Rapport 20-04. Les prescriptions médicamenteuses dans le rhume de l’adulte d’origine virale – Académie nationale de médecine

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RAPPORT ET RECOMMANDATIONS DE L’ANM

Rapport 20-04. Les prescriptions

médicamenteuses dans le rhume de l’adulte d’origine virale ^夽,夽夽

Drug prescriptions in adult common cold of viral origin P. Bonfils

, F. Bricaire

, A. Chays

, P. Queneau

,

J.-P. Giroud

, M. Fraysse

, A. Astier

, R. Ourabah

, M. Biour

, P. Tran Ba Huy

, au nom d’un groupe de travail rattaché de la commission II (Thérapeutique, Pharmacologie, Toxicologie, Médicaments et autres produits de santé)

aAcadémienationaledemédecine,16,rueBonaparte,75006Paris,France

bAcadémienationaledepharmacie,4,avenuedel’Observatoire,75006Paris,France

cCentredepharmacovigilance,Saint-Antoine,CHUSaint-Antoine,184,rueduFaubourg-Saint-Antoine, 75571Pariscedex12,France

Rec¸ule2juillet2020 ;acceptéle10novembre2020 DisponiblesurInternetle19novembre2020

MOTSCLÉS Rhume; Sinusite;

Histoirenaturelle; Antibiotique; Corticoïde; Vasoconstricteur nasal

Résumé Aucuntraitementdu rhume del’adulte n’aréellement faitpreuve d’unegrande efficacité.Or,lesprescriptionsmédicamenteusessontnombreusesetvariées,représentantàla foisundangerentermesdesantépubliqueetderisqued’effetindésirableindividuel,etuncoût nonjustifiéentermesdedépensesdesanté.Aprèsuneanalysedelalittératureetdesdonnées socioéconomiques, le rapportpropose(i) de créer un« Observatoire national du rhume », (ii)d’améliorerlaformationdesmédecinsetdespharmaciensensebasantsurunenouvelle nosologie:l’IVVAS,(iii)dedéfinirlaplacedel’antibiothérapiedansletraitementdurhumeà partirdesrecommandationsdessociétéssavantes,(iv)delimiterl’usagedelacorticothérapie leplus souvent inadaptée ainsique l’usage des vasoconstricteurs enraison de leurs effets indésirables,ensuggérantqu’ilsnesoientdélivrésquesurprescriptionmédicale,(v)d’alerter legrandpublicdesdangersdel’automédicationetdela dangerositéetdel’inefficacitéde nombreuxtraitementsutilisés.

©2020l’Acad´emienationaledem´edecine.Publi´eparElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

夽 Séancedu20octobre2020.

夽夽Unrapportexprimeuneprisedepositionofficielledel’Académienationaledemédecine.L’Académiedanssaséancedumardi20octobre 2020,aadoptéletextedecerapportpar132voixpour,0voixcontreet5abstentions.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:pierre.bonfils@aphp.fr(P.Bonfils).

https://doi.org/10.1016/j.banm.2020.11.010

0001-4079/©2020l’Acad´emienationaledem´edecine.Publi´eparElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS Commoncold;

Sinusitis;

Naturalhistory;

Antibiotic;

Corticosteroid;

Nasaldecongestant

Summary Notreatmentforadult coldhasreallybeenvery effective.However,drug pres- criptionsarenumerousandvaried,representingbothadangerintermsofpublichealthanda riskofindividualadverseeffects,andanunjustifiedcostintermsofhealthexpenses.Afteran analysisoftheliteratureandsocioeconomicdata,thereportproposes(i)tocreatea‘‘National Observatoryofthe CommonCold’’, (ii)toimprove thetraining ofdoctorsandpharmacists basedonanewnosology:IVVAS,(iii)todefinetheplaceofantibiotictherapyinthetreatment ofcommoncoldbasedontherecommendationsofmedicalsocieties,(iv)tolimittheuseof steroidtherapy,whichismostofteninappropriate,andtheuseofvasoconstrictorsbecauseof theirsideeffects,suggestingthattheyshouldbeonlydeliveredonmedicalprescription,(v)to alertthegeneralpublicofthedangersandinefficiencyofself-medication.

©2020l’Acad´emienationaledem´edecine.PublishedbyElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Le traitement du rhume de l’adulte pose de nombreux problèmes que l’ensemble de la communauté médicale internationaletentederésoudre,envain,depuisdesdécen- nies.

Un problème nosologique, tout d’abord. Pourcaracté- riser cette pathologie, l’une des plus fréquentes et des plusbanaleschezl’homme, denombreuxtermessontuti- lisés,enparticulierdanslalanguefranc¸aise,chacund’eux sous-tendantunevisionphysiopathologiqueetuntraitement différents.Uneclarificationnosologiques’appuyantsurun rappelphysiopathologiqueetcliniquesembleindispensable.

Un problème thérapeutique ensuite. Aucuntraitement n’aréellementfaitpreuved’unegrandeefficacité,notam- mentlorsquel’onconsidèrequelepronosticdurhume est spontanémentfavorabledanslagrandemajoritédescas.

Unproblèmeéconomiqueenfin.Lesprescriptionsmédi- camenteusessontnombreusesetvariées,représentantàla fois undanger entermes de santé publique et de risque d’effet indésirable individuel, et un coût non justifié en termesdedépensesdesanté.

Nous aborderons successivement le problème nosolo- gique,les différents traitements actuellement prescrits à partir des méta-analysesde la littérature,et lesdonnées socioéconomiquesafindedéfiniruneapprocheraisonnéede lapriseenchargedurhumedel’adulteenFrance.

Nosologie

Lerhume —enanglais commoncold —estunepathologie résultantd’uneatteinteinflammatoireaiguëd’originevirale desvoiesaériennessupérieuressurvenantparépidémie.Le virus neconnaissantpas l’anatomie,ilaffectel’ensemble des voies aériennes supérieures : cavités nasales et sinusiennes,rhinopharynx,oropharynx[1].Defac¸onsurpre- nante,denombreuxtermesmédicauxontétéutiliséspour nommercetteentitéclinique:rhume,coryza,rhinopharyn- gite, rhinite aiguë,sinusite aiguë, rhinosinusiteaiguë (cf.

