Sénescence dans la BPCO, LA piste ?

MISE AU POINT

p53, p21 p53, p21...

p16 UV, stress oxydatif, radiations ionisantes, oncogènes, etc.

Inactivation de p53 Sénescence

réplicative

Accumulation de cellules sénescentes

Sénescence prématurée

Activation de proto-oncogènes (Ras, myc, etc.) Crise cellulaire

Réexpression de la télomérase

Transformation cellulaire Perte de régénération tissulaire

Altération du renouvellement tissulaire Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP)

Cytokines, facteurs de croissance Composants de la MEC...

GF : facteurs de croissance ; MEC : matrice extracellulaire ; UV : ultraviolet.

Figure 1. Sénescence cellulaire : une cible pour le vieillissement physiologique et pathologique.

Sénescence dans la BPCO, LA piste ?

Senescence and COPD, THE target?

L. Boyer*, S. Adnot*

* Département de physiologie- explorations fonctionnelles, hôpital Henri-Mondor, AP-HP, Créteil ; Inserm U955 et université Paris-Est (UPEC), UMR U955, faculté de médecine, Créteil.

L

On se rend compte actuellement que la sénescence cellulaire est impliquée dans la physiopathologie de maladies respiratoires très fréquentes, comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) [1] . L’accumulation de cellules sénes-

centes dans les poumons de patients atteints de BPCO conduit à un défaut de réparation associé à une surexpression de médiateurs potentiellement impliqués dans des altérations aussi variées que l’infl am mation, l’emphysème et l’hypertension arté- rielle pulmo naire. Ces nouveaux éléments laissent entrevoir de nouvelles approches thérapeutiques destinées à limiter le processus de sénescence et, par extension, le développement de ces pathologies liées à l’âge.

La sénescence cellulaire

La sénescence cellulaire se défi nit par un arrêt per- manent de la croissance cellulaire associé à de nom- breuses anomalies phénotypiques. Ainsi, les cellules

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» La BPCO pourrait être associée à un vieillissement prématuré de l’ensemble de l’organisme : les patients atteints de BPCO, par rapport à des fumeurs sans BPCO, présentent les principales modifications systémiques caractéristiques du vieillissement.

Télomérase Sénescence

Highlights

»Subjects who carried delete- rious mutations in telomerase gene have a predisposition to develop emphysema when they smoke. They present shorten telomeres and a phenomenon of genetic anticipation (inheri- tance and an earlier onset of disease with successive gen- erations).

»Identifying molecular mecha- nisms targeting cellular senes- cence without increasing the risk of cancer is of major impor- tance in COPD.

»COPD may be associated with premature aging of the whole organism. COPD patients compared to smokers without COPD have major systemic changes characteristic of aging.

Keywords

COPD Telomere Telomerase Senescence sénescentes peuvent survivre très longtemps tout

en perdant leur capacité de réplication mais en maintenant une activité métabolique intense asso- ciée à la sécrétion de nombreux facteurs (sécrétome ou Senescence-Associated Secretory Phenotype [SASP]), toxiques pour leur environnement et incluant de nombreuses cytokines, des éléments de la matrice extracellulaire, des métallo protéases, des facteurs de croissance (1). Deux grands types de mécanismes peuvent conduire à la sénescence cellulaire (figure 1) :

➤ la sénescence réplicative, liée à l’érosion des télomères au cours des divisions successives (et due à l’absence de télomérases dans les cellules diffé- renciées), conduisant à l’activation de la protéine oncosuppressive p53 et, par voie de conséquence, de p21 ;

➤ la sénescence prématurée provoquée par un dommage de l’ADN à la suite d’agressions variées, parmi lesquelles le stress oxydant, certains onco- gènes, l’irradiation, l’inflammation ; ou par d’autres mécanismes empruntant certaines voies de signa- lisation telle la voie mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) et conduisant à l’activation préféren- tielle de la protéine oncosuppressive p16.

