Les phénotypes de la BPCO

Les phénotypes de la BPCO

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) repré­

sente un groupe hétérogène de patients atteints d’une maladie respiratoire chronique dont le phénotypage est moins codifié mais autant essentiel que celui de l’asthme. Il permet de mieux comprendre l’évolution de la maladie rythmée par des exacerba­

tions, de mieux cibler les traitements et les examens complémen­

taires. Les dernières études se basant sur les cohortes ECLIPSE et SPIROMICS soulignent l’importance de la recherche d’une éosinophilie et le bilan complet des comorbidités cardiovascu­

laires. Cet article aborde le rôle des épreuves fonctionnelles respiratoires, des exacerbations, des biomarqueurs et des comorbidités pour le phénotypage de la BPCO.

COPD and phenotypes

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a hetero geneous group of chronic respiratory diseases which phenotyping is less codified as for asthma yet as essential. The phenotype helps to better understand the evolution of the disease, punctuated by exacerbations and favors a better targeting for treatments and clinical work-up. The latest studies, mostly based on the ECLIPSE and SPIROMICS cohorts, highlight the importance of the search for eosinophilia and the complete assessment of cardiovascular comor bidities. This article will discuss the role of lung function, exacerbations, biomarkers, and comorbidities in COPD phenotyping.

INTRODUCTION Définition du phénotype

La médecine de précision est définie comme « des traitements ciblés aux besoins d’un patient sur la base de la génomique, des biomarqueurs, du phénotype et des caractéristiques psy­

chosociales qui distinguent ce patient donné d’un autre ayant des manifestations cliniques similaires ».¹

Le phénotype résulte de l’interaction entre les facteurs génétiques et l’environnement (figure 1). Il permet d’améliorer la com­

préhension, de suivre l’histoire naturelle, d’évaluer les compli­

cations et de définir une attitude thérapeutique spécifique à des sous­groupes de sujets présentant une ou des caractéris­

tiques cliniquement pertinentes et similaires. Le phénotypage repose sur des observations transversales (épreuves fonction­

nelles respiratoires, symptômes, comorbidités, exacerbations) ou longitudinales (évolution, pronostic, réponse thérapeutique).

Évolution de la définition de la BPCO

Bien que la notion de phénotypage soit moins développée pour la BPCO que pour l’asthme, elle n’est pas récente. Les

phénotypes cliniques nommés pink puffers et blue bloaters, décrits en 1955 par Dornhorst ne sont finalement qu’une catégorisation simple et visionnaire du phénotypage.

Plus de 50 analyses observationnelles des cohortes ECLIPSE² (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) et SPIROMICS³ (SubPopulations and InteRmediate Outcomes Measures in COPD Study), compre­

nant respec tivement 2164 et 2981 patients avec une BPCO stable, ont démontré une mauvaise corrélation entre le VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) et la morbidité, représentée par la dyspnée, la qualité de vie, la présence de comorbidités, la capacité d’exercice et le nombre d’exacerba­

tions.² Le constat qu’un pourcentage important de patients avec une obstruction sévère ne relatent pas de symptôme ou d’intolérance à l’exercice a conduit à l’inclusion des notions cliniques d’exacerbation et de dyspnée lors de la révision de la classification GOLD.⁴

RÔLE DE LA SPIROMÉTRIE Phénotype ou non ?

Sur la base de la cohorte ECLIPSE, Vestbo et coll. ont mis en évidence une grande variabilité dans le déclin du VEMS avec un écart­type de 59 ml pour un déclin moyen de 33 ml par an. Les facteurs influençant la rapidité du déclin étaient un tabagisme actif (indépendant de la dose cumulative), la présence d’un emphysème et une bronchoréactivité. Les études TORCH⁵ et UPLIFT⁶ ont par ailleurs montré que la prise d’un traitement régulier et bien conduit pouvait réduire le déclin annuel. Par analogie à la fibrose pulmonaire idiopathique, on trouve des types de population de BPCO à déclin rapide ou à déclin lent du VEMS.⁷

L’utilisation de la spirométrie pour définir la BPCO introduit un sur­ et un sous­diagnostic importants en raison de la variabilité du test ( jusqu’à 19,5 % ou 450 ml)⁸ et de la néces­

sité qu’il soit réalisé dans de bonnes conditions, avec un matériel de qualité et bien entretenu. Une revue effectuée par Ho et coll. montre une large variation de la prévalence de la BPCO avec un sous­diagnostic allant de 10 à 95 % et un sur­

diagnostic de 5 à 60 %,⁹ en particulier chez les patients de plus de 45 ans. Les recommandations GOLD 2017 ⁴ et de la Société suisse de pneumologie (SSP) préconisent l’utilisation des équations de prédiction GLI (Global Lung Function Initiative 2012) utilisant les limites inférieures pour les valeurs normales (LLN : Lower Limit of Normal). Ces équations permettent une meilleure standardisation et évitent des erreurs diagnostiques.