Annexe1).Chaquetermeconduituneherméneutiquespé- cifique:certainssuggèrentuneaffectionbénigne,d’autres conduisentàévoquerdesfacteursdegravitéimposantdes traitementspluscontraignants.Ainsinetraite-t-onpasdela mêmefac¸onunerhinopharyngiteaiguëetunesinusiteaiguë bienquecesdeuxtermesreflètentlamêmeentitéphysio- pathologiqueetclinique.Danslalittératureinternationale,

lestermes«commoncold»,«acuterhinosinusitis»,«acute sinusitis»sontemployésavecunedéfinitionsimilaire[2].

Le rhume est donc une virose aiguë des voies aériennessupérieuresaffectantl’ensembledescavités nasales,sinusiennesetpharyngées.Ildoitêtredistin- guédelagrippe.Lestermes«rhinopharyngiteaiguë»,

«rhinosinusiteaiguë»,«rhiniteaiguë»et«sinusite aiguë»doiventêtreconsidéréscommedessynonymes.

Nousproposonsderegrouperl’ensembledecestermes sousunedénominationcommuneattestantdesonori- gine virale : « infection virale des voies aériennes supérieures»ouIVVAS(àl’exclusiondurhumed’origine allergique).

Physiopathologie, clinique, évolution naturelle du rhume

Physiopathologie

Responsablesde30%à50%desrhumes,lesrhinovirusappa- raissent souvent à l’automne et touchent tous les âges ; plus de cent sérotypes ont été identifiés. Les coronavi- rus sont responsables de 7 à 18 % des rhumes. Les virus parainfluenzae,le virus respiratoiresyncytial, lesentéro- virussont,chacun,responsablesdemoinsde5%descas.La transmissionviralepeuts’effectuerparmanuportageoupar voieaérienne.L’infectioninduit unevasodilatationetune augmentation dela perméabilité vasculaire, responsables del’obstructionnasaleetdusyndromerhinorrhéique. Les adénovirusetlesvirusinfluenzaepeuventinduiredesphé- nomènesdedestructionépithéliale.

Clinique

Lerhumeest définiparl’apparitionsoudainededeuxdes symptômessuivants[3]:uneobstruction, unerhinorrhée, desdouleursfaciales,unehyposmie,desmauxdegorgeet unetoux,dans uncontextemodérément fébrileetépidé- mique.Enpratique,lerhumeestparfoisconfonduavecune rhiniteallergique(maiscelle-ciestsouventassociéeàdes manifestationsoculaires)ouavecunegrippe(fièvreélevée etcourbaturessontévocatrices).

Évolutionnaturelle

LaFig.1représentel’évolutionnaturelledessymptômesdu rhume[1,4].

Deuxméta-analyses[2,5]ontévaluél’évolutionnaturelle dessymptômesenutilisantlessériesdepatientssouspla- cebodesétudesrandomisées:8%despatientssontguéris enmoinsdecinqjourspourlapremière,50%enmoinsde dixjourspourlaseconde,de75à88%enmoinsde15jours selonlaméta-analyse.L’évolutionnaturelleestdoncleplus souvent favorable sans traitement en moins de 15 jours.

Lescomplicationssontrares(moinsde2%desrhumes)[1], dominéeschezl’enfantparl’otitemoyenneaiguëetl’otite séromuqueuse,etchezl’adulteparlasinusiteaiguëhyper- algique.Seulement0,5à2%desrhinosinusitesaiguësvirales évoluentversunerhinosinusitebactérienne[6].

Point important, l’apparition d’une rhinorrhée « colo- rée»,souventdénommée«purulente », nedoitpasêtre considéréecommeunmarqueurd’uneinfectionbactérienne [5—7];ellenedoitdoncpasconduireàlaprescriptiond’une antibiothérapie[1].

En résumé, l’évolution naturelle du rhume est le plus souvent favorable, sans traitement, en moins de15 jours. Faute de symptômes cliniques significa- tifs, seule l’aggravation des symptômes après le 5^e jourou leur persistance au-delà du 10^e jourpermet d’évoquerunecomplicationbactériennedurhume.Ces complicationssont rares, dominéeschez l’adulte par unesinusitemaxillaireaiguëbactériennedont lafré- quenceaétéestiméeà0,5à2%desrhumes.

Traitement : analyse de la littérature

Plus de 1700 articles ont été publiés sur le traitement durhume. Nouslimitons notre analyseaux méta-analyses publiées endate du 30 mars2019 et référencéesdans la basePubMed.

Antibiothérapie

Analysedelalittérature

Lesantibiotiquessont lapremière classedemédicaments prescritsdans le rhume. Cinqméta-analyses [2,8—11]ont été publiées (cf. Annexe 2) dont les principaux résultats sont:

• une amélioration des symptômes entre le 7^e et le 15^e jouraprèsledébutdutraitementsignificativementplus importante dans le groupe «antibiotique » parrapport augroupeplacebo.Néanmoins,l’amplitudedeceteffet thérapeutiquesemblelimitée;

• les patients sous antibiotiques nereprennent pas leurs activitésquotidiennesplustôtetneprennentpasmoins d’antalgiques ou de décongestionnants nasaux que les patientssousplacebo;

• iln’existeaucunedifférenceentermesdecomplication oude récidive dans le groupe avecantibiothérapie par rapportaugroupeplacebo;

• aucunsymptômecliniquene peut êtreassocié au diag- nosticd’infectionbactérienneetorienterlaprescription d’uneantibiothérapie.Laprésenced’unerhinorrhéecolo- réen’a aucune valeurpronostique et nejustifie pas la prescriptiond’uneantibiothérapie;

• unestratégied’attentevigilantedurantlesseptàdixpre- miersjoursavantl’instaurationd’unéventueltraitement antibiotiqueresteuneoptionthérapeutiquevalide;

• lesauteurs concluent qu’il n’ya pas de placepour les antibiotiqueschezlespatientsayantuneIVVASaiguënon compliquée.

Effetsindésirables

Leseffets indésirablesdel’antibiothérapiedans le traite- ment du rhume sont de deux types. Le premier type est individuel:lafréquencedes effetsindésirablesliésàune antibiothérapieestsignificativementplusélevéeparrapport àungroupeplacebo.Untraitementantibiotiqueaugmente lerisquerelatifd’avoirunecomplicationde83%[10—12].

