Prévalence des troubles de l’humeur dans la maladie de Parkinson traitée par stimulation cérébrale profonde

H. Maes

F. Vingerhoets A. Berney

introduction

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégé­

nérative caractérisée par des symptômes moteurs (rigidité musculaire, tremblement, bradykinésie/akinésie et instabilité posturale) et non moteurs (cognitifs, neuropsychiatriques et autonomes). Sa prévalence élevée, 1­2‰ dans l’Union euro­

péenne, augmente avec le vieillissement démographique. La MP, idiopathique, se déclare essentiellement après l’âge de 50 ans. L’étiologie de la maladie est inconnue et les traite­

ments disponibles sont uniquement symptomatiques. Au stade avancé de la maladie, en cas de résistance au traitement médicamenteux, la sti­

mulation cérébrale profonde des noyaux sous­thalamiques (Subthalamic nucleus deep brain stimulation – STN­DBS) est une thérapeutique qui peut apporter des bénéfices sur le plan moteur. Son impact sur les symptômes non moteurs reste controversé. Dans cet article, nous allons spécifiquement nous intéresser à la prévalence de la dépression, symptomatologie non motrice fréquente et invali­

dante, chez des patients traités par STN­DBS.

symptômesneuropsychiatriquesdela maladie

deparkinson

La MP, caractérisée essentiellement par une atteinte du système dopaminer­

gique, responsable des symptômes moteurs, est aussi à l’origine de modifica­

tions thymiques et comportementales. La dépression, l’anxiété, l’apathie et la psychose, pour ne citer que les symptômes neuropsychiatriques les plus fré­

quents, peuvent survenir à tous les stades ou même précéder l’apparition des symptômes moteurs de la MP.

Les personnes atteintes de la MP sont clairement plus sujettes à développer une dépression que la population générale. La prévalence de la dépression chez des patients parkinsoniens est de 3 à 70% selon les études. Il y a un consen­

sus sur le fait que la dépression majeure concerne environ 20% des cas, alors que 20% présenteraient des dépressions mineures, et que 25% des malades parkin­

Prevalence of mood disorders in Parkinson’s disease patients treated with Subthalamic nucleus deep brain stimulation

Subthalamic nucleus deep brain stimulation (STN­DBS) is a recognized treatment for ad­

vanced and severe forms of Parkinson’s Di­

sease. The procedure improves motor signs and often allows a reduction of the medica­

tion. The impact of the procedure on cogni­

tive and neuropsychiatric signs of the disease is more debated and there is an international consensus for the need of a multidisciplinary evaluation of patients undergoing such pro­

grams, including a neuropsychiatric assess­

ment. We present a review of the literature as well as the experience at our centre focused on the short and long term outcome on mood following STN­DBS.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 385-8

Le traitement par stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques (STN-DBS) est actuellement considéré com- me une méthode de choix pour traiter les formes sévères et avancées de la maladie de Parkinson. L’intervention améliore significativement les symptômes moteurs et permet une réduc- tion, voire un arrêt, des traitements médicamenteux. L’impact de la STN-DBS sur les plans cognitifs et neuropsychiatriques est plus controversé, mais il existe un consensus international établissant clairement la nécessité d’une évaluation multidis- ciplinaire, en particulier neuropsychiatrique, des patients en- trant dans ces procédures complexes. Une revue des données issues de la littérature sur le devenir des patients, à court et long termes sur le plan de l’humeur, et l’expérience de notre centre sont présentées ici.

