le placenta et passe dans le lait

113

Le Propofol

 Le réveil est très rapide : après administration en IV,

le chien est debout et se déplace sans difficulté en moins de 20 mn

 Chez le chat et chez les boxers

 Glucuronoconjugaison moins rapide

 L’anesthésie dure un peu plus longtemps

Le Propofol

 Le mécanisme d’action du propofol n’est pas encore

totalement élucidé

 Il active les récepteurs GABA (comme le diazépam)

 Il bloque aussi les récepteurs NMDA du glutamate (comme la kétamine)

 Il interfère également avec plusieurs types de canaux ioniques

115

Le Propofol

 Ses effets sont voisins de ceux des anesthésiques

volatils, mais la narcose est moins profonde

 Sa ½ vie très brève limite son emploi à des

anesthésies de très courte durée (quelques mn)

 Pour une anesthésie de plus longue durée, il faut

l’administrer en perfusion intraveineuse lente et permanente

Le Propofol

117

Système nerveux central

Appareil cardio-vasculaire

Appareil respiratoire

Appareil génital

Narcose bonne mais très brève durée d’action analgésie insuffisante si

employé seul

Légère dépression cardiaque Légère hypotension

Dépression : apnées d’induction et de surdosage possibles mais rares

Passage transplacentaire

Effets du propofol

 Le propofol est présenté en flacons sous forme

de liquide d’aspect laiteux

 L’excipient est une émulsion à base d’huile de soja, de glycérol et de lécithine d’œuf

 Il est recommandé de ne plus utiliser le produit

restant dans les flacons ouverts et de ne pas conserver plus de 8 heures

Le Propofol

119

Le Propofol

Thérapeutique

DENOMINATION COMMUNE

NOM DEPOSE DOSE

(mg. kg-1_{. j}-1₎

Propofol RAPINOVET, DIPRIVAN (H) 4 – 6 (chien) 6 – 8 (chat)

Le Propofol

 RECOFOL 500 mg/50 ml solution injectable fl/50 ml  DIPRIVAN 500 mg/50 ml suspension injectable

seringue/50 ml

 POFOL 200 mg/20 ml suspension injectable b/5/20 ml

 ABBOTT-PROPOFOL 200 mg solution injectable b/5/20 ml  pms- PROPOFOL 10 mg/ml suspension injectable b/5/20

ml

 pms- PROPOFOL 10 mg/ml suspension inj. b/1 fl/50 ml

 Le chloral est une vieille molécule, plus hypnotique

qu’anesthésique

 Le chloralose ou glucochloral,

 résulte de la condensation du chloral avec une molécule de glucose est parfois employé chez les animaux de laboratoire

121

 Le chloral est un aldéhyde trichloré, caractérisé p

ar une odeur très fruitée, ayant tendance à s’oxyder très facilement à l’air

 Il fait l’objet d’une activation métabolique par réduction en trichloroéthanol

 Le chloral et le chloralose (qui libère du chloral), sont des « prodrogues ».

Chloral et Chloralose

123

Chloral et Chloralose

Pharmacie chimique

+

H2O

Chloral et Chloralose

α Chloralose

 Les effets narcotiques et analgésiques sont insuffisants

 De plus, l’induction est lente et une phase d’excitation

est possible, d’où un danger certain au couchage de l’animal

 Aux doses comprises entre 80 et 100 mg/kg, l’animal se

couche mais le degré de narcose est faible ; aux doses entre 130 et 140 mg/kg, on obtient une anesthésie

 Les effets secondaires sont les mêmes que ceux des

barbituriques

125

Chloral et Chloralose

 L’hydrate de chloral est préparé en solution aqueuse

à 10%. Extemporanément !

 Il est faiblement hydrosoluble,

d’où un important volume à injecter

Risque de phlébite en cas d’injection péri-veineuse,

d’autant plus probable que les mouvements de l’animal

sont fréquents en raison d’un degré d’anesthésie et d’analgésie insuffisants

Chloral et Chloralose

Thérapeutique

Chloral et Chloralose

 La tricaïne et le 2-phénoxyéthanol sont les principaux

anesthésiques utilisés chez le poisson

Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol

Tricaïne méthanesulfonate

 La tricaïne est utilisée sous forme de

méthane-sulfonate (mésilate) en solution aqueuse qui sert à préparer des bains chez le poisson

 Doses comprise entre 50 et 100 mg/l dans le bain

 Ce composé est sensible à la lumière et à la chaleur

Utilisez des solutions récentes ou conservées au froid à l’abri de la lumière.