La plupart des effets indésirables sont gastro-intestinaux (diarrhée,vomissements,douleur abdominale),maisaussi des éruptionscutanées, des céphalées, des complications gynécologiques (essentiellement des mycoses vaginales), des sensationsvertigineuses etuneasthénie[2,10,12]. Le deuxièmetypeestcollectif:mêmes’ilestdifficileàévaluer, lagrande fréquencedeprescriptiond’une antibiothérapie dansunepathologieaussifréquentequelerhumesoulèvela question del’émergencederésistances auxantibiotiques, dont la fréquence augmente considérablement actuelle- mentdanstouslespaysindustrialisés.

Recommandationsinternationales

La Société américaine de pathologie infectieuse recom- mandedenetraiterquelesrhinosinusites«bactériennes» [13]dontlediagnosticpeutêtresuspectédevanttroiscir- constances:

• dessymptômesévoluantdepuisplusdedixjoursetsans améliorationclinique;

• dessymptômessévères:unefièvreélevée(>39^◦C)etune rhinorrhéepurulenteoudesdouleursfacialesdurantplus detroisàquatrejoursconsécutifs;

• des symptômes s’aggravant aprèsune amélioration ini- tiale.

Ilestalorsrecommandédeprescrireuneantibiothérapie fondée plus sur l’association amoxicilline—acide clavula- nique que sur l’amoxicillineseule, à deux grammes deux fois par jour durant cinq à sept jours, ainsi que des lavages de cavités nasales et une corticothérapie locale.

Ladoxycyclineouunefluoroquinolone peutêtre prescrite en cas d’allergie. Les macrolides, l’association trimétho- prime/sulfaméthaxozole, les céphalosporines de 2^e et 3^e générationnesontpasrecommandés.

L’AmericanAcademyofOtolaryngology—HeadandNeck Surgery aégalement publié en2015 unerecommandation [14].Laprescriptiond’uneantibiothérapien’estpasnéces-

Figure1 Pourcentagedepatients(enordonnées)affectésparlessymptômesdurhumeenfonctiondutemps(enabscisse,jours) [4].

sairedans unerhinosinusite virale.Dansune rhinosinusite bactériennenoncompliquée,lemédecinpeutchoisirentre:

• la prescription initiale d’une antibiothérapie (amoxi- cilline ou association amoxicilline—acide clavulanique pendantcinqàdixjours);

• ou une attente vigilante (« watchful waiting ») sans antibiothérapie quandlepraticien peutassurer unsuivi permettantla prescriptiond’une antibiothérapieencas d’aggravation, ou en l’absenced’amélioration dans les septpremiersjoursdusuivi.

Le diagnostic de rhinosinusite« bactérienne » estsus- pectédevant:

• des symptômes persistantsans améliorationplusde dix joursaprèsledébutdessymptômes;

• oudessymptômess’aggravantdanslesdixpremiersjours aprèsuneaméliorationinitiale.

Lesantibiotiques confèrentunbénéfice thérapeu- tique modeste tout en pouvant induire des effets indésirables. Compte tenu de l’évolution naturelle favorable du rhume, la prescription d’antibiotiques doitêtre réservée pour lespatients ayant unehaute probabilité d’infection bactérienne : il est suggéré auxmédecinsdes’entreteniravecleurspatientspour mettre en balance l’effet positif sur les symptômes d’un traitement antibiotique versus l’apparition de résistancesbactériennes.

Corticothérapie

Corticothérapielocale

Une seule méta-analyse [15] a étudié l’efficacité d’une corticothérapie locale à partir de 14 essais cliniques.

Les critères évaluant l’efficacité du traitement étaient l’améliorationdessymptômesetdelaqualité devie,leur délaidesurvenue,leseffetsindésirables,lesconséquences microbiologiques,etle coûtdutraitement.Laqualitédes travauxanalysésétaitjugéefaible.

Cette méta-analyse n’a pas permis de conclure à uneffetbénéfiquedelacorticothérapielocaledansle rhume.

Corticothérapiegénérale

Aucune étude clinique n’a été publiée. Dans une étude expérimentale [16]d’infection parun rhinovirus chezdes volontairessains, la prescription deprednisone à la dose de 20mg versus placebo n’a pas permis de mettre en évidence un effet positif de la corticothérapie sur les symptômesparrapportaugroupetémoin.Enpratiquequo- tidienne pourtant, une corticothérapie orale est souvent prescrite en association à une antibiothérapie (Fig. 2).

Sansqu’aucunepreuvechiffréenesoitactuellementdispo- nible,ilconvientdoncd’alerter surunesurconsommation de corticoïdes par voie orale dont on connaît les effets indésirables.

Lesdonnéesdelalittératurenepermettentpasde justifierlaprescriptiond’unecorticothérapiegénérale, trop souvent associée de principe à une antibio- thérapie, et dont la surconsommation expose aux complicationsclassiquesdelacorticothérapie.

AntihistaminiquesH1

Uneseuleméta-analyse[17]aétudiél’efficacitéd’untrai- tement antihistaminique H1, oral et local, à partir de 18essaiscliniques.L’effetsurl’obstructionetlacongestion nasalea été jugé nonsignificatif dans six essaiscliniques etayant un« certain effet »dans trois autresessais cli- niques, avec cependant une méthodologie manquant de clarté dans ces trois études. L’effet sur la rhinorrhée a étéjugé non significatifdans six essaiscliniques etayant un« certain effet » qualifié de modeste, dans six autres essaiscliniques;uneméta-analyseeffectuéesurcecritère suggèrequel’effetobservédanscertainesétudespourrait êtreliéàl’effetsédatif decertainsantihistaminiquesH1, tandisqu’aucuneffetsurlarhinorrhéen’apparaîtraitdans les classes d’antihistaminiques H1 sans effet sédatif. Les auteursconcluentquelesantihistaminiquesH1n’apportent pasd’effetbénéfiquesurl’améliorationdessymptômesdans

Figure2 Ventedeboîtesd’amoxicilline(A),d’amoxicilline/acideclavulanique(B),depristinamycine(C)etdeprednisolone(D) dejanvier2015àjanvier2019(base«Medic’AMmensuel»).Danslapartiebasseestreprésentéelasaisonnalitédessyndromes grippauxparmoisdejanvier2015àjanvier2019.

le rhume. Leurs effets indésirables sont soulignés : som- nolence,hypotensionorthostatique,effetsatropiniquesde typetroublesdelavision,sécheressebuccale,constipation, rétentionurinaire,etc.

