Foie et contraception orale
Ariane Mallat
Service d’hépatologie et de Gastroentérologie, INSERM U955 Hôpital Henri Mondor, Créteil
Conflits d’intérêt :
aucun
Objectifs pédagogiques
•
Savoir quelle surveillance hépatique doit être proposée chez les patientes sous CO•
Connaître les CI hépatique de la CO•
Savoir si la CO microdosée a changé les données classiques•
Depuis 1960- Teneur en EE : 150 µg 15 µg
- Progestatifs moins androgéniques
•
> 100 millions femmes dans le monde•
France- Contraception = pilule dans 60 % cas
- > 80 % femmes utilisent au moins une fois une CO
- 13 millions : contraception progestative seule
Dose EE (µg) Progestatif Génération
50 Norgestrel 2
30 Levonorgestrel 2
30 – 40 Levonorgestrel 2
35 Noréthisterone 1
20 Gestodène 3
20 Desogestrel 3
30 Drosperinone 3
15 Gestodène 3
Valérate d’estradiol (mg) Progestatif
2 -3 Dienogest
Oestrogènes de synthèse
Oestrogènes naturels
Pilules combinées
Desogestrel Lynestrénol
Levonorgestrel Noréthistérone Norgestriénone
Pilules microprogestatives
•
Pilule combinée : risque thrombo-embolique x 2 à 4•
Risque maximal durant la 1ère année•
Facteurs :- Teneur en éthinyl-oestradiol
- Type de progestatif : risque +++
CO et maladie veineuse
thrombo-embolique (MTVE)
Dose EE (µg) Progestatif Génération
50 Norgestrel 2
30 Levonorgestrel 2
30 – 40 Levonorgestrel 2
35 Noréthisterone 1
20 Gestodène 3
20 Desogestrel 3
30 Drosperinone 3
15 Gestodène 3
Valérate d’estradiol (mg) Progestatif
2 -3 Dienogest
Oestrogènes de synthèse
Oestrogènes naturels
Pilules combinées
•
Action procoagulante :facteurs I, II, VII, VIII, X
des inhibiteurs physiologiques (AT, protéine S)
•
Résistance acquise à la protéine C activée•
Etat hyperfibrinolytique insuffisant pour compenser les effets procoagulantsPhysiopathologie de la MVTE
induite par la CO
•
Pilule combinée : risque thrombo-embolique x 2 à 4•
Risque maximal durant la 1ère année•
Facteurs :- Teneur en éthinyl-oestradiol
- Type de progestatif : risque +++
•
Patch transdermique, anneau vaginal : risque identique•
Pilule microprogestative ?CO et maladie veineuse
thrombo-embolique (MTVE)
CO et maladies
vasculaires du foie
•
Japon, France : Incidence : 0.2/1000000, Prévalence : 2/1000000•
Etiologie multifactorielle : 35 à 40 %Syndrome de Budd Chiari
Prévalence (%) OR Anomalies héréditaires
Déficit AT
Déficit Protéine C Déficit Protéine S Facteur V Leiden
Mutation G20210A facteur II
20 5 20 7 7
4 7 13 4
2
Anomalies acquises
Syndrome myéloprolifératif
Syndrome des antiphospholipides
Behcet HPN Autres
50 10 5 2 5
Facteurs exogènes CO
Autres
50 35
2.4
D’après Valla D Gut 2008 57:1469
•
Rare•
Gravité : risque infarctus mésentérique•
Etiologie multifactorielle- Cause locale : 20 à 30 % dont 1/3 associé à une cause générale
- Cause générale : 50 % (SMP, mutation du facteur II, Syndr des APL)
- CO : 20 à 40 %
(Plessier , Hepatology 2009)
Thrombose aiguë de la veine
porte
•
Prévalence CO semble moins fréquente dans les séries récentes : 30 % dans série européenne prospective de 210 patients recrutés entre 2003 et 2005Murad et al. Ann Intern Med 2009 151:167
•
Rôle de cofacteur +++CO et SBC
•
10 à 40 % après greffe myéloablative de CSH•
Femmes +++•
Administration de noréthistérone fréquence du SOS (27 % vs 3 %)(Hagglund H Blood 1998)
Sydrome d’obstruction sinusoïdale
(Maladie veino-occlusive)
•
Contre-indication à la contraception oestro- progestative•
Y a-t-il une place pour les pilules microprogestatives ?CO et maladie vasculaire du foie
Cholestases aiguës et CO
Cas clinique (1)
•
16 ans, lycéenne•
Nov 2009 : prurit, puis ictère et douleur FID•