En résumé, bien que le VEMS soit un moyen pratique pour déterminer le stade fonctionnel d’une BPCO, il ne doit pas être considéré isolément et ne devrait plus être utilisé pour adapter le traitement.

Dr IVAN GUERREIRO ^a et Pr PAOLA M. SOCCAL ^a Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 2082-6

aService de pneumologie, Département de médecine, HUG, 1211 Genève 14, ivan.guerreiro@hcuge.ch | paola.soccal@hcuge.ch

EXACERBATIONS

Les exacerbations accélèrent le déclin des fonctions pulmo­

naires, sont responsables d’une réduction de l’activité phy­

sique, d’une péjoration de la qualité de vie et d’une augmenta­

tion de la mortalité. Elles sont l’un des principaux contribu­

teurs des importants coûts économiques liés à la BPCO, particulièrement lors d’hospitalisation. On définit un patient comme « exacerbateur » s’il a eu ≥ 2 exacerbations ou 1 exa­

cerbation sévère ayant nécessité une hospitalisation durant la dernière année.

Exacerbations et traitements pharmacologiques

De nombreuses études randomisées récentes utilisent cet indicateur pour évaluer l’efficacité d’un traitement. On retrouve notamment 2 études qui questionnent le passage d’une monothérapie d’antimuscarinique à longue durée d’action (LAMA) à une bithérapie de LAMA/LABA (bêta2­

agoniste à longue durée d’action) (tableau 1). La première, DYNAGITO, montre une réduction de 7 % des exacerbations avec la bithérapie sans toutefois atteindre un seuil de signifi­

cativité.¹⁰ La seconde, SPARK,¹¹ montre une réduction signifi­

cative de 12 % des exacerbations modérées à sévères. Cela souligne l’intérêt du phénotype exacerbateur. Les recomman­

dations GOLD 2019¹² ne préconisent plus le passage d’une monothérapie de LAMA à une bithérapie de LAMA/LABA pour traiter les exacerbations, mais une bi thérapie reste indi­

quée et supérieure chez les patients très symptomatiques, avec notamment un effet plus important sur la qualité de vie.

Epidémiologie

En analysant les données des cohortes ECLIPSE et SPIRO­

MICS, on relève que le phénotype « exacerbateur fréquent » (défini par ≥ 2 exacerbations/an sur 3 ans) reste peu courant : 15 et 2 % respectivement. D’une année à l’autre, le nombre d’exacerbations chez un patient donné est peu reproductible (stable chez uniquement 35 à 69 % des patients) et rend donc difficile l’évaluation des interventions thérapeutiques (roflu­

milast, azithromycine, bronchodilatateurs). Le meilleur fac­

teur prédictif d’une exacerbation avec hospitalisation et d’une augmentation de la mortalité reste un antécédent similaire (HR : 2,71 ; IC 95 % : 2,24­3,29 ; p < 0,01).¹³

Les autres facteurs de risque pour une exacerbation sévère sont une obstruction sévère (VEMS après bronchodilatation inférieur à 42 %, HR de 1,12 pour chaque perte de 5 %), une mauvaise qualité de vie (SGRQ (St­George’s Respiratory Questionnaire) > 55 ou CAT (COPD Assessment Test) > 20), un âge avancé (HR de 1,29/10 ans, seuil de 64 ans), et l’emphy­

sème (HR de 1,56 pour augmentation de 5 %, seuil de 85 %).¹³

BIOMARQUEURS

Le biomarqueur est défini comme « un indicateur d’un pro­

cessus biologique normal, pathologique ou d’une réponse à une intervention. Les biomarqueurs peuvent être des molé­

cules ou des caractéristiques histologiques, radiologiques ou physiologiques ». Dans le cadre de la BPCO, de multiples bio­

marqueurs sont en cours d’évaluation, dont les éosinophiles dans le sang (EoS) ou dans les expectorations (EoE), le NO exhalé, le fibrinogène, la CRP, la leucocytose, l’IL­6, l’adipo­

nectine, le surfactant D, la SCGB1A1 (secretoglobin family 1A member 1), etc.