Iln’yapasd’argumentspermettantdejustifierla prescriptiond’antihistaminiquesH1danslerhume.

Lesanti-inflammatoiresnonstéroïdiens

Uneseule méta-analyse[18]aétudiél’efficacitédesanti- inflammatoiresnonstéroïdiens(AINS)àpartirdeneufessais

cliniques. Les AINS ont une efficacité sur les symptômes généraux du rhume, en particulier les douleurs liées au processusinflammatoire,maisilsn’ontpasd’effetévident surlessymptômesrespiratoires(obstructionnasale,rhinor- rhée),nisurlatoux.Lerisqued’effetsindésirablesdesAINS dans cetteindicationn’a paspuêtre clairement évaluéà partirdecesétudes.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens n’ont d’efficacitéquesurlessymptômesgénérauxdurhume.

Lebromured’ipratropium

Uneseuleméta-analyse[19]aétudiél’efficacitédubromure d’ipratropium,médicament antimuscariniqueatropinique, àpartirdequatreessaiscliniques.Touteslesétudesdonnent desrésultatscohérents:lebromured’ipratropiumdiminue larhinorrhéesansmodificationdel’obstructionnasale.Les effets indésirables lesplus fréquents sont une sécheresse nasale,unmucusteintédesangetdesépistaxis.Ainsi,deux pulvérisations de bromure d’ipratropium par narine, trois fois parjour,pendant lesdeuxpremiersjoursd’unrhume peuventêtreutilesencasd’importanterhinorrhée.

L’ipratropiumintranasalsembleefficacesurlarhi- norrhée, pas sur l’obstruction nasale. Il expose à quelqueseffetsindésirables.

AssociationantihistaminiqueH1,décongestionnant etantalgiquedanslerhume

De nombreuses spécialités pharmaceutiques associant un antihistaminiqueH1,unanalgésiqueetundécongestionnant sontcommercialisées.

Lesrésultatsdelaseuleméta-analyse[20]enayantétu- diél’efficacitésontlessuivants:

• association antihistaminique H1+décongestionnant (12 essais): 66 % des patients ont un effet « global » favorabledutraitementversus41%dans legroupepla- cebo.L’effetestlimitésurl’obstructionnasale,modeste sur la rhinorrhée. Les effets indésirables (somnolence, insomnie, céphalées,bouchesèche,palpitations,nervo- sité)sontnotéschez31%despatientstraitésversus24% danslegroupetémoin;

• associationantihistaminiqueH1+analgésique(3essais): 70 % des patients ont un effet « global » favorable du traitement versus 43% dansle groupe placebo.Iln’y a pasd’effetsurl’obstructionnasaleoularhinorrhéeversus placeboouversusparacétamol;

• association décongestionnant+analgésique (6 essais) : 73 % des patients ont un effet « global » favorable du traitement versus 52 % des patients du groupe pla- cebo. Il existe un effet positif sur l’obstruction nasale versus placebo, mais pas d’effet sur la rhinorrhée.

Des effets indésirables ont été observés (somnolence, troubledusommeil,troublesdigestifs,nervosité,bouche sèche, palpitations, céphalées, douleur abdominale, perte d’appétit, diarrhée, dépression) dans 18 % dans le groupe traité versus 11 % dans le groupe placebo (p=10⁻³);

• association antihistaminique

H1±analgésique±décongestionnant (6 essais) : les résultats sontpartagés ;l’effetsurl’obstruction nasale etsurlarhinorrhéeaétéjugé«globalement»efficace dansquatreessaisetmodérédansdeuxessais.

Les associations d’antihistaminiques H1 et/ou d’analgésiques et/ou de décongestionnants ont un effet global positif sur les symptômes du rhume de l’adulteaveccependantquelqueseffetsindésirables.

Décongestionnantsnasauxenmonothérapie Uneseuleméta-analyse[21]aétudiél’efficacitédesdécon- gestionnantsnasauxenmonothérapie,septparvoieorale etquatre par voie locale, à partir de 15 essais cliniques (six essais avec une dose unique et neuf essais avec des doses multiples). Les médicaments étudiés sont la pseu- doéphédrine,l’oxymétazoline,laphénylpropanolamine,la noréphédrineet la xylométazoline. Les résultats sont les suivants:

• décongestionnantsendoseuniqueversusplacebo(quatre essaisparvoieoraleetdeuxessaisparvoielocale):les auteursdelarevuen’ontpasétéenmesuredetirerdes conclusionsclairesdecesessais;

• décongestionnants en doses multiples versus placebo : trois heures après la dernière dose administrée, l’amélioration de l’obstruction nasale dans le groupe décongestionnant est supérieureà celle du groupe pla- cebo,maisl’effetcliniqueaétéjugéfaible;

• les effets indésirables, qualifiés de modérés, essentiel- lement insomnie et céphalées, sont rares avec une prescriptiondecourtedurée.

Les effets indésirables des décongestionnants nasaux résultentdelaprésencedemédicamentsàeffetvasocons- tricteur. En France, l’éphédrine utilisée par voie nasale estsoumiseàprescription,tandisquelapseudoéphédrine, seuleouassociéeàd’autresmédicaments,utiliséeparvoie oraleest enventelibre [22].Denombreuses publications delalittératureinternationalerapportentdescasisolésou dessériesde plusieurs dizainesdecas d’effet indésirable grave,voiremortel(cf.Annexe3).Cesdonnéesontconduit laCommissionnationaledepharmacovigilancefranc¸aiseen 2008[23]puisen2012[24],laSociétéfranc¸aised’ORLetde pathologiecervico-facialeen2011[25],etl’Agencenatio- nale de sécurité du médicament en 2013 [26] à mettre en garde les prescripteurs comme les utilisateurs sur les effetsindésirablesparfoisgravesdel’usagedesdéconges- tionnants.

Les décongestionnants nasaux ont une efficacité certainesurl’obstructionnasalemaisilnes’agitque d’un traitement symptomatique. Leurs effets indési- rables, parfois graves, pouvant survenir à tout âge, justifientqueleurprescription soitlimitée.Noussug- géronsquecesmédicamentssoientdélivrésseulement surprescriptionmédicale[27].