Prévalence des troubles

de l’humeur dans la maladie

de Parkinson traitée par stimulation cérébrale profonde

mise au point

M^me Hannah Maes

Faculté de biologie et médecine Université de Lausanne

Rue du Bugnon 21, 1015 Lausanne Hannah.Maes@unil.ch

Pr François Vingerhoets Service de neurologie Dr Alexandre Berney

Service de psychiatrie de liaison CHUV, 1011 Lausanne Francois.Vingerhoets@chuv.ch Alexandre.Berney@chuv.ch

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soniens reçoivent un traitement antidépresseur.¹ Ces symp­

tômes apparaissent de préférence à deux moments dis­

tincts dans l’évolution de la MP, précocement, précédant les premiers signes neurologiques (dans 5 à 30% des cas), ou plus tardivement quand l’invalidité et la déficience en­

gendrées par les symptômes moteurs augmentent. La dé­

pression est sous­diagnostiquée et sous­traitée, de part le chevauchement de symptômes moteurs similaires dans la dépression et la MP tels que le ralentissement psychomo­

teur, la fatigue, les troubles du sommeil et la perte d’appé­

tit et de poids. De nombreux débats sont en cours autour de l’origine de la dépression majeure (DM) dans la MP. La pathophysiologie de cette complication est complexe et inclut probablement des mécanismes dopaminergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques.

Bien que la perte dopaminergique dans la MP se situe principalement dans les neurones de la pars compacta de la substance noire, elle atteint aussi l’aire tegmentale ven­

trale. Les axones des neurones de l’aire tegmentale ventrale se projettent vers les aires corticales et sous­corticales liées au système limbique, incluant le cortex orbitofrontal.

Ces circuits sous­tendent les symptômes neuropsychia­

triques tels que l’anhédonie, l’apathie, la perte d’espoir et la diminution de l’estime de soi.

La perte de neurones noradrénergiques, se projetant du locus coeruleus à des aires corticales et sous­corticales étendues incluant des structures limbiques, semble être plus étendue chez les patients parkinsoniens avec dépres­

sion que sans dépression.

Dans la MP, il y a une réduction variable dans le nombre de neurones sérotoninergiques dans le noyau du raphé.

De plus, les taux d’acide 5­hydroxyindoleacétique, un mé­

tabolite de la sérotonine contenu dans le liquide céphalo­

rachidien (LCR), ont été corrélés avec la sévérité de la dé­

pression dans la MP. En effet, certaines études ont montré une concentration plus faible de ce métabolite dans le LCR de patients parkinsoniens déprimés comparés aux patients non déprimés. Or une altération du métabolisme de la sé­

rotonine est certainement impliquée dans la physiopatho­

logie de la dépression majeure. La participation des sys­

tèmes noradrénergique et sérotoninergique est soutenue

par une réponse positive des symptômes dépressifs aux antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. A noter enfin que l’association de la dé­

pression avec d’autres complications non motrices, telles que le déclin cognitif et la démence, parlerait aussi en fa­

veur d’un dysfonctionnement neuronal plus diffus.

effetsneuropsychiatriquesadverses

delastn

-

Le suivi régulier des patients opérés par STN­DBS a révé lé des effets secondaires parfois sévères sur le plan thymique et comportemental. En effet, tout un spectre de symptômes neuropsychiatriques survenant dans les suites de cette procédure a été décrit dans la littérature.² En par­

ticulier, des troubles de l’humeur ont été rapportés tels que dépression,³ apathie et accès maniaque. Ces change­

ments peuvent avoir de sévères conséquences incluant le suicide. Plus rarement, des troubles du contrôle des impul­

sions tels que jeux pathologiques, désinhibition sexuelle et hypersexualité, euphorie et agressivité ont été décrits dans les suites de l’intervention.

Concernant les troubles de l’humeur, la littérature reste contradictoire quant à l’émergence de troubles dépressifs suite à la STN­DBS, certaines études rapportent des amé­

liorations, d’autres une aggravation et d’autres aucun chan­

gement significatif de l’humeur. A noter qu’il y a peu de rapports systématiques sur les effets neuropsychiatriques de la STN­DBS et que la plupart des études n’ont pas in­

clus de mesures satisfaisantes de l’humeur. Soit il n’y avait aucun instrument spécifique, soit il s’agissait uniquement d’une auto­évaluation sans évaluation psychiatrique à vi­

sée diagnostique. Enfin, la plupart des études existantes décrivent des résultats à court terme. Les études princi­

pales mesurant l’évolution à long terme de l’humeur (18­

60 mois) et incluant des mesures spécifiques de celle­ci sont présentées dans le tableau 1. Six de ces études ne montrent globalement pas de changements significatifs sur l’évolution des scores moyens de l’humeur, mais ne com­

prennent pas d’évaluation psychiatrique spécifique per­

mettant de poser un diagnostic.