Éosinophiles

L’inflammation éosinophilique et les cytokines Th2 sont his­

toriquement liées à l’asthme, l’inflammation neutrophilique, macrophagique et les cytokines Th1 à la BPCO. Alors que des études récentes suggèrent que des sous­groupes de patients atteints de BPCO présentent bien une inflammation éosino­

philique constante, ceci même après une exclusion minutieuse des patients avec des caractéristiques d’asthme, les études extraites des cohortes ECLIPSE et SPIROMICS¹⁴ ne retrouvent pas d’association entre les éosinophiles, les mesures radio­

logiques d’emphysème ou les exacerbations.¹⁵ Une EoS élevée (≥ 2 %) persiste uniquement chez 37,4 % des patients. Con­

FIG 1 Interaction entre phénotypes, environnement et génotypes FeNO : fraction exhalée du monoxyde d’azote ; MMP12 : métalloprotéinase 12.

Traitement

Pronostic

Complications AB

CD E. ..

Exposition professionnelle Cannabis Biomasse

Pollution Tabac

MMP12 Alpha1- antitrypsine

Exacerbations

Cardiopathie ischémique HTA

Diabète Insuffisance

cardiaque

Comorbidités

Cancer

pulmonaire Ostéoporose

Dépression

Déclin du VEMS

Radiologie

Age

Clinique

Capacité d’effort

Dyspnée Eosinophiles

> 300 Eo/μl FeNO

Biomarqueurs

Fibrinogène

Phénotype

onvirEn

nement

néGé

tique

trairement aux patients avec des EoS transitoirement ≥ 2 % ou

< 2 %, cette persistance est associée à un VEMS plus élevé, un âge plus avancé, le sexe masculin, un SGRQ (St­George’s Respiratory Questionnaire) et un mMRC (modified Medical Research Council) plus bas.

L’analyse de Hastie¹⁶ des données de SPIROMICS relève une association significative entre les EoS et les EoE, mais avec une faible corrélation (Pearson correlation coefficient r = 0,178 ; p < 0,0001) avec un seuil de 200 Eo/µl sanguin et de 1,25 % dans les expectorations, et une discordance de 42 %. La variabilité intratest est également importante. L’analyse et la récolte des expectorations pour quantifier les éosinophiles sont par ailleurs compliquées et requièrent une certaine expertise.

En conclusion, les EoE ne doivent actuellement pas être isolément utilisés comme étalon de l’inflammation éosino­

philique des poumons dans le cadre de la BPCO. On leur préférera les EoS, voire une combinaison des deux. Dans le contexte d’une élévation concomitante des EoS et des EoE, le taux d’exacerbations modérées à sévères est significativement plus élevé.

Éosinophiles et pharmacothérapie

Les dernières et principales études randomisées sur les bronchodilatateurs (tableau 1) démontrent toutes un effet bénéfique de l’ajout d’un corticostéroïde inhalé (ICS) à une bithérapie de LABA/LAMA, pour le taux d’exacerbations et la Étude Caractéristiques Comparaison Seuil des EoS Effet sur les EA

modérées à sévères Scores de qualité

de vie/dyspnée Changement

moyen du VEMS Bronchopneumonies DYNAGITO¹⁰

2018 7880 patients

52 semaines LAMA/LABA vs LAMA K 7 % Supérieur CAT ND 5 % (=)

SPARK¹¹

2013 2224 patients

64 semaines LAMA/LABA vs LAMA

QVA vs GB K 12 %

GB vs Tio : K 10 %, NS Supérieur SGRQ ∆ 70-80 ml 1 % vs 2 %, NS LAMA/LABA vs LAMA

QVA vs Tio K 10 %, NS Supérieur SGRQ ∆ 60-80 ml 1 % (=)

Suissa¹⁹

2018 536 643

patients Vraie vie Patient sans traitement préalable

ICS/LABA vs LAMA Aucun

< 2 % 2-4 %

> 4 %

> 300 Eo/μl

= I 3 %, NS NSK 21 % K 24 %

ND I 37 %. Avec la

fluticasone : I 43 vs 21 % I 30 % I 66 % I 16 %, NS ND FLAME¹⁸

2016 3362 patients

52 semaines LAMA/LABA vs ICS/

LABA Tous

< 2 %

≥ 2 %

K 17 % K 20 % K 15 % Effet similaire peu importe le cut-off (<

150, 150-< 300, ≥ 300)