Accumulation

de cellules sénescentes dans les poumons

de patients atteints de BPCO

L’hypothèse, maintenant largement étayée, est que, au cours de la BPCO, le processus de sénescence des cellules pulmonaires s’accentue, et que cet état sénescent est générateur des remaniements tissulaires caractéristiques de la BPCO (1). Cette hypothèse est largement confortée par les éléments suivants :

➤ les patients atteints de BPCO ou d’emphysème présentent des télomères courts dans les poumons et les cellules circulantes (3) ;

➤ certains individus présentant une mutation du gène de la télomérase développent un emphy- sème pulmonaire précoce ou une fibrose pulmo- naire, surtout en cas d’intoxication tabagique ; ces

maladies pulmonaires sont donc considérées comme des maladies télomériques (3, 4) ;

➤ il y a une accumulation de cellules sénescentes épithéliales alvéolaires (AEC) et endothéliales (P-EC) et de fibroblastes dans des échantillons pulmonaires de patients atteints d’emphysème et de BPCO (5-7) ;

➤ les cellules endothéliales, les cellules mus- culaires lisses et les fibroblastes pulmonaires pro- venant de poumons de patients atteints de BPCO présentent une susceptibilité accrue à la sénescence réplicative ou prématurée par rapport à des sujets témoins (5-7) ;

➤ les souris chez qui le gène de la télomérase est délété ont une sensibilité accrue à l’emphysème pulmonaire induit par l’exposition à la fumée de cigarette ;

➤ les cytokines inflammatoires libérées par les cellules sénescentes contribuent à l’inflammation soutenue dans la BPCO et affectent le remodelage tissulaire (5) ;

➤ le remodelage vasculaire pulmonaire et l’hyper- tension pulmonaire dans la BPCO sont liés au SASP des cellules sénescentes vasculaires (8).

La susceptibilité marquée des cellules de patients atteints de BPCO à la sénescence est caractérisée par une activation mixte des molécules onco- suppres sives p53, p21 et p16, par un raccour- cissement des télomères et par une réduction de l’activité télo mérase plus marqués dans les cellules de patients que dans les cellules de sujets témoins fumeurs (5, 7, 8). Ces données impliquent une combi naison des programmes de sénescence cellu laire réplicative et prématurée dans la BPCO.

Liens de causalité

entre la sénescence cellulaire, l’emphysème, la fibrose

et l’inflammation pulmonaire

Bien qu’une relation de cause à effet soit diffi- cile à établir par des études cliniques, plusieurs arguments plaident en faveur d’un rôle causal de la sénescence cellulaire dans les pathologies pul- monaires, en parti culier dans l’emphysème, la fibrose et l’inflam mation. Ainsi, une mutation du

MISE AU POINT

Sénescence dans la BPCO, LA piste ?

gène de la télo mérase constitue une prédispo- sition au développement d’une fibrose pulmonaire ou d’un emphysème (9). Cette mutation implique un raccourcissement des télomères, ainsi qu’un phénomène d’anticipation génétique (transmission héréditaire et déclaration de plus en plus précoce de la maladie), ce qui signifie que le raccourcissement des télomères, et non la déficience de la télomérase, est à l’origine de la maladie. Les sujets porteurs de la mutation et fumeurs développent un emphysème relativement jeunes (4). Par ailleurs, des souris défi- cientes en télomérase, et donc caractérisées par un raccourcissement des télomères s’accentuant au cours des générations, développent plus souvent de l’emphysème que les souris témoins en réponse à l’exposition à la fumée de cigarette (9). Les souris déficientes en télomérase sont caractérisées par un syndrome inflammatoire (en dehors de toute agres- sion pulmonaire) avec une élévation des cytokines pulmonaires similaire à celle des patients atteints de BPCO (5). Nous avons également observé une relation linéaire entre les critères de sénescence cel- lulaire pulmonaire (que ceux-ci soient déterminés in situ ou in vitro) et le score d’emphysème tomo- densitométrique mesurés chez les patients souffrant de BPCO (5). Par ailleurs, on sait que le blocage des processus angiogéniques ou l’induction de l’apoptose des cellules endothéliales chez l’animal conduit à la formation de lésions emphy sémateuses, ce qui est en accord avec la réduction des capacités angiogéniques des cellules endothéliales sénescentes.

Difficultés du ciblage de la sénescence cellulaire dans la BPCO

S’attaquer à la sénescence cellulaire dans la BPCO est difficile pour plusieurs raisons. Au stade de sénescence cellulaire avérée dans une maladie aussi complexe que la BPCO, l’intrication de nombreux mécanismes moléculaires impliquant l’activation des voies p53-p21 et p16/protéine du rétino blastome complique la définition de stratégies thérapeutiques portant sur une voie moléculaire.