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Auteurs (année) Durée du suivi N Scores dépression Thymie Design

Wang, et coll. (2009) ⁶ 18 mois (1, 3, 6, 12, 18 mois) 27 SDS, HAMD R STN-DBS vs médication Gervais-Bernard, et coll. (2009) ⁷ 5 ans (1 et 5 ans) 42 BDI R Pré- vs post-STN-DBS Kaiser, et coll. (2008) ⁸ 36 mois (3, 6, 12, 36 mois) 33 POMS, BDI R Pré- vs post-STN-DBS

Castelli, et coll. (2008) ⁹ 3 ans 25 BDI R STN-DBS vs médication

Schüpbach, et coll. (2005)¹⁰ 5 ans (6, 24, 60 mois) 37 MADRS R Pré- vs post-STN-DBS Krack, et coll. (2003) 5 ans (1, 3 mois et 5 ans) 49 DBI R Pré- vs post-STN-DBS

Funkiewiez, et coll. (2004) 3 ans 77 BDI, psychiatre q Pré- vs post-STN-DBS

Tableau 1. Etudes principales mesurant l’évolution post-DBS à long terme (18-60 mois) de l’humeur SDS : Self-rating depression scale ; HAMD : Hamilton rating scale for depression ; BDI : Beck depression inventory ; POMS : Profile of mood scale ; MADRS : Montgomery-Asberg depression rating scale ; STN-DBS : Subthalamic nucleus deep brain stimulation.

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Dans le cadre du programme de chirurgie fonctionnelle des cantons de Vaud et de Genève, nous avons entrepris depuis plus de dix ans un suivi prospectif multidiscipli­

naire des patients opérés par STN­DBS, incluant une éva­

luation psychiatrique. Nous présentons ici quelques résul­

tats centrés sur la survenue d’états dépressifs post­DBS.

quelquesdonnéesissuesd

’

-

tairevaudois

(

)

Les données portent sur une série prospective de 30 patients parkinsoniens (dix­sept hommes, treize femmes) ayant subi une STN­DBS bilatérale et ayant été évalués à long terme. Ces patients furent évalués dans le mois pré­

cédant la STN­DBS (T0), entre six et douze mois (T1) et entre 24 et 36 mois (T2) après l’intervention. La durée moyenne de la MP pré­DBS était de 15 w 5 ans et l’âge moyen d’implantation de 64,7 w 7,9 ans. Les critères d’in­

clusion pour l’intervention étaient la présence d’une MP (United Kingdom Parkinson’s disease society brain bank criteria). Les critères d’exclusion étaient la présence d’une démence (selon les critères du DSM­IV), d’une maladie psychiatrique manifeste en cours, d’une dépression ma­

jeure modérée ou sévère (MADRS L 19) et les contre­indi­

cations générales pour la chirurgie.

Une évaluation psychiatrique structurée, suivant les critè res diagnostiques du DSM­IV a eu lieu aux temps T0, T1 et T2, et comprenait les échelles suivantes : Hamilton depression rating scale for depression (HDRS), Hamilton anxiety rating scale (HARS), le Hospital anxiety and de­

pression scale (HAD) et le Montgomery­Asberg depression rating scale (MADRS).

Les analyses statistiques ont été réalisées au moyen d’analyse de variance en mesures répétées (repeated mea- sures ANOVA) pour les scores MADRS ou HADRS, en consi­

dérant les facteurs «temps» (T0, T1, T2) et «sexe» (H/F).

