164
(Anthrasil – USA ; non commercialisé – F, CH, B) sont recommandés en plus d’une combinaison de ciprofloxacine, de linézolide (Zyvoxid et autres – F, CH, B) et de méropénem (Meronem et autres – F, CH, B) si une méningite n’a pas pu être exclue, ou de ciprofloxacine et de linézolide ou de clindamycine (Dalacine et autres – F ; Dalacin C et autres – CH, B) si une méningite a été exclue.4
MÉCANISME D’ACTION – L’obiltoxaximab se lie à l’antigène pro- tecteur de la toxine de B. anthracis et empêche la toxine de pénétrer dans les cellules.
ÉTUDES CHEZ LES ANIMAUX – Comme le raxibacumab, le vaccin et les immunoglobulines contre le bacille du charbon, l’obil- toxaximab a été homologué sous couvert de l’Animal Efficacy Rule, qui permet à la FDA d’homologuer des médicaments ayant dé- montré leur efficacité chez l’animal s’il existe une probabilité raison- nable de bienfait clinique chez l’homme et si leur emploi est sûr chez l’humain.5
Prophylaxie – Des lapins néo-zélandais blancs et des singes ma- caques ont été traités avec l’obiltoxaximab à des intervalles variables après exposition à un aérosol de spores de B. anthracis. Chez les lapins, l’administration IV ou IM de 2 à 16 mg/kg d’obiltoxaximab 9 heures après l’exposition et combinée à 5 jours de lévofloxacine (Ta- vanic et autres – F, CH, B) a permis à 89 à 100 % des animaux de sur- vivre (critère de jugement primaire), en comparaison de 33 % avec la lévofloxacine seule. Chez les macaques, une dose unique de 16 mg / kg d’obiltoxaximab administrée par voie IM 1 à 3 jours avant l’exposition a permis une survie de 100 % ; administrée 18 à 24 heures après l’exposition (et avant la survenue d’une bactériémie), cette dose a permis à 83 à 100 % des animaux de survivre. Si l’administration a lieu après le début de la bactériémie, le taux de survie tombe à 50 %.6 Traitement – Dans deux études chez des lapins néo-zélandais blancs présentant une maladie généralisée confirmée (augmenta- tion significative de la température corporelle ou détection de l’anti- gène protecteur de la toxine dans le sérum), les taux de survie après la monothérapie avec une dose IV unique de 16 mg/kg d’obil- toxaximab ont été de 93 et 62 % ; tous les lapins ayant reçu le pla- cebo sont morts. Dans trois groupes de macaques présentant une maladie généralisée confirmée, le même traitement a permis à 31, 35 et 47 % des animaux de survivre, en comparaison de 0, 0 et 6,3 % (1 sur 16) de ceux qui avaient reçu un placebo.7
Nouvelle exposition – Parmi 68 lapins néo-zélandais blancs traités avec l’obiltoxaximab, la lévofloxacine, les deux médicaments ou un placebo 30 heures après l’exposition à un aérosol de spores de B.
anthracis, les taux de survie ont été respectivement de 65, 100, 95 et 0 %. Neuf mois plus tard, tous les lapins survivants et 12 lapins té- moins n’ayant pas été préalablement en contact avec B. anthracis, ont été exposés sans traitement subséquent. Les taux de survie ont été de 100, 95 et 89 % chez les lapins qui avaient originalement reçu l’obiltoxaximab, la lévofloxacine ou les deux médicaments ; les 12 lapins du groupe témoin sont morts.8
EFFETS INDÉSIRABLES – Parmi les 320 volontaires sains humains qui ont reçu l’obiltoxaximab dans le cadre des études d’innocuité, 34 (10,6 %) ont présenté une réaction d’hypersensibilité et 3 (0,9 %) une
anaphylaxie ; la perfusion a été interrompue chez 8 sujets (2,5 %) en raison d’une réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique. Les ma- nifestations de l’anaphylaxie dans les études cliniques ont été une éruption cutanée/une urticaire, une toux, une dyspnée, une cyanose, des étourdissements posturaux et une gêne thoracique.9 A ce jour, le raxibacumab n’a pas été associé à des réactions anaphylactiques.