L’inhibition de la sénescence cellulaire peut aug- menter le risque de cancer, en particulier chez les patients atteints de BPCO à risque de développer des cancers du poumon. Ainsi, inhiber les protéines oncosuppressives p16 ou p53, qui sont les principaux effecteurs de la sénescence cellulaire, pourrait atté- nuer la sénescence, mais au prix d’un risque accru de développement de cancers. L’identification de

mécanismes moléculaires pouvant être ciblés sans pour autant augmenter le risque de cancer est donc d’une importance majeure dans la BPCO. Plusieurs voies moléculaires répondant à ce critère font actuellement l’objet d’une recherche expérimen- tale et translationnelle. C’est le cas de la voie impli- quant mTOR, le récepteur 1 de la phospholipase A2 (PLA2R1) et d’autres voies de signalisation, comme la voie JAK-STAT. Des outils pharmacologiques sont actuellement disponibles pour bloquer ces voies moléculaires et pourraient être évalués prochaine- ment en clinique. À titre d’exemple, le traitement par de petites doses de rapamycine a été récemment favorablement évalué dans la réponse vaccinale aux virus influenzae de sujets âgés (10). Compte tenu de l’analogie avec les patients atteints de BPCO dont la réponse vaccinale est altérée, on peut espérer améliorer celle-ci en ciblant les voies de la sénes- cence cellulaire.

L’effet des traitements non pharmacologiques de la BPCO sur la sénescence cellulaire reste à évaluer, en particulier pour le sevrage tabagique et l’activité physique régulière. Au vu des différences observées entre sujets sédentaires et athlètes concernant la longueur des télomères, il est très probable qu’une activité physique régulière puisse constituer un élément de lutte contre la sénescence cellulaire et ses conséquences.

Sénescence pulmonaire et vieillissement systémique

La BPCO est une maladie pulmonaire associée à des altérations systémiques et à des comorbidités qui en aggravent le pronostic. Que ces changements soient liés à un mécanisme pathogène commun ou se développent de manière indépendante chez les patients atteints de maladie pulmonaire reste une question ouverte. Une hypothèse actuelle est que les complications systémiques de la BPCO pourraient refléter un processus global de vieillissement accé- léré qui se développerait comme une conséquence de la maladie du poumon (figure 2).

Les patients atteints de BPCO présentent un rac- courcissement des télomères dans les leucocytes circulants par rapport aux fumeurs sans BPCO, ce qui indique que le processus de vieillissement accéléré ne se limite pas au poumon mais touche l’ensemble de l’organisme (3). La sénescence cellulaire et les processus inflammatoires qui lui sont étroitement liés pourraient contribuer aux manifestations systé- miques de la maladie et à ses comorbidités.

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Emphysème

Athérosclérose Facteurs

circulants Sécrétome (SASP)

Sarcopénie

Insulino- résistance Ostéoporose

Maladies pulmonaires Fibrose

pulmonaire BPCO

Sénescence prématurée Sénescence

réplicative Cellule pulmonaire

Individu Poumon

Génétique Mutation de la

télomérase Agressions

environnementales Fibroblastes Cellules épithéliales Cellules endothéliales

Figure 2. Représentation conceptuelle de la progression et de l’impact de la sénescence du niveau cellulaire à l’ensemble de l’organisme au cours de la BPCO.

L’hypothèse que la BPCO serait associée à un vieil- lissement prématuré de l’ensemble de l’organisme est fondée sur plusieurs études qui montrent que les patients atteints de BPCO, par rapport à des fumeurs sans BPCO, présentent les principales modifi cations systémiques caractéristiques du vieil- lissement : déminéralisation osseuse progressive, atrophie musculaire, perte de poids, altérations cardiovasculaires, dysfonction rénale, insulino- résistance (11) . Ces modifi cations systémiques de vieillissement pourraient se manifester à un stade précoce de la maladie chez des patients ayant une atteinte pulmonaire très modérée (12) .

Parmi ces modifications, l’atrophie musculaire apparaît comme un facteur pronostique majeur.

Au cours de la BPCO, la perte de poids et la fonte musculaire (cachexie pulmonaire) contribuent de manière signifi cative à la diminution des capacités à l’exercice et à une augmentation de la morta- lité, indépendamment de la sévérité de l’atteinte pulmo naire. L’augmentation de la rigidité artérielle, évaluée par la vitesse de propagation de l’onde de pouls, observée chez les patients atteints de BPCO par rapport à des témoins suggère également une accélération du processus de vieillissement vascu- laire chez les patients atteints de BPCO (12) . L’aug- mentation de la rigidité artérielle chez les patients

atteints de BPCO est associée à une augmentation des calcifi cations des gros vaisseaux, autre carac- téristique du vieillissement (12) .