Les résultats sont donnés par leur moyenne w déviation standard. Le seuil de significativité a été fixé à p l 0,05.

dépressionmajeurepost

-

L’étude montre qu’un tiers des patients a présenté une DM durant le suivi post­DBS. Six des neuf patients avec un diagnostic de DM en T2 présentaient déjà une dépression majeure en T1. Seuls deux des neuf patients avec DM en T2 n’avaient ni antécédent de DM avant l’intervention, ni DM en T1. A noter que douze patients sur 30 prenaient un traitement antidépresseur (AD) en T2 alors que seulement 3/30 prenaient des AD en T0.

caractéristiquesdespatients avec

etsansdépressionmajeure

(

)

(

2)

Le tableau 2 montre les caractéristiques des patients avec et sans DM en T2. Un tiers des patients (9/30) présente une DM en T2. Il y a significativement plus de fem mes que d’hommes qui présentent une DM en T2. Les patients avec DM en T2 sont significativement plus âgés (p = 0,042),

et l’âge d’implantation est significativement plus élevé pour le groupe avec DM en T2. La présence d’antécédents personnels (AP­DM) et/ou familiaux (AF­DM) de DM n’est pas prédictive d’une DM en T2.

scoresdedépressionen fonction

dusexe

Une analyse de variance en mesures répétées (ANOVA) pour les scores MADRS en considérant les facteurs «temps»

(T0, T1, T2) et «sexe» (H/F) montre un résultat hautement significatif pour le «sexe» à p = 0,005. On note une diffé­

rence significative du score de MADRS entre le groupe des hommes et le groupe des femmes en T0 (p = 0,029), T1 (p = 0,026) et T2 (p = 0,013), les femmes ayant des scores MADRS plus élevés aux trois temps. Dans le groupe des femmes, on observe une augmentation du score MADRS au temps T2 par rapport au temps T0 avec une tendance proche de la signification (p = 0,06).

synthèseetconclusion

Dans notre étude prospective, un tiers des patients a présenté une DM durant le suivi post­DBS. Une propor­

tion importante de cas (67%) présentant une DM à 24­36 mois de suivi présentait aussi une DM à six­douze mois. Il s’agit donc majoritairement de dépressions récurrentes ou chroniques. Notre étude démontre donc la présence d’une importante comorbidité dépressive avec 40% des patients sous traitement antidépresseur à 24­36 mois. Le laps de temps important entre chacune de nos évaluations im­

plique que la dépression est encore probablement sous­

estimée ici. Les quelques études disponibles sur les ef­

DM Absence de p en T2 DM en T2

N 9/30 21/30

Sexe (H : F) 2 : 7 15 : 6

Age d’implantation 68,9 w 7,4 62,6 w 7,5 0,042 (en années)

Durée de la maladie 17,4 w 3,8 13,9 w 5 NS (en années)

AP-DM 4/9 10/21 NS

AF-DM 0/9 2/21 NS

MADRS en T0 10,1 w 1,4 8,6 w 1 MADRS en T1 19,4 w 2,1 6,2 w 1,5 MADRS en T2 21 w 1,4 6,3 w 1

Txt AD à T2 6/9 6/21

DM : dépression majeure ; AP-DM : antécédent personnel de dépression majeure ; AF-DM : anamnèse familiale de dépression majeure ; MADRS : Montgomery-Asberg depression rating scale ; T0 : 1 mois pré-STN-DBS ; T1 : à 1 an ; T2 : à 2-3 ans, Txt AD : traitement antidépresseur.

Tableau 2. Comparaison des patients avec et sans dépression majeure en T2

Résultats exprimés en moyenne w déviation standard, résultat significatif à p l 0,05.