Irrigationnasaleausérumphysiologiqueetautres traitements

Une seule méta-analyse [28] a étudié l’efficacité de l’irrigationnasale ausérumphysiologiqueà partirdecinq essaiscliniques, dont la qualité a été jugée modeste. La plupart des études n’ont pas montréde différence entre lespatients ayant un lavage au sérum physiologique ver- susplacebo.Uneminoritédeparticipantsasignalécomme effetindésirableuneminimeirritationnasale.Lesauteurs concluentquelelavagedes cavitésnasalesausérumphy- siologique dans le rhume est une technique peu risquée, pouvantgénérer unsimpleet banalinconfort ouuneirri- tationnasale,maisquelesfaiblespreuvesattestantdeson efficaciténepermettentpasd’établirunerecommandation.

Plusieurs méta-analyses ont été publiées sur le trai- tement du rhume par le paracétamol, l’ail, les herbes médicinales chinoises ou des humidificateurs d’air. Si le paracétamolpeutavoiruneffetpositifbienquemodestesur l’obstructionnasaleetlarhinorrhée,lesautrestraitements n’ontpasfaitpreuvedeleurefficacité.

Le lavage des cavités nasales au sérum physiolo- giqueestunetechniquepeurisquée,pouvantgénérer unsimpleetbanalinconfortouuneirritationnasale.

Lesfaiblespreuvesattestantdesonefficaciténeper- mettentpasd’établirunerecommandation.

Prévalence et données socioéconomiques

LeCentredecontrôle etdeprévention des maladies[29]

(CDC)desUSAapubliéàplusieursreprisesdesstatistiques surl’étatdesantédesaméricains.Ladernièreestimationa étéréaliséeen1996etpubliéen1999.Lerhumeaaffecté 23,6%delapopulation générale(62251000rhumespour 269millionsd’américains),23,8%des adultesentre18 et 24 ans, 18,7 % entre 25 et 44 ans, 16,4 % entre 44 et 65ans,15,7%après65ans.Laprévalencedesrhumesest de7,5rhumes/100personnes/anentrejanvieretmars,de 13,2entreavriletjuin,de3entrejuilletetseptembre,de 9entreoctobreetdécembre.

EnFrance,une recherche aveclemot clé:« rhume » surlesiteduministèredelaSantén’apporteaucunrensei- gnement.Leréseausentinelle[30]aévalué,entrejanvier et décembre 2017, le nombre de patients ayant eu un

«syndromegrippal»à2421530,cequireprésenteenviron 3,6 %de lapopulation franc¸aise. LeCDC américainayant estiméquelerhumeavaitaffecté23,6%delapopulation,on peutestimerquelesrhumessontbeaucoupplusfréquents quelessyndromesgrippauxdanslespaysindustrialisés.

On peut estimer, sur la base de données épidé- miologiques ancienneset américaines, que le rhume affecteraitenviron24%delapopulationchaqueannée, soit6à7foisplusquelagrippe.

Donnéessocioéconomiques

Lesétudessurl’impactsocioéconomiquedu«rhume»sont raresetd’origineaméricaine[31].Baséessurlenombrede joursd’activité réduite,d’alitementetd’arrêtdetravail, chaquerhumeaffectantunadulteemployégénèreraitune pertemoyennede8,7heuresdetravailavecuncoûtéco- nomiqueglobal approchantlasomme de$25milliardspar an.

Donnéespharmaceutiques

Nous centrerons l’évaluation socioéconomique du traite- ment du rhume sur la prescription des antibiotiques car elleengendreunedoubleconséquence:économique,mais également en termes de santé publique devant le déve- loppement important des phénomènes de résistance aux antibiotiquesdontlagravités’accroîtaufildesannées[32].

Aux USA, les médecins continuent à sur-prescrire des antibiotiques dans le rhume [33]. Le nombre de pres- criptions d’antibiotique a été évalué, sur la période 1997—1999[34]à10,33millions,soit7,3%desprescriptions totalesd’antibiotiques.En2016,lenombredeprescriptions d’antibiotiquespourunrhumeaétéévaluéà19,73millions [35].

EnFrance, ilest difficile d’évaluer l’importance de la prescriptiond’antibiotiquedanslesIVVAS.L’Agencenatio- nale desécurité du médicament [36]a publié un rapport sur la consommation des antibiotiques en 2016. En ville, la consommation est de 30,3 doses définies journalières (DDJ)/1000habitants/jour.Prèsdesdeuxtiersdecespres- criptionsconcernentlaclassedes␤-lactamines,pénicillines (seulesouassociées),soit65%delaconsommationtotale.

Laduréemoyennedeprescriptionestde9,2joursavecune médianede6jours.Prèsde44%desprescriptionsontune indication«ORL».

Lenombredeboîtesd’amoxicilline,d’amoxicillineavec acide clavulanique, de pristinamycine et de prednisolone venduesenFranceentre2015et2018 aétéévaluéàpar- tir delabase «Medic’AMmensuel»(Tableau 1):plus de 25millionsdeboîtesd’amoxicilline,plusde11millionsde boîtesdel’associationamoxicillineavecacideclavulanique, etplusde5millionsetdemideboîtesdepristinamycinesont vendueschaqueannée.

Nousn’avonsaucunedonnéeconcernantspécifiquement la prescription d’antibiotiques ou de corticoïdes dans le rhume. Nous disposons en revanche d’informations

Tableau1 Consommationannuelledeboîtesd’amoxicilline,d’amoxicilline(amox)etacideclavulanique(AC),depristinamy- cineetdeprednisoloneenFrancede2015à2018.Lamoyenneannuellecorrespondàlamoyennedecesquatreannées.

Année Amoxicilline Amox+AC Pristinamycine Prednisolone

2015 24122790 12885644 5761347 14331840

2016 25473096 12850033 5382585 14188893

2017 27056316 10776711 5672509 13143793

2018 27347418 10854934 5875028 12963986

Moyenneannuelle 25999905 11841830 5672867 13657128

concernantle«syndromegrippal»grâceauxdéclarations duréseausentinelledelagrippeetdel’indicateuravancé sanitaire (IAS^®) « syndromes grippaux » [37]. Dans le réseau sentinelle, le syndrome grippal est défini en ces termes:«fièvre supérieureà39^◦C,d’apparition brutale, accompagnée de myalgies et de signes respiratoires. » Le modèle utilisé pour l’IAS^® est basé sur le suivi d’un ensembledemédicamentsprescritsencasdesuspicionde grippe saisonnière en France ; l’IAS^® est calculé chaque jourenemployantune méthodede lissagetemporel: les informations des sept jours précédents et des sept jours suivantssontprisesencomptepourcalculerlavaleurd’un jour donné. Ainsi, le rapport du bilan annuel 2017 [37]

signalequ’uneétude virologiqueaété effectuéechezles patientsadultesdéclaréscommeayantun«syndromegrip- pal»;unvirus grippalaétédétectédansle nasopharynx dansmoinsde60%descas.Cesdéclarationsde«syndrome grippal»incluentdoncprobablementdesinfectionsvirales nonliéesauvirusgrippal,c’est-à-diredesIVVAS.