GROSSESSE ET LACTATION – L’obiltoxaximab n’a pas été étudié chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Des doses suprathéra- peutiques du médicament n’ont pas provoqué de toxicité fœtale ou maternelle chez les lapins.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Anthim est fourni en flacons à usage unique de 600 mg/6 ml. Les adultes et les enfants pesant
> 40 kg doivent recevoir une dose unique d’obiltoxaximab de 16 mg / kg par voie IV. La dose recommandée pour les enfants de 15 à 40 kg est de 24 mg/kg, et celle pour ceux de ≤ 15 kg de 32 mg/kg. Le médicament doit être dilué dans du sérum physiologique pour ob- tenir un volume final de 250 ml (ou des volumes plus faibles indiqués sur la notice insérée dans l’emballage pour les enfants de ≤ 30 kg) et perfusée sur 90 minutes. Une prémédication avec la diphenhydra- mine (Nausicalm et autres – F ; Benocten et autres – CH ; Azicalm et autre – B) est recommandée pour diminuer le risque de réaction d’hypersensibilité.
CONCLUSION – Les études chez les animaux indiquent que l’anti- toxine obiltoxaximab devrait être efficace pour la prophylaxie et le traitement précoce du charbon pulmonaire chez l’homme. Des réac- tions d’hypersensibilité et anaphylactiques se sont produites.
Aucune comparaison de l’efficacité et de l’innocuité de l’obil- toxaximab avec celles du raxibacumab n’est disponible.
Références
1. Raxibacumab contre la maladie du charbon (anthrax). Med Lett Drugs Ther, édition française 2013;35:35.
2. BioThrax et Anthrasil contre la maladie du charbon. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:76.
3. Bradley JS, et al. Pediatric anthrax clinical assessment. Pediatrics 2014;133:e1411.
4. Adalja AA, et al. Clinical management of potential bioterrorism-related conditions. N Engl J Med 2015;372:954.
5. FDA. Product development under the animal rule: guidance for industry.
October 2015. Accessible à: www.fda.gov/downloads/drugs/guidance- complianceregulatoryinformation/guidances/ucm399217.pdf. Consulté le 30 août 2018.
6. Yamamoto BJ, et al. Obiltoxaximab prevents disseminated Bacillus anthra- cis infection and improves survival during pre- and postexposure prophy- laxis in animal models of inhalational anthrax. Antimicrob Agents Chemo- ther 2016;60:5796.
7. Yamamoto BJ, et al. Efficacy projection of obiltoxaximab for treatment of inhalational anthrax across a range of disease severity. Antimicrob Agents Chemother 2016;60:5787.
8. Henning LN, et al. Development of protective immunity in New Zealand White rabbits challenged with Bacillus anthracis spores and treated with antibiotics and obiltoxaximab, a monoclonal antibody against protective antigen. Antimicrob Agents Chemother 2018;62:e01590.
9. Nagy CF, et al. Pharmacokinetics and tolerability of obiltoxaximab: a report of 5 healthy volunteer studies. Clin Ther 2016;38:2083.
Un implant sinusien à élution de mométasone pour traiter les polypes nasaux
La FDA des Etats-Unis a approuvé Sinuva (non commercialisé – F, CH, B), un implant sinusien libérant graduellement le corticostéroïde furoate de mométasone sur une période de 90 jours pour le traite- ment des polypes nasaux chez les adultes ayant subi une ethmoï- dectomie. Propel (USA ; non commercialisé – F, CH, B), un implant sinusien libérant du furoate de mométasone pendant 30 jours, est homologué par la FDA pour maintenir les sinus perméables après une ethmoïdectomie ; il est commercialisé par le fabricant de Sinuva.1 POLYPOSE NASALE – Environ 25-30 % des patients avec une rhi- nosinusite chronique développent des polypes nasaux. Les symp- tômes comprennent une rhinorrhée, une congestion et une obstruction nasale ainsi qu’une anosmie. L’application intranasale d’un corticostéroïde comme la fluticasone (Flixonase et autres – F, B ; Nasofan et autre – CH) ou la mométasone peut réduire la taille des polypes et est souvent utilisée pour le traitement initial, parfois en
combinaison avec des irrigations nasales avec une solution saline.2 Une brève corticothérapie orale peut être utilisée pour diminuer rapi- dement la taille des polypes chez les patients avec une obstruction ou un odorat altéré. Un modificateur des leucotriènes par voie orale comme le montélukast (Singulair et autres – F, CH, B) ou le zafirlukast (Accolate – CH ; non commercialisé – F, B) est parfois ajouté à la cor- ticothérapie intranasale. Des données limitées suggèrent que l’anti- corps anti-IgE omalizumab (Xolair – F, CH, B), l’antagoniste de l’interleukine (IL)-5 mépolizumab (Nucala – F, CH, B) et l’inhibiteur des IL-4 et IL-13 dupilumab (Dupixent – F ; non commercialisé – CH, B) pourraient être efficaces en cas de polypose réfractaire.