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fets neuropsychiatriques à long terme ne montrent pas ou peu de changements en ce qui concerne l’humeur (voir ta­

bleau 1). La seule étude rapportant des changements mon­

tre une amélioration chez 16,7% des patients, une péjora­

tion dans 6,7% et une stabilité de l’humeur chez 76,6% des patients,⁴ les résultats de cette même cohorte ne mon­

trent plus de changement à cinq ans de suivi.⁵ Nos résul­

tats démontrent pourtant qu’une proportion importante des patients présente une dépression, lorsqu’on prend le soin de l’investiguer par un examen psychiatrique plus ap­

profondi. L’effet «sexe» est un élément intéressant ressor­

tant de notre étude, suggérant que les femmes sont plus à risque d’une DM post­STN­DBS. Une vulnérabilité à la dépression plus élevée chez les femmes est bien connue dans la population générale mais reste controversée dans la MP. La surreprésentation de patients plus âgés dans le groupe de patients avec DM à 24­36 mois montre que les facteurs «âge et âge d’implantation» semblent aussi être des facteurs défavorables. Notre étude utilisant une éva­

luation psychiatrique à visée diagnostique montre une pré­

valence importante de DM mais ne nous renseigne pas sur l’origine de celle­ci.

Parmi les hypothèses évoquées, il y a celle d’un lien di­

rect avec la stimulation, par neuromodulation directe ou indirecte de structures du système limbique. En effet, des études neuroanatomiques démontrent que le noyau sous­

thalamique a une organisation somatotopique avec une par­

tie motrice, associative et limbique. Des études anima les et des études par neuroimagerie ont montré une interfé­

rence de la STN­DBS avec des régions régulant les aspects cognitif, psychiatrique et émotionnel du comportement, suggérant un rôle important du STN dans les fonctions as­

sociative et limbique des circuits des ganglions de la base.

Bien entendu, les effets postopératoires neuropsychia­

triques à long terme peuvent dépendre de nombreux fac­

teurs autres que la stimulation cérébrale elle­même, tels qu’une maladie psychiatrique préexistante, l’ajustement de la médication antiparkinsonienne, la gestion du suivi

postopératoire sur les aspects psychologiques et la pro­

gression de la maladie. De plus, des attentes magiques déçues, une redéfinition des rôles et des demandes so­

ciales accrues suite à une amélioration de la motricité peu­

vent contribuer au développement d’une psychopathologie dans la phase postopératoire.

Avant de conclure, il faut noter que la DBS – qui peut provoquer des complications psychiatriques dans le trai­

tement des troubles du mouvement – peut aussi modifier de façon bénéfique des troubles du comportement, et se révéler un instrument thérapeutique, dans les formes sé­

vères et résistantes de certaines affections neuropsychia­

triques, comme dans le syndrome de Gilles de la Tourette, le trouble obsessionnel compulsif et la dépression majeure résistante. Des résultats prometteurs concernant chacune de ces affections sont publiés dans le domaine de la re­

cherche clinique récente.

En conclusion, la littérature et notre expérience dans le programme de neurochirurgie fonctionnelle (Vaud et Ge­

nève) confirment la nécessité d’une évaluation multidisci­

plinaire pré­ et post­DBS, comprenant une évaluation psy­

chiatrique, afin d’amener une prise en charge spécifique si nécessaire, en particulier de la dépression qui survient très fréquemment dans ce contexte.

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37;2:83-9.

2 ** Anderson KE, Mullins J. Behavioral changes as- sociated with deep brain stimulation surgery for Par- kinson’s disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2003;3:

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10 Schüpbach WMM, Chastan N, L Welter M, et al.

Stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease : A 5 year follow up. J. Neurol Neurosurg Psy- chiatry 2005;76:1640-4.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

La maladie de Parkinson comprend de nombreux symp- tômes neuropsychiatriques

Dans la maladie de Parkinson, la dépression doit être dépistée et traitée

Les candidats à une intervention de stimulation cérébrale profonde doivent être évalués sur le plan neuropsychiatrique

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