Une autre caractéristique du vieillissement est le développement des rides au niveau du visage ; elles augmentent avec le nombre de paquets- années (13) . La présence de rides profondes au niveau du visage est associée à la BPCO et est inversement corrélée au volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) : 80 % des fumeurs qui présentent des rides profondes du visage répondent aux critères spirométriques de BPCO. J.D. Maclay et al. ont mis en évidence que la BPCO pourrait être associée à des altérations pulmo naires locales et à des anomalies systé- miques du tissu conjonctif. Ils ont montré que les patients atteints de BPCO ont une dégradation plus importante de l’élastine cutanée que les fumeurs sans BPCO et que cette dégra dation est corrélée à la gravité de l’emphysème et à la vitesse de propa- gation de l’onde de pouls (14) . La dégradation de l’élastine – une caractéristique du vieillissement normal –, qui se produit dans des structures riches en élastine telles que la paroi alvéolaire, les parois des grandes artères et la peau, pourrait constituer un dénominateur commun du processus de vieillis- sement chez les patients souffrant d’emphy sème.

Différentes protéases matricielles sont libérées par

MISE AU POINT

Sénescence dans la BPCO, LA piste ?

les cellules sénescentes et peuvent rendre compte de ces modifications.

Quoiqu’une relation de cause à effet entre la maladie respiratoire, la sénescence et les effets systémiques de la maladie ne puisse être affirmée actuellement, des données au niveau musculaire chez les patients atteints de BPCO sont en faveur de cette hypothèse.

La sénescence de cellules satellites musculaires asso- ciée à une diminution de la longueur des télomères a pu être mise en évidence chez les patients atteints de BPCO sévère (15).

Conclusion

De plus en plus d’arguments sont en faveur d’un rôle causal de la sénescence cellulaire dans les patho- logies pulmonaires, en particulier dans l’emphysème.

Elle pourrait être impliquée non seulement dans l’atteinte pulmonaire de la BPCO, mais aussi dans ses manifestations systémiques. L’élimination des cellules sénescentes et la lutte contre leurs effets délétères pourraient constituer de nouvelles stra- tégies thérapeutiques dans cette maladie. ■

Références bibliographiques

1. Adnot S, Amsellem V, Boyer L et al. Telomere dysfunction and cell senescence in chronic lung diseases: therapeutic potential. Pharmacol Ther 2015;153:125-34.

2. Baker DJ, Childs BG, Durik M et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 2016;530(7589):184-9.

3. Savale L, Chaouat A, Bastuji-Garin S et al. Shortened telomeres in circulating leukocytes of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;179(7):566-71.

4. Stanley SE, Chen JJ, Podlevsky JD et al. Telomerase mutations in smokers with severe emphysema. J Clin Invest 2015;125(2):563-70.

5. Amsellem V, Gary-Bobo G, Marcos E et al. Telomere dysfunction causes sustained inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(12):1358-66.

6. Tsuji T, Aoshiba K, Nagai A. Alveolar cell senescence in patients with pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(8):886-93.

7. Dagouassat M, Gagliolo JM, Chrusciel S et al. The cyclooxygenase-2-prostaglandin E2 pathway maintains senescence of chronic obstructive pulmonary disease fibroblasts. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(7):703-14.

8. Noureddine H, Gary-Bobo G, Alifano M et al. Pulmo- nary artery smooth muscle cell senescence is a pathogenic mechanism for pulmonary hypertension in chronic lung disease. Circ Res 2011;109(5):543-53.

9. Alder JK, Guo N, Kembou F et al. Telomere length is a determinant of emphysema susceptibility. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(8):904-12.

10. Mannick JB, Del Giudice G, Lattanzi M et al. mTOR inhi- bition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med 2014;6(268):268ra179.

11. Vanfleteren LE, Spruit MA, Groenen M et al. Clusters of comorbidities based on validated objective measure- ments and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(7):728-35.

12. Boyer L, Chouaïd C, Bastuji-Garin S et al. Aging-related systemic manifestations in COPD patients and cigarette smokers. Plos One 2015;10(3):e0121539.

13. Patel BD, Loo WJ, Tasker AD et al. Smoking related COPD and facial wrinkling: is there a common susceptibi- lity? Thorax 2006;61(7):568-71.

14. Maclay JD, McAllister DA, Rabinovich R et al. Systemic elastin degradation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2012;67(7):606-12.

15. Thériault ME, Paré ME, Maltais F, Debigaré R. Satellite cells senescence in limb muscle of severe patients with COPD. PLoS One 2012;7(6):e39124.

Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

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