UN IMMUNOSUPPRESSEUR

• Guillaume Bouguen

Service des Maladies de l’Appareil Digestif, Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes

FAUT-IL ASSOCIER

UN IMMUNOSUPPRESSEUR

A UN ANTI-TNF α ?

• Guillaume Bouguen: Ferring, MSD, Abbvie

CONFLITS D’INTÉRÊT

Objectifs pédagogiques

• Connaitre les éléments en faveur de l’association d’un immunosuppresseur à un anti-TNF chez le malade naïf et celui déjà sous immunosuppresseur

• Quel immunosuppresseur choisir pour quel anti-TNF et sur quelle durée ?

• Connaître les inconvénients et risques de cette association

Recours croissant aux traitements immunomodulateurs

Un objectif : modifier l’histoire naturelle de la MC

100%

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 0

20%

40%

60%

80%

Probabilité de recevoir des anti-TNF à 5 ans

Probabilité de recevoir des immunosuppresseurs à 5 ans

Taux de

chirurgie à 5 ans

Bouguen G, Gut 2011

INTÉRÊT THÉORIQUE D

’

ASSOCIATION THÉRAPEUTIQUE

Multiplier les cibles

Naive

T cell Th0 Th17

Th2 Th1

IL-2

IL-17 IL-21 IL-22 IL-6 TNFα

IL-13, IL-4, IL-5, IL-25 IFN-g IL-2 TNFα IL-6 IL-12

IFN-γ IL-27

IL-23

IL-4 IL-18 IL-25

IL-6 TGF-β IL21 TL1A

IFN-g

IL-4

IS

CYTOXICITÉ

ANTI-TNF α

Bouguen G, WJG 2010

Intéraction Médicamenteuse

IS

CYTOXICITÉ

ANTI-TNF α

Anti-TNFα : Pharmacocinétique

Seuil Thérapeutique

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

Temps

Concentration sérique anti-TNFα

Infliximabémie et efficacité

0 20 40 60 80 100

REMISSION CLINIQUE

REPONSE ENDOSCOPIQUE

CRP < 5 mg/L

maladie de Crohn

Maser, CGH 2006 Seow, Gut 2010

p<0,001

Proportion de patients (%)

INFLIXIMABÉMIE RÉSIDUELLE

Indetectable

Detectable (1,4 μg/mL)

p<0,001 p<0,001

n=105, Evaluation à 1 an d’IFX

0 20 40 60 80 100

REMISSION CLINIQUE

REPONSE ENDOSCOPIQUE

COLECTOMIE

p<0,001

p<0,001 p<0,001

Rectocolite hémorragique

n=115, Evaluation à 1 an d’IFX

Pharmacocinétique des anti-TNF

Modification de la Clairance au cours du suivi

Seuil Thérapeutique

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

Temps

Concentration sérique anti-TNFα

Pharmacocinétique des anti-TNF

Modification de la Clairance au cours du suivi

Seuil Thérapeutique

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

ADMINISTRATION

A^NTI-TNFα

Temps

Concentration sérique anti-TNFα

RCH VS MC

CONCENTRATION SANGUINE TNFα ÉLEVÉE

ALBUMINÉMIE BASSE

CRP ÉLEVÉE

SEXE MASCULIN

POIDS

IMMUNISATION (AAD)

Anticorps Anti-Drogue (AAD) & Immunogénicité

Rutgeerts et al Gastroenterology 2009, Ordas Clinical pharmacology & Therapeutics 2012

IMMUNOGÉNICITÉ

IS

SCHEMA D’ENTRETIEN

« HUMANISATION »

VOIE

D’ADMINISTRATION

COMBOTHÉRAPIE MONOTHÉRAPIE

INTRAVEINEUX INTRAMUSCULAIRE SOUS-CUTANÉE

SYSTÉMATIQUE EPISODIQUE

…?

Intérêt pharmacocinétique de la combo

Au cours de la maladie de Crohn (n=174)

Vermeire, Gut 2007

5

34 73

46

22 20

0 20 40 60 80 100

MONOTHERAPIE IMMUNOSUPPRESSEUR CONCOMITANT

ANTICORPS ANTI-INFLIXIMAB

Négatif Positif

Indéterminée

Proportion de patients (%)

p<0,001

EFFICACITÉ D ’ ^UNE

COMBOTHÉRAPIE

EN PRATIQUE

FONCTION DE L’ANTI-TNF

QUEL IS

DUREE

Infliximab: Patient naïf

Maladie de Crohn : Essai SONIC

Colombel, NEJM 2010

Infliximab: Patient naïf

Rectocolite Hémorragique : SUCCESS

10 % de patients en échec des immunosuppresseurs Panaccione R. et al Gastroenterology 2014

rémission sans corticoïdes à S16

Patients (%)

p = 0,813

p = 0,032

p = 0,017

24 22

40

0 20 40 60 80 100

AZA (n = 76)

IFX (n = 77)

AZA + IFX (n = 78)

cicatrisation muqueuse à S16

p < 0,05

p < 0,05

p = NS

37

55 63

0 20 40 60 80 100

AZA (n = 76)

IFX (n = 77)

AZA + IFX (n = 78)