ATCD : 0 ; Nov 2008 : Bilan hépatique N•
Bilirubine = 95/75 µmol/l ; Phosph alc, gGT = N ; ASAT = 8 N, ALAT = 12 N•
NFS nle•
IgM VHA -; serologie VHB -•
Anamnèse :- CO combinée EE 30-40µg / levonorgestrel débutée en sept 2009
- Cholestase gravidique chez sa mère
•
Echographie abdominale : N•
TP : 100 %•
Sérologies CMV, EBV, VHE nég•
AC anti-tissus nég; γ-globulines NCas clinique (2)
Cas clinique (3)
23/11 3/12 7/12 24/12
Bilirubine 95 105 35
ASAT 12 N 8 N 1,5 N N
ALAT 8 N 3 N 2 N N
PA/gGT N /N N /N N /N N /N
CO
Hépatites cholestatiques et contraceptifs oraux
23/11 3/12 7/12 24/12
Bilirubine 95 105 55
ASAT 12 N 8 N 1,5 N N
ALAT 8 N 3 N 2 N N
PA/gGT N /N N /N N /N N /N
Diagnostic
Cholestase aiguë induite par la CO avec probable prédisposition génétique
Etude génétique :
Mutation hétérozygote d’ABCB11 (gène de la
BSEP)
•
Décrit il y a plus de 50 ans•
Effet cholestatiques dose-dépendants des oestrogènes•
Premier trimestre de traitement•
Plus fréquent- dans certaines régions : Chili, Scandinavie - En cas d’ATCD de cholestase gravidique
•
Exceptionnel aujourd’huiCO et hépatites cholestatiques
Oestrogènes et sécrétion biliaire
E
Ntcp
Oatp E
Bsep
Mrp2
Pôle
basolatéral Pôle
canaliculaire
E = oestrogènes
Ntcp : transporteur sodium-dépendant acides biliaires, bilirubine Oatp : transporteur sodium indépendant
BSEP (ABCB11) transport ATP-dépendant acides biliaires MRP2 (ABCC2) transport bilirubine conjuguée
•
Cholestase gravidique est associée à desvariants des gènes codant pour BSEP (ABCB11) , MDR3(ABCB4) et MRP2 (ABCC2)
• Polymorphisme du gène ABCB11 (BSEP) dans 4 cas de cholestase induites par la CO Meier Y et al. World J Gastroenterol 2008
Prédisposition génétique aux effets cholestatiques des CO :
données récentes
CO et tumeurs du foie
•
Données épidémiologiques >Prévalence : 3/100
•
Observations anecdotiquesRécidive après résection chez 3 femmes sous prémarin (Conter RL Ann Surg1988 207:115)
•
Rationnel physiopathologique faibleHémangiome hépatique
•
Pas de relation entre la présence d’un hémangiome et COEtude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective
Gemer O Act Obstet Gynecol Scand 2004 83:1199
CO et hémangiome hépatique
•
Pas de relation entre la présence d’un hémangiome et COEtude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective
Gemer O Act Obstet Gynecol Scand 2004 83:1199
•
Suivi prospectif 94 femmes avec hémangiomes dont 22 trt hormonal- Durée moyenne : 7,3 ans
- Progression >0.5 cm: 13 %, > 1 cm: 6 % - Lien faible avec trt hormonal en univarié
Glinkova V, Gut 2004 53:1352
CO et hémangiome hépatique
•
Pas de relation entre la présence d’un hémangiome et COEtude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective
•
Suivi prospectif 94 femmes avec hémangiomes dont 22 trt hormonal- Durée moyenne : 7,3 ans
- Progression >0.5 cm: 13 %, > 1 cm: 6 % - Lien faible avec trt hormonal en univarié
CO et hémangiome hépatique
Pas de CI à la CO. Pas de surveillance particulière
•
Prévalence : 3/1000•
Réponse hyperplasique à une malformation artérielle•
Complications exceptionnelles•
Diagnostic d’imagerie :80 %•
Association à un hémangiome 1/3•
Femmes +++ (H=1/F= 9), jeunesHyperplasie nodulaire focale
0 25 50 75
Nombre d’HNF/ patient Taille (mm)NS
NS
Pas de CO Pilule progestative
D. Mathieu et al. Gastroenterology 2000 ; 118 : 560
HNF et CO
Ethinylestradiol > 30 µg Ethinylestradiol < 30 µg
Relation HNF/CO
Mathieu D et al.
Gastroenterology 2000
216 HNF (188 sous CO)
Rétrospectif
Pas de relation entre CO et nombre et taille HNF Stabilité à l’arrêt de CO Scalori A et al.