Grâce à la base « Medic’AM mensuel », ilest possible de rapporter la consommation d’antibiotiques et de cor- ticoïdes à la saisonnalité des « syndromes grippaux ». La Fig. 2A indique : dans sa partie haute, les ventes men- suellesd’amoxicillinedejanvier2015àjanvier2019;dans sapartiebasse,lenombredecasde«syndromegrippal» pour100000habitantsdéclaréparlesmédecinsduréseau sentinelle(courbeverte)oucalculéparl’IAS^® «syndrome grippal » (zone en jaune). Les figures suivantes donnent les mêmes renseignementspour l’association amoxicilline etacide clavulanique(Fig.2B),lapristinamycine(Fig.2C) et la prednisolone (Fig. 2D). Dans tous les cas, il appa- raît une forte saisonnalité de la vente ; il est donc aisé dedistinguer unniveau«de fond »devente annuelleet despicssaisonniers.Parexemple,leniveau«defond»de venteannuelled’amoxicillineestinférieurà1500000boîtes parmois,tandisquele picdeventepeut être nettement supérieur certains mois, atteignant 3 500 000 boîtes en janvier 2018 (Fig. 2A). Le Tableau 2 présente les ventes annuelles moyennes de 2015 à 2018 des principaux anti- biotiques (amoxicilline,amoxicillineetacide clavulanique [AC],pristinamycine) etdela consommationdepredniso- lone(«Medic’AMmensuel»).Decesdonnées,ilestpossible d’approcherlavente«defond»annuelleetlaventesurve- nantlorsdespicsd’infectionsviraleshivernales.Ilfautnoter quecespicsdéceléssurlescourbesdeventeschaqueannée correspondentapproximativementauxpicsd’apparitiondes

« syndromes grippaux », publiés aussi bien par le réseau sentinellequeparl’IAS.

On peut dès lors estimer,en France,la consommation d’amoxicilline,d’amoxicillineavecACetdepristinamycine lorsdespicssaisonniershivernauxàplusde11millionsde boîtesd’antibiotiques(11714602boîtes).Notonségalement uneforte consommationdeprednisolone :plus dequatre millionsdeboîtesvenduesenlienaveclespicshivernaux, sachant que la prednisolone n’est pas le seul corticoïde venduenFrance(laprednisoneetlaméthyl-prednisonesont égalementcommercialisés).

La corrélation observée entre la consommation d’antibiotiques oudecorticoïdes aveclasaisonnalité des «syndromes grippaux» suggère que le coût des infections hivernales pourraitêtreestimé à26,6mil- lionsd’eurosparanpourl’amoxicillineetl’amoxicilline avecacideclavulanique(surlabased’unprixmoyende 1,55eurosparboîtepourlepremieret5eurosparboîte pour le second) et à plus de 41 millions d’eurospar anenincluantlapristinamycine(surlabased’unprix moyende16,5eurosparboîte).Deplus,soulignonsque cenesontqu’unepartiedesmédicamentsconsommés dansdetellessituationscliniques,alorsquecesinfec- tionsnejustifientpasleplussouventlaprescriptionde médicament.

Conclusions et recommandations

Lesdonnéescliniques,thérapeutiquesetsocioéconomiques rapportées ci-dessus suggèrent une discordance préoccu- panteentreuneaffectionbanale,guérissantspontanément dansl’immensemajoritédescas,uneconsommationmédi- camenteuse manifestement excessive, et uncoût majeur entermes de dépenses de santé publique. Toutefois, ces donnéesproviennentessentiellementd’étudesréaliséesaux USApourlerhumeetenFrancepourles«syndromesgrip- paux».

Plusieurspointspeuventêtreretenus:

• unenosologiemanquantdeclarté:denombreuxtermes sont utilisés afin dedésigner la mêmeentité physiopa- thologique.Nousproposonsderegroupercestermessous ununiquevocable:«infectionviraledesvoiesaériennes supérieures»associéausigleIVVAS;

• une clinique bénigne : la plupart des patients gué- rissent spontanément en moins de 15jours avec des

Tableau2 Venteannuellemoyennedeboîtesd’amoxicilline,d’amoxicilline(amox)etacideclavulanique(AC),depristina- mycineetdeprednisoloneenFranceentre2015—2018.L’évaluationdunombredeboîtesvenduesendehorsetaumomentdes picssaisonniersreposesurlesdonnéesdelaFig.2.

Année Amoxicilline Amox+AC Pristinamycine Prednisolone

Moyenneannuelle 25999905 11841830 5672867 13657128

Horspicsaisonnier 18000000 9000000 4800000 9600000

Picssaisonniers 7999905 2841830 872867 4057128

%pics/total 31% 24% 15% 30%

symptômes usuels apportant, certes, un certain incon- fort,maismarquésparuneabsencedegravitéclinique.

Les complications sont peu fréquentes : 0,5 à 2 % de complications sinusiennes (sinusite aiguë hyperalgique) oud’infectiondesvoiesaériennesdenaturebactérienne;

• une prévalence très élevée : entre20 % et 25 % de la populationestaffectéechaqueannée(versus3,6%pour lessyndromesgrippaux):les«rhumes»seraientsurla base des études américaines historiques six à sept fois plusfréquentsquelessyndromesgrippaux;

• des traitementsn’ayantpas fait lapreuve d’une réelle efficacité et induisant des effets indésirables poten- tiellement graves : les antibiotiques sont inefficaces en première intention dans cette indication et le rap- port bénéfices/risques leur est peu favorable ; la corticothérapie orale ou locale n’est pas justifiée ; les décongestionnants nasaux ont une efficacité sur l’obstructionnasalemaisleurprescriptiondoitêtrelimi- téeenraisond’effetsindésirables;

• un manqued’informations en Francesur la consomma- tionmédicamenteuseliéeauxIVVAS:cespathologiesne conduisenthabituellementpasàuneconsultationmédi- cale (échappant, en conséquence, au relevé du réseau sentinelle). Elles ne donnent lieu le plus généralement qu’àunconseilofficinaloufontl’objetd’uneautomédi- cation;

• uneconsommationmédicamenteuseinadaptée:plusde 11millionsdeboîtesd’antibiotiquessontvendueschaque annéeenFrancelorsdespicsinfectieuxhivernauxdont l’étiologieestleplussouventvirale.