La chirurgie peut être envisagée chez les patients qui ont présenté une réponse insuffisante au traitement pharmacologique, mais les polypes peuvent récidiver après la résection chirurgicale ;3 les corti- costéroïdes par voie nasale sont souvent utilisés pour prévenir la ré- apparition des polypes après une opération.
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de Sinuva était basée sur les résultats de deux études randomisées et contrôlées par traitement factice (RESOLVE et RESOLVE II) chez des adultes présentant une polypose nasale réfractaire associée à une rhinosinusite chronique et candidats à des ethmoïdectomies répétées. Tous les patients des
165 deux études devaient utiliser un spray nasal de furoate de mométa-
sone une fois par jour. Les implants ont été retirés dans les 60 jours suivant leur mise en place pour permettre une évaluation en aveugle au jour 90.
Dans l’étude RESOLVE, 100 patients ont été randomisés pour rece- voir un implant Sinuva bilatéral ou un dispositif factice. Après 6 mois, le degré moyen de polypose bilatérale évalué par endoscopie était significativement plus bas dans le groupe traité avec Sinuva en com- paraison du groupe témoin. Les scores moyens d’obstruction et de congestion nasale rapportés par les patients et le score NOSE (Nasal Obstruction Symptom Evaluation) étaient plus bas chez les patients traités avec Sinuva en comparaison du groupe témoin ; seule la diffé- rence du score NOSE était statistiquement significative.4
Dans l’étude RESOLVE II, 300 patients ont été randomisés pour rece- voir un implant Sinuva bilatéral ou un dispositif factice. Au jour 90, le degré moyen de polypose bilatérale était significativement plus bas chez les patients traités avec Sinuva en comparaison du groupe témoin, et le score moyen d’obstruction/congestion nasale rapporté par les patients était significativement plus bas aux jours 30 et 90 avec les implants en comparaison du traitement factice. La nécessité d’une nouvelle chirurgie sinusienne (un critère d’évaluation secon- daire) était aussi significativement plus faible dans le groupe traité.5 Aucune donnée relative à l’efficacité et à la sécurité de la répétition du traitement de Sinuva après 90 jours n’est disponible.
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables les plus fré- quents rapportés lors des études cliniques par les patients ayant reçu les implants Sinuva ont été des bronchites, des rhinopharyn- gites, des otites moyennes, des céphalées, des présyncopes, un asthme et des épistaxis.
Quelques patients traités avec Sinuva avaient des concentrations plasmatiques mesurables de furoate de mométasone ; on ne sait pas si l’utilisation des implants peut inhiber l’axe hypothalamo-hypo- physo-surrénalien ou induire d’autres effets indésirables généraux des corticostéroïdes.
ADMINISTRATION ET COÛT – L’implant Sinuva en forme d’arc mesure environ 20 mm de longueur et 34 mm de diamètre une fois déployé. Il contient 1350 µg de furoate de mométasone qui sont pro- gressivement libérés dans la cavité sinusienne sur 90 jours. Les
implants sont mis en place sous anesthésie topique ou locale. Sinuva s’insère dans la narine sous visualisation endoscopique et est posi- tionné entre les polypes nasaux dans la cavité ethmoïdale. L’implant, qui est composé d’un matériau bioabsorbable qui s’assouplit avec le temps, peut être retiré endoscopiquement après 90 jours ou avant.