129

Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol

 Le 2-phénoxy-éthanol est largement employé

chez le poisson

 Liquide huileux incolore, utilisé dans des bains à raison de 0,3 ml/l ; correspondant à 330 mg/l.

 Peu soluble dans l’eau, sa mise en solution est facilitée

par l’ajout d’alcool éthylique à raison de 5 volumes.

 Les mêmes précautions vis-à-vis de la lumière et de la

chaleur sont à prendre qu’avec la tricaïne.

 L’eugénol (un ally-méthylphénol extrait du clou de girofle) tend à le remplacer actuellement.

 La tricaïne a fait l’objet d’une évaluation

toxicologique des résidus chez le poisson

 Compte tenu du caractère hautement improbable

de « la consommation des poissons » rapidement après une anesthésie et de l’élimination très rapide

des résidus, la tricaïne(mésilate) est inscrite à la liste (LMR inutiles) pour le poisson.

131

Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol

 3 représentants :

l’hydroxydione, l’alfadolone, l’alfaxalone

 Composés stéroïdiques neutres, solubles dans un faible

nombre de solvants organiques

Stéroïdes anesthésiques

 Mode d’action voisin de celui des anesthésiques

volatils

 Présentent une grande sécurité d’emploi

 Narcose bonne mais induction lente avec phase

d’excitation

 Pouvoir analgésique faible

133

Stéroïdes anesthésiques

 L’alfadolone et l’alfaxalone étaient employées

en association en solution dans du crémophor® : huile de ricin polyoxyéthylée

 Cette spécialité a été retirée du marché vétérinaire

en raison d’importantes et graves réactions

d’hypersensibilité de type I (anaphylaxie) chez le chien

 Ces réactions assez fréquentes étaient dues à l’excipient,

le crémophor®, et non au principe actif

135

Stéroïdes anesthésiques

• alfadolone + alfaxalone 10 (chat)

LES SEDATIFS

ANALGESIQUES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

 Les sédatifs analgésiques sont des composés

organiques artificiels

 Doués de propriétés dépressives sur le SNC par une

action α2-sympathomimétique spécifique

 Principalement utilisés en médecine vétérinaire dans

l’anesthésie générale et comme sédatifs pour des manipulations de courte durée

137

 Les sédatifs analgésiques ne doivent pas être

confondus avec les analgésiques centraux

(morphiniques) qui ont des propriétés analgésiques plus puissantes

 Ce sont des anesthésiques uniquement à usage

vétérinaire capables de reproduire l’action de

l’adrénaline au niveau des récepteurs α2‐agonistes

 Ils ont une action beaucoup plus forte chez les

ruminants que chez les autres espèces animales

 Ces molécules sont myorelaxantes et peuvent être

associées avec d’autres anesthésiques comme la kétamine pour coupler analgésie de surface et relaxation musculaire

 Chez les carnivores, plus particulièrement chez le

chat, on les utilise pour leur effet émétique

139

Introduction 1. PHARMACIE CHIMIQUE 2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité pharmacologique 2.3. Usages thérapeutiques 2.3.1. Protocoles d’emploi 2.3.2. Formes pharmaceutiques 2.3.3. Résidus

 Présentent une parenté structurale avec les

catécholamines, d’où leur mécanisme d’action

 Le chef de file est la xylazine

 Il existe 3 autres composés :

 la détomidine,

 la médétomidine (racémique, et le dextrogyre seul : la dexmédétomidine)

 la romifidine

141

Les sédatifs analgésiques

Les sédatifs analgésiques

1. PHARMACIE CHIMIQUE

Xylazine

Détomidine _{Médétomidine}

 Ce sont des bases faibles (fonctions azotées),

liposolubles, stables

 On en prépare des sels hydrosolubles,

des chlorhydrates  solutions aqueuses injectables.

143

Les sédatifs analgésiques

Introduction 1. PHARMACIE CHIMIQUE 2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité pharmacologique 2.3. Usages thérapeutiques 2.3.1. Protocoles d’emploi 2.3.2. Formes pharmaceutiques 2.3.3. Résidus

Le comportement pharmacocinétique est celui des bases faibles liposolubles.