Au vu de ces constatations, l’Académie nationale de médecineetl’AcadémienationaledePharmacieproposent lesrecommandationssuivantes:

• créerun«Observatoirenationaldurhume»(ONR)àun doubleniveau:médecinetpharmacienafinderecueillir des données fiables en termes d’épidémiologie et de consommationmédicamenteuse;

• informerlesmédecinsetlespharmacienssurlanosologie durhumeensubstituantauxnombreusesdénominations actuellesquiprêtentàconfusionlesigle«IVVAS»:infec- tionviraledesvoiesaériennessupérieures.Cesigleapour vocationd’insistersurlanatureviraledel’infection,ce quiimpacteladécisiondelastratégiethérapeutique;

• définir la placede l’antibiothérapie dans le traitement du rhume à partir des recommandations des sociétés savantes:untraitementantibiotiquepeut êtreproposé

encasdesuspiciond’infectionbactériennedontlediag- nosticreposesurdeuxsituationscliniques:

◦ des symptômes persistants sans évidence d’amélioration plus de 10 jours après le début dessymptômes,

◦ dessymptômessévères:fièvreélevée(>39^◦C)etune rhinorrhée purulente oudes douleurs faciales durant plusde3—4joursconsécutifs;

• informerlesmédecinsetlespharmaciensdu bonusage desmédicamentsdanslesIVVAS:

◦ limiterl’usagedesvasoconstricteursenraisondeleurs effetsindésirables,ensuggérantqu’ilsnesoientdéli- vrésquesurprescriptionmédicale,

◦ limiter l’usage de la corticothérapie le plus souvent inadaptée;

• avertirlegrandpublicdesdangersdel’automédicationet deladangerositéetdel’inefficacitédenombreuxtraite- mentsutilisésdanslerhume.Cetteinformationpourrait êtreassuréeparl’ANSM;

• améliorerl’enseignementfacultairedecettepathologie ensefondantsurlanotiond’IVVAS.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

Annexe 1. Définitions des termes médicaux synonymes de rhume

On trouve, dans le dictionnaire médical de l’Académie nationale de médecine (http://dictionnaire.

academie-medecine.fr/index.php) les définitions sui- vantes : 1) Rhume : nom masculin, du grec, rheuma : fluxion, inflammation aiguë de la muqueuse du rhi- nopharynx, d’étiologie virale (rhinovirus, coronavirus, adénovirus, etc.) ou allergique. Elle peut s’étendre aux sinus et aux voies respiratoires (larynx, bronches), syno- nyme:rhinopharyngiteaiguë;traductionanglaise:cold; 2)Rhinopharyngite :nomféminin,inflammation aiguëou chronique de la muqueuse du rhinopharynx ; traduction anglaise : rhinopharyngitis, nasopharyngitis; 3) Coryza : nom masculin,du grec, koruza, inflammation aiguë de la muqueusenasaled’originevirale,souventcompliquéepar uneinfectionbactérienne.Elleestprovoquéeparunvirus (Rhinovirus, virus respiratoire syncitial ou Coronavirus), synonyme:rhumedecerveau,rhiniteaiguëvirale,rhume; traduction anglaise : common cold ; 4) Rhinite aiguë : locution féminine ; traduction anglaise : acute rhinitis,

common cold ; 5) Sinusite : nom féminin, inflammation aiguë ou chronique de la muqueuse d’un sinus osseux, d’origine infectieuseouliée à undésordre dela réaction inflammatoire comme dans la polypose nasosinusienne.

Ellepeutêtreuni-oubilatéraleettoucherunouplusieurs sinus.

Dans le dictionnaire de l’Académie franc¸aise, on trouve la définition du rhume (https://academie.atilf.

fr/9/consulter/rhume?page=1):n.m.XIII^esiècle,d’abord au sens d’« humeur qui coule du nez ou des yeux » ; emprunté,parl’intermédiairedulatinrheuma,«fluxdela mer ;catarrhe », du grec rheuma, « écoulement, flux », lui-même dérivé de rheîn, « couler » ; inflammation des muqueuses du nezet dela gorge, d’origine virale, infec- tieuse ou allergique, qui provoque un écoulement nasal ets’accompagne notamment d’éternuements, de touxou d’enrouement,voiredefièvre(onditaussi,danslelangage scientifique:rhinite ou,moinssouvent,coryza). Attraper unrhume.Avoirunbonrhume,ungrosrhume.Rhumedes foins.

Annexe 2. Résultats des principales

méta-analyses sur l’antibiothérapie dans le rhume

Lapremièreméta-analyse[7]analyse13essaisrandomisés versusplacebo.Seulement15%despatientstraitésparanti- biotiqueontuneaméliorationdeleurssymptômesentreles 7^eet14^ejoursparrapportaugroupeplaceboauprixd’une augmentationde83 %deseffets indésirables.Lesauteurs suggèrentquelebénéficed’untraitementantibiotiqueest modestelorsquelarhinosinusiten’estpascompliquée.

Une deuxièmeméta-analyse étudie 17 essaisrandomi- sés versus placebo [8]. Les antibiotiques utilisés étaient l’amoxicilline (n=10), l’amoxicilline—acide clavulanique (n=3), la phénoxyméthylpénicilline(n=4), la doxycycline (n=2), l’azithromycine (n=2), le céfuroxime (n=1) et la ciclacilline (n=1).L’amélioration des symptômes entrele 7^eetle15^ejouraprèsledébutdutraitementestsignifica- tivement plus importante dans le groupe « antibiotique » par rapport au groupe placebo. Néanmoins, l’amplitude del’effetthérapeutiquesemblelimitée:laproportionde patients améliorés par le traitement est de 77,2 % dans le groupe antibiotique versus 67,8 % dans le groupe pla- cebo.Iln’yaaucunedifférenceentermesdecomplication oude récidive. Le groupe sous antibiothérapie a un taux d’effetsindésirables,surtoutgastro-intestinaux(essentiel- lement une diarrhée), plus élevé que le groupe témoin.