Anticorps anti-infliximab

Une apparition précoce dès le traitement d’induction

Ungar, Gut 2013

125 patients (98 MC, 27 UC)

COMBO

MONO P=0,003

L’apparition d’AAD précèdait la rechute clinique

Patients en échec des Immunosuppresseurs

Méta-analyse des essais randomisés contrôlés

Jones J, Gastroenterology, 2013; S179

Infliximab

OR : 1,79 (1,06-3,01)

0,1 0,3 1,0 3,0 10,0

En faveur IS

ACCENT 1 ACCENT 2 RUTGEERTS

R

6

1235 patients 478 combo

Durée de la combothérapie

• Durée médiane de la combo: 24 mois (6-90)

• Pas de différence à la semaine 104 sur l’optimisation thérapeutique, le taux ce cicatrisation muqueuse

Essai prospectif d’arrêt ou de poursuite de l’IS (n=80)

Mediane=1,65 μg/mL Mediane=2,87 μg/mL

Van-Assche, Gastroenterology 2008

p<0,001

Adalimumab

• Absence d’essai contrôlé dédié

• Pas de données chez le patient naïf

Méta-analyse des essais randomisés contrôlés

Adalimumab: patient en échec des IS

Jones J, Gastroenterology, 2013; S179

CHARM CLASSIC2 Adalimumab

OR : 0,93 (0,65-1,34)

0,1 0,3 1,0 3,0 10,0

En faveur IS

R

6

365 patients 165 combo

Combothérapie & adalimumab

Eviter la perte de réponse au cours du temps

Baert, JCC , 2013 Karmiris, CGH, 2009

FACTEURS PRÉDICTIFS D’OPTIMISATION THÉRAPEUTIQUE

Exposition préalable aux anti-TNF CRP élevée à l’induction

Absence de combothérapie à l’induction (3M)

PROBABILITES CUMULEES D’ABSENCE D’OPTIMISATION DE L’ADA

Combothérapie précoce et adalimumab

35

65

36

64

34

66

14

86

0 20 40 60 80 100

ADA ADA+IS ADA ADA+IS

Reennaers C, Aliment Pharm Ther, 2012

% de semestre

Semestres sans poussée Poussée de la MC

p= 0,96 p= 0,026

Toute la Population d’étude n=181, 562 semestres

combo durant le premier semestre d’ADA (n=45)

Apparition précoce des AAD

272 patients atteints de Polyarthrite Rhumatoïde traités par adalimumab

Bartelds, JAMA 2011

2/3

Place du méthotrexate

Etude Concerto dans la Polyarthrite Rhumatoïde

64,3

72 76,8 77,6

0 20 40 60 80 100

ADA + 2,5 mg MTX

ADA + 5 mg MTX

ADA + 10 mg MTX

ADA + 20 mg MTX

Patients (%)

Non-progression structurale Faible activité

0 20 40 60

Patients (%)

2 4 8 12 16 20 26 Semaines

*

**

**

Bras AAT

MTX 20 mg (n = 98) 6,1 % MTX 10 mg (n = 98) 6,1 % MTX 5 mg (n = 100) 13,0 % MTX 2,5 mg (n = 98) 21,4 %

Goss ,ACR 2013

Effet pharmacocinétique du méthotrexate

Au cours de la maladie de Crohn (n=174)

Vermeire Gut 2007

5

34 35 33

73

46 48 44

22 20 17 23

0 20 40 60 80 100

MONOTHERAPIE IMMUNOSUPPRESSEUR CONCOMITANT

AZATHIOPRINE METHOTREXATE

ANTICORPS ANTI-INFLIXIMAB

Négatif Positif

Indéterminée

Proportion de patients (%)

p<0,001

P=NS

Q ^{UELS SONT LES RISQUES}

DE LA COMBOTHÉRAPIE ?

Les infections

45,3

36,3 39,9

49,1 50,1 49,4

0 20 40 60 80 100

Maladie de Crohn Rectocolite Hémorragique

MICI

Analyse combinée des essais randomisés des anti-TNF (1 an)

Lichtenstein, Am j Gastroenterol 2012

% de semestre

Infliximab Placebo

p= 0,402 p<0,001 p<0,001

Pas de sur-risque en cas de combothérapie

Lymphome & anti-TNFs

Risque dépendant de la thiopurine

Deepak P., Inflamm Bowel Dis 2013

NHL : Non-Hodgkin’s Lymphoma

HSTCL : HepatoSplenic T Cell Lymphoma

Lymphome: un risque exposition-dépendante

Cohorte des Vétérans (USA)

Au cours de la Rectocolite Hémorragique

Khan N, Gastroenterology 2013

CONCLUSION

POINTS FORTS

• La combothérapie est plus efficace que la monothérapie par infliximab

• Il n’existe pas de preuve d’une augmentation de l’efficacité de

l’adalimumab en cas de combothérapie. Cependant une combothérapie à l’initiation d’un traitement par adalimumab prolongerait son efficacité

• En cas de combothérapie, l’immunosuppresseur de choix est une thiopurine. Le méthotrexate est une alternative efficace.

• Une combothérapie sur 2 ans ne semble pas majorer les risques

d’infection et de cancer par rapport à une monothérapie