 Résorption

 La résorption parentérale est toujours rapide et complète avec des temps de ½ vie

d’absorption très brèves, de quelques minutes

145

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

 Distribution : très large.

 La distribution de la détomidine est très rapide  concentrations maximales dans le cerveau en moins de 10 minutes

 Elle est légèrement plus lente que celle de la kétamine ou de la tilétamine (dissociatifs)

 Il est recommandé d’injecter l’α2-agoniste environ 5 mn avant l’anesthésique dissociatif

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

 Biotransformations : Intenses

 Oxydations complétées de glucurono-conjugaisons

 Plus de 20 métabolites ont été identifiés pour la

xylazine, 3 pour la détomidine

147

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

 Elimination :

 Urinaire sous forme de métabolites

 ½ vies brèves

 Durée d’action

 ≈ 30 mn pour la xylazine,

 ≈ 50 mn pour les autres composés.

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.1. Pharmacocinétique

 Mécanisme d’action

 Ce sont des α2-sympathomimétiques

 Le récepteur α2 est un récepteur inhibiteur dans les synapses adrénergiques et noradrénergiques

 Les sédatifs analgésiques limitent la libération des catécholamines, tant au niveau central que périphérique

149

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.2. Activité pharmacologique

 Mécanisme d’action

 Les récepteurs α2 sont divisés en sous-types

(α2A, α2B, α2C et α2D), pour lesquels les α2-agonistes n’ont pas la même affinité

 La répartition de ces sous-types varie selon les espèces, aussi le profil d’activité des α2-agonistes peut être assez différent d’une espèce à l’autre

 Les bovins y sont 10 fois plus sensibles que les

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.2. Activité pharmacologique

 Action centrale

 Les α2-agonistes, en bloquant la libération des catécholamines provoquent :

 Une sédation et une analgésie dose-dépendantes.

 La durée de l’analgésie est toujours plus courte que celle de la sédation.

151

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.2. Activité pharmacologique

 Action centrale

 Sédation et analgésie :

 Insuffisantes pour une intervention

chirurgicale, doivent être complétés par l’emploi d’anesthésiques locaux,

morphiniques et/ou anesthésiques généraux.

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.2. Activité pharmacologique

 Action centrale

 Les α2-agonistes, ont un effet émétisant,

inconstant chez le chien, plus fréquent chez le chat.

 Cet effet est plus marqué avec la xylazine, qui est utilisée comme vomitif chez le chat.

153

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.2. Activité pharmacologique

 Action centrale

 La dépression de la thermorégulation est assez marquée avec ces composés

 il faut veiller à éviter le refroidissement de l’animal pendant l’anesthésie

 sous peine de provoquer un réveil long, inconfortable et d’augmenter les risques de complications

post-Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.2. Activité pharmacologique

155

Les sédatifs analgésiques

appareil respiratoire

appareil digestif

appareil urinaire appareil génital

légère dépression, apnées d’induction possibles et réversibles

Augmentation limitée de la motricité intestinale

dépression rumino-réticulaire Polyurie

augmentation de la motricité utérine avortements en fin de gestation (vache)

2.2. Activité pharmacologique

 La xylazine peut être employée dans de nombreuses

espèces

 La médétomidine n’est commercialisée que pour les

carnivores domestiques

 La détomidine pour le cheval

 La romifidine pour les carnivores et le cheval

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.3. Usages thérapeutiques

 Tranquillisation

 Les sédatifs analgésiques peuvent être employés seuls dans les situations où une contention

chimique, associée à un certain degré d’analgésie

 Manipulations, prélèvements, examens radiologiques, …etc.

157

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.3. Usages thérapeutiques

 Anesthésie Générale

 Chez les bovins, très sensibles aux α2-agonistes, l’analgésie viscérale est bonne et peut suffire pour un certain nombre d’interventions

 Elle est complétée par une anesthésie locale

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.3. Usages thérapeutiques

 Anesthésie Générale

 _{Dans les autres espèces, α2-agonistes sont employés}

dans 2 types de protocoles :

A. Anesthésies de courte durée (moins d’une heure), associés aux anesthésiques dissociatifs

B. Anesthésies de longue durée : α2-agonistes sont employés en prémédication, avant une induction aux anesthésiques dissociatifs, au

thiopental ou au propofol et un relais avec l’isoflurane

159

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.3. Usages thérapeutiques

 Réveil

 Employés seuls et par voie intraveineuse, l’effet anesthésique est bref

 Il existe des α2-sympatholytiques, comme la yohimbine ou l’atipamézole (Antisédan®)

 _{Ces molécules sont employées pour antagoniser} les effets des sédatifs analgésiques et accélérer

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.3. Usages thérapeutiques

 Formes pharmaceutiques

 Les solutions aqueuses injectables sont prêtes à l’emploi. Il n’y a pas de précautions particulières de conservation.