Comme il s’assouplit et que la taille et le nombre des polypes dimi- nuent, l’implant peut être spontanément expulsé après un éternue- ment ou un mouchage vigoureux. L’utilisation régulière d’une solution saline en irrigation ou en spray peut aider à prévenir la for- mation de croûtes.
Aux Etats-Unis, le coût d’une trousse de Sinuva, qui comprend un implant unique pour une narine et un système de mise en place je- table, est de 1275 USD.6
CONCLUSION – Sinuva, un implant sinusien à élution de furoate de mométasone, peut modérément réduire la taille des polypes nasaux et diminuer la nécessité d’ethmoïdectomies répétées chez les adultes présentant une polypose nasale associée à une rhinosinusite chronique. Il n’existe pas de données d’efficacité et de sécurité d’emploi à long terme et les bénéfices et risques d’un traitement répété avec l’implant sont inconnus.
Références
1. Han JK, et al. Effect of steroid-releasing sinus implants on postoperative medical and surgical interventions: an efficacy meta-analysis. Int Forum Allergy Rhinol 2012;2:271.
2. Peters AT, et al. Diagnosis and management of rhinosinusitis: a practice parameter update. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;113:347.
3. Stevens WW, et al. Chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4:565.
4. Forwith KD, et al. RESOLVE: bioabsorbable steroid-eluting sinus implants for in-office treatment of recurrent sinonasal polyposis after sinus surgery:
6-month outcomes from a randomized, controlled, blinded study. Int Forum Allergy Rhinol 2016;6:573.
5. Kern RC. et al. A phase 3 trial of mometasone furoate sinus implants for chronic sinusitis with recurrent nasal polyps. Int Forum Allergy Rhinol 2018;8:471.
6. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 août 2018. Reproduit avec permis- sion de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2018. www.fdbhealth.
com/policies/drug-pricing-policy.
Résultats des études cliniques avec Sinuva
Implants Modification du score
d’obstruction/de congestion1,2,3 Modification du degré
de polypose bilatérale3,4,5 Nouvelle intervention chirurgicale nécessaire6
RESOLVE7
Mométasone (n = 43) –1,068 –0,71 69 %
Traitement factice (n = 47) –0,44 0,02 89 %
RESOLVE II9
Mométasone (n = 201) –0,80 –0,56 39 %
Traitement factice (n = 99) –0,56 –0,15 63 %
1. Dans l’étude RESOLVE, variation moyenne du score d’obstruction/congestion nasale rapporté par les patients entre le départ et 6 mois, sur une échelle allant de 0 à 5.
2. Dans l’étude RESOLVE II, variation moyenne du score d’obstruction/congestion nasale rapporté par les patients entre le départ et 30 jours, sur une échelle allant de 0 à 3 (cocritère d’évaluation primaire). Le score initial moyen était de 2,4.
3. Des scores plus bas indiquent des symptômes/une maladie moins sévères.
4. Dans l’étude RESOLVE, variation moyenne du degré de polypose nasale bilatérale entre le départ et 6 mois, sur une échelle allant de 0 à 5.
5. Dans l’étude RESOLVE II, variation moyenne du degré de polypose nasale bilatérale entre le départ et 90 jours, sur une échelle allant de 0 à 8 (cocritère d’évaluation primaire). L’évaluation a été effectuée en aveugle par un groupe indépendant. Le degré de polypose initial était de 5,95 dans le groupe traité et de 5,87 dans le groupe témoin.
6. Pourcentage de patients qui présentaient toujours une indication pour une nouvelle ethmoïdectomie à 6 mois dans l’étude RESOLVE et à 90 jours dans l’étude RESOLVE II.
7. Forwith KD, et al. Int Forum Allergy Rhinol 2016 ;6 :573.
8. Statistiquement non significatif en comparaison des implants factices. Les scores NOSE (Nose Obstruction Symptom Evaluation) étaient significativement améliorés avec Sinuva en comparaison du traitement factice (-25,6 vs -12,2).
9. Kern RC, et al. Int Forum Allergy Rhinol 2018 ;8 :471.