Aucunsymptômecliniquenepeutêtreassociéaudiagnostic desinusiteaiguëbactérienneetdoncorienterlaprescrip- tiond’uneantibiothérapie.Unestratégied’attentevigilante («watchfulwaiting»),durantles7à10premiersjoursavant l’instaurationd’unéventueltraitementantibiotique,reste uneoptionthérapeutiquevalide.

Une troisièmeméta-analyse[9]étudie10 essaisrando- misés versus placebo. Aucun symptôme clinique ne peut être associé au diagnostic de rhinosinusite aiguë bacté- rienne;laprésenced’unerhinorrhéepurulenten’apasde valeurpronostique,etnejustifiepaslaprescriptiond’une antibiothérapie. Si de nombreux articles préconisent une antibiothérapie en cas depersistance des symptômes au-

delàdeseptàdixjours,cetteméta-analysesuggèrequela placedes antibiotiquesdans cettesituationcliniquen’est pas certaine : une stratégie d’attente vigilante avant la prescriptiond’unantibiotiquepeutêtrediscutée.

Une quatrième méta-analyse [2] étudie 10 essais ran- domisés versus placebo. Environ 5 % des patients sous antibiotiques ont une amélioration plus rapide de leurs symptômes que les patients témoins. Néanmoins, les patients sous antibiotique ne reprennent pas leurs acti- vités quotidiennes plus tôt, et ne prennent pas moins d’antalgiques ou de décongestionnants nasaux que les patientssousplacebo.Environ15%despatientsayantune rhinorrhée purulenteont une améliorationplus rapide de cetterhinorrhée parrapportauxtémoins.Leseffetsindé- sirables des antibiotiques, essentiellement digestifs, ont affecté12%des patients.Lesauteurs concluentqu’iln’y apasdeplacepourlesantibiotiqueschezlespatientsayant unerhinosinusiteaiguënoncompliquée.

Unecinquièmeméta-analyse[10]étudie10essaisrando- misésversusplacebo.Lesauteurssoulignentquelefacteur déclenchantla prescriptiond’une antibiothérapieestsou- ventl’apparition d’une rhinorrhée dite « purulente » qui fait évoquer la présence d’une « surinfection » bacté- rienne. Les critères retenus pour juger de l’efficacité du traitementantibiotiqueétaientlessymptômes ORL,l’état desantégénéral etles effets indésirables. Lesdifférents antibiotiquesutilisés étaient: tétracycline(n=5 études), pénicilline—ampicilline—amoxicillineetamoxicilline—acide clavulanique(n=5), érythromycine (n=1),céphalosporine (n=1), cotrimoxazole (n=1), un antibactérien dénommé xibornol (n=1) et un antibiotique local, la nitrofurazone (n=1).Lesauteursconcluentquel’antibiothérapien’offre pasdebénéficedansletraitementinitialdurhume,nidans celuidelarhiniteaiguëpurulente:ilsnedoiventpasêtre prescritsenpremièreintentioncarilsn’améliorentpasles symptômes des patients, mais peuvent induire des effets indésirables.Cependant,si lessymptômes persistent plus dedix jours, la prescription d’antibiotiques pourrait être bénéfique (résultats positifs dans une étude) ; il est sug- géréauxmédecinsdes’entreteniravecleurspatientspour mettreen balance l’effet positif sur les symptômes d’un traitement antibiotique versus l’apparition de résistances bactériennes.

Annexe 3. Effets indésirables des décongestionnants nasaux

À côté de cas isolés rapportés dans la littérature attes- tant d’effets indésirables graves (infarctus du myocarde, accidentvasculairecérébral,pousséehypertensivesévère, colite ischémique, tachycardie supraventriculaire), deux revuesplusimportantessoulignentlagravitédeceseffets indésirables des décongestionnants nasaux. En 1990, une revuedelalittératureacolligéleseffetsindésirablesgraves des décongestionnants nasaux rapportés dans la littéra- turedepuis1965.Centquarante-deuxcasontétépubliés, essentiellementaux États-Unis (USA) (69% des cas), tou- chant de fac¸on prédominante des femmes de moins de 30 ans.Dans 82 % des cas, l’effet indésirable a été jugé grave : poussée hypertensive sévère, hémorragie intra- crânienne, accidentvasculaire cérébral (avec huitcas de

décès),troubledurythme.Uneautre étude,menée entre 2007 et 2011, a relevé 39 notifications (correspondant à 43 effets indésirables cardio-vasculaires) enregistrées sur labase nationalede pharmacovigilance(BNPV).Ilexistait uneaugmentationdelaproportiondescasfémininsetdes casgraves.L’âgemoyenétaitde44,1ans.L’évolutionétait majoritairement favorable. Un décès était observé chez un patient de 83 ans atteint d’une cardiopathie sévère, qui a présenté un hématome du grand droit. Les effets indésirablesétaientplus fréquentsavec lesformes orales (64,3%)qu’aveclesformesnasales(35,7%).Lesmanifes- tationscliniquesétaientessentiellementunehypertension artérielle,unetachycardieetdespalpitationsetquelques casévoquantousignantuneatteinteischémique(douleurs angineuses, infarctus du myocarde, angiopathie) étaient notés. Par ailleurs, 72 cas présentant 99 effets indési- rablesneurologiquesontétéenregistrés.Ceseffetsétaient plusfréquentsaveclesformesorales (57,1%)qu’avec les formesnasales(42,9%).Onretrouvait descasd’accidents vasculaires cérébraux ischémiques ouhémorragiques, des troublesconvulsifs,des accidentsischémiques transitoires etdescéphalées.Ceseffetsindésirablespeuventsurvenirà toutâge,principalementsurlessujetsàrisquemaiségale- mentcheztoutepersonneetaussichezl’enfant.

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[35]https://www.cdc.gov/antibiotic-use/community/programs- measurement/state-local-activities/outpatient-antibiotic- prescriptions-US-2016.html.

[36]https://www.ansm.sante.fr/afssaps/content/download/.../ Rapport+antibionov2017.pdf.

[37]http://www.openhealth.fr/suivi-epidemiologique-temps-reel/

ias-incidence-des-syndromes-grippaux.