 La xylazine existe également sous forme lyophilisée, qu’on peut solubiliser pour une

utilisation dans des seringues de télé-anesthésie au fusil

161

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.3. Usages thérapeutiques

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.3. Usages thérapeutiques

DENOMINATION

COMMUNE NOM DEPOSE

DOSE (mg. Kg-1_{. j}-1₎ Xylazine Détomidine Médétomidine Romifidine Atipamézole* Rompun Paxman Sédaxylan Domosédan Domitor Sédivet, Romidyx 0,25 IM bovins 1,5 – 3 autres 0,01 – 0,08 IM cheval 0,01 – 0,04 IM, IV 0,035 – 0,105 IV 0,05 – 0,2 IM

 Contre‐indications

 animaux en gestation, diabétiques ou souffrant de problèmes cardiaques

 Gestation : risque d’avortement dans le dernier tiers de la gestation chez les bovins.

 Métabolisme glucidique : hyperglycémie, par action sur certains récepteurs pancréatiques.

 Cardiaque : bradycardie (surtout chez les chevaux).

163

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.4. Toxicité



Résidus

 La xylazine est inscrite dans la liste (LMR inutiles) pour les bovins et les équidés

 La détomidine et la romifidine dans la liste (LMR inutiles)

 la détomidine pour les bovins et les équidés

 la romifidine seulement pour les équidés

Les sédatifs analgésiques

2. PHARMACOLOGIE

2.4. Toxicité

I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES

1. Les barbituriques

2. Les anesthésique dissociatifs

3. Les autres anesthésiques injectables

4. Sédatifs analgésiques

II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS

165

LES ANESTHESIQUES

GENERAUX

LES ANESTHESIQUES

GAZEUX OU VOLATIFS

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

 Composés organiques artificiels

 Dérivent d’hydrocarbures aliphatiques halogénés

 Caractérisés par une très grande volatilité Administrés par voie pulmonaire

167

DEFINITION

 Propriétés dépressives sur le SNC

 Facilité d’emploi sous réserve de disposer d’un

appareillage adéquat

 Administration doit être permanente

 Nécessite une surveillance étroite par un personnel qualifié

 Ces appareils sont utilisés surtout en chirurgie des

animaux de compagnie et chez les équidés, pas chez les animaux de rente

169

IMPORTANCE

 Appareil d'anesthesie

 Les composés utilisés sont peu nombreux

 Des composés non halogénés : protoxyde d’azote  Des composés hétéro-halogénés, fluorés, encore

dénommés « fréons », ou chlorofluorocarbones : CFC  Halothane,

 Isoflurane,  Enflurane,

 Sévoflurane…

171 DENOMINATION COMMUNE NOM COMPOSE Protoxyde d’azote + O₂ halothane isoflurane enflurane sévoflurane Kalinox (H), Médimix (H) Halothane Forène (H) Ethrane (H) Sévorane (H)

• Structures aliphatiques à courtes chaînes

• Dérivés de l’éthane, poly-halogénés de faible PM

1. Structures chimiques

Halothane Isoflurane

173

• Le protoxyde d’azote : gaz à pression ambiante qui se liquéfie au-delà d’une pression de 52 bars. • L’halothane et l’isoflurane sont les plus volatils • Forte odeur caractéristique

• Utilisation en induction au masque

2. Propriétés physiques et chimiques

Propriétés physiques

Administration par voie pulmonaire et élimination en majeure partie par la même voie

2. Propriétés physiques et chimiques

Propriétés physiques

• Les composés non halogénés comme l’éther sont inflammables et même explosifs

 Abandon en chirurgie

• L’halothane et l’isoflurane ne sont pas inflammables

au contact de l’air

• En présence d’oxygène et de protoxyde d’azote, ils peuvent le devenir, à partir de concentrations