Am J Obstet Gynecol 2002
Cas (23 HNF) Témoin (n=94)
Relation faible HNF/durée de CO Heinemann LA et al.
Eur J Reprod Health Care 1998
Cas (143 HNF)
Témoin (n= 240) Relation faible entre HNF/durée de CO
HNF et CO
Relation HNF/CO
Mathieu D et al.
Gastroenterology 2000
216 HNF (188 sous CO)
Rétrospectif
Pas de relation entre CO et nombre et taille HNF Stabilité à l’arrêt de CO Scalori A et al.
Am J Obstet Gynecol 2002
Cas (23 HNF) Témoin (n=94)
Relation faible HNF/durée de CO Heinemann LA et al.
Eur J Reprod Health Care 1998
Cas (143 HNF)
Témoin (n= 240) Relation faible entre HNF/durée de CO
HNF et CO
En l’absence de doute diagnostique (imagerie caractéristique), pas de CI à la CO ni de
surveillance
Adénome
•
8 F / 1 H1970 -1980 Pop générale F sous CO Prévalence 3/1 000 000 3 / 100 000
•
Facteurs de risque d’adénome (études cas- témoin) :- Teneur en oestrogènes - Durée de CO
•
Complications : Hémorragie, CHCAdénome
•
8 F / 1 H1970 -1980 Pop générale F sous CO Prévalence 3/1 000 000 3 / 100 000
•
Facteurs de risque d’adénome :- Teneur en oestrogènes - Durée de CO
•
Pilules microdosées : incidence•
Complications : Hémorragie, CHCBioulac Sage
2009 n=128 1984-2008
Formak 2009
n=122 1990-2004
Deneve 2009
n=124 1997-2006
90% 88% 94%
CO 90% 88% 60%
CO > 2 ans 78%
hémorragie
/CHC 18%/5% 21%/8% 25%/4%
après
arrêt CO 22% (5/22) 9% (4/45) ND
Bioulac Sage
2009 n=128 1984-2008
Formak 2009
n=122 1990-2004
Deneve 2009
n=124 1997-2006
90% 88% 94%
CO 90% 88% 60%
CO > 2 ans 78%
hémorragie
/CHC 18%/5% 21%/8% 25%/4%
après
arrêt CO 22% (5/22) 9% (4/45) ND CO récente = facteur de risque indépendant de
complication hémorragique Deneve et al 2009
Bioulac Sage
2009 n=128 1984-2008
Formak 2009
n=122 1990-2004
Deneve 2009
n=124 1997-2006
90% 88% 94%
CO 90% 88% 60%
CO > 2 ans 78%
hémorragie
/CHC 18%/5% 21%/8% 25%/4%
Impact
arrêt CO 22% (5/22) 9% (4/45) ND
Adénome = Contre indication à la CO
Carcinome hépatocellulaire
Données expérimentales
Modèle DEN : EE la progression tumorale
Données cliniques
•
Expression des récepteurs aux oestrogènes dans les hépatocytes•
Présence d’un récepteur ER tronquéconstitutionnellement actif : mauvais pronostic
•
Meta-analyse 12 études anciennes peu détaillées : négative (Maheshwari et al J Hep 2007 47: 506)Carcinome hépatocellulaire
Données expérimentales
Modèle DEN : EE la progression tumorale
Données cliniques
•
Expression des récepteurs aux oestrogènes dans les hépatocytes•
Présence d’un récepteur ER tronquéconstitutionnellement actif : mauvais pronostic
•
Meta-analyse 12 études anciennes peu détaillées : négative (Maheshwari et al J Hep 2007 47: 506)Dans le doute pas de CO
CO et transplantation hépatique
•
Restauration précoce de la fertilité post-greffe•
Contraception insuffisamment évoquée•
Une seule étude n =15 suivies un an•
6 patches EE20 µg/norelgestromine 150 µg et 9 CO (20 µg EE)•
Traitement instauré 8 fois au cours de la 1ère année•
Pas d’intolérance inhabituelle, pas d’impact sur trt ISJabiry-Zeniewicz Transplant Proc 2007 39: 1530
Points forts
•
L’incidence des complications de la CO a diminué avec les pilules microdosées•
La CO doit être interrompue en cas d’adénome ou de•
CHC La CO peut être poursuivie en cas d’HNFLes cholestases induites par les CO sont aujourd’hui exceptionnelles et s’observent principalement en cas de prédisposition génétique
Le risque thrombotique n’a pas disparu avec les pilules de dernière génération