Supérieur SGRQ ∆ 62 ml ND

4,1 vs 5,5 % 2,6 % vs 4,3 %

TRINITY²⁴

2017 2691 patients

52 semaines 3 vs LAMA Tous

≥ 2 %

≤ 2 %

≥ 200 Eo/μl

≤ 200 Eo/μl

K 20 % (0,46/an vs 0,57/an) K 30 % K 7 %, NS K 36 % K 8 %, NS

Supérieur SGRQ ∆ 61 ml

Pas d’effet des EoS =

FULFIL²⁵

2017 1810 patients

24 semaines 3 vs ICS/LABA K 34 % du taux

annualisé Supérieur SGRQ 142 ml vs -29 ml

∆ 171 ml 2,2 % vs 0,8 % 430 patients

52 semaines K 44 % du taux

annualisé NS 126 ml vs -53 ml 1,9 % vs 1,8 %

TRIBUTE²⁶

2018 1532 patients

52 semaines 3 vs LAMA/LABA Tout

≥ 2 %

< 2 %

≥ 200 Eo/μl

< 200 Eo/μl K 15 % K 14 % K 6 % NS K 19 % NS K 23 % NS

Supérieur SGRQ NS 4 % (=)

IMPACT¹⁷

2018 10 355 patients

52 semaines 3 vs LAMA/LABA Tout

≥ 150 Eo/μl

≤ 150 Eo/μl K 25 % 32 % de différence 12 % de différence 

Supérieur SGRQ ∆ 54 ml HR : 1,53 ; IC 95 % : 1,22-1,92 ; p < 0,001 3 vs ICS/LAMA Tout

≤150 Eo/μl

≥150 Eo/μl

K 15 % 0,85 vs 1,06 : taux annuel 0,95 vs 1,08 : taux annuel

Supérieur SGRQ ∆ 97 ml HR 1,02 (IC 95 % : 0,87-1,19) p = 0,85

TABLEAU 1 Comparaison des principales études randomisées sur les bronchodilatateurs LAMA : antimuscarinique à longue durée d’action ; LABA : bêta-2 agoniste à longue durée d’action ; CAT : COPD Assessment Test ;

ICS : glucocorticoïde inhalé ; EA : exacerbations ; EoS : Eosinophiles sanguins ; GB : bromure de glycopyrronium ; HR : Hazard Ratio ; ND : non disponible ; NS : non significatif ; QVA : indacatérol/glycopyrronium ; RR : Rate ratio ; SGRQ : St-George’s Respiratory Questionnaire ; Tio : tiotropium ; ∆ : différence ; K : diminution ; I : augmentation ; = : absence de différence ; 3 : triple thérapie par LAMA/LABA/ICS.

qualité de vie, avec un effet plus important lors de la présence d’une éosinophilie.

L’effet supérieur des ICS/LABA dans l’étude IMPACT,¹⁷ com­

paré à l’association LABA/LAMA, non retrouvé dans FLAME,¹⁸ est probablement dû à la présence de patients avec un asthme, d’une population plus « exacerbatrice » dans IMPACT, et de l’exclusion de patients nécessitant des corticostéroïdes de FLAME durant la période de run-in en raison de la survenue d’une exacerbation. Ce dernier point montre l’importance actuelle du phénotypage des éosinophiles. Une étude de Suissa a démontré un effet bénéfique, sur les exacerbations, des ICS/LAMA comparativement à des LAMA comme traite­

ment initial, lors d’une éosinophilie sanguine ≥ 300 Eo/µl.¹⁹ On retrouve une augmentation des exacerbations, lors d’un retrait des ICS, chez les patients avec un phénotype exacerba­

teur fréquent et/ou une éosinophilie sanguine ≥ 300 Eo/µl.

Ces résultats ont mené à une revalorisation des ICS/LABA dans les recommandations GOLD 2019.

L’effet indésirable le plus important des ICS est la broncho­

pneumonie. Le risque de pneumonie sévère (avec hospitalisa­

tion) associé aux ICS ne varie pas en fonction du taux d’EoS.

Le cut­off étudié montrant une supériorité des ICS, malgré l’induction de bronchopneumonie, pour la réduction des exacerbations est de 4 % d’EoS.²⁰

NO exhalé (FeNO)

Les données actuelles sont insuffisantes pour préconiser l’utilisation du FeNO pour diriger le traitement d’une BPCO, notamment des ICS.²¹ On ne retrouve pas de relation entre un FeNO élevé et un risque accru d’exacer bations.

COMORBIDITÉS

La présence d’une maladie respiratoire et d’une comorbidité cardiovasculaire ou d’un diabète prédit une mortalité plus élevée, une péjoration de la qualité de vie et un temps plus court à la première exacerbation. Les mécanismes sous­

jacents à l’association entre la BPCO et les maladies cardio­

vasculaires ne sont pas bien établis. Sont évoqués une inflam­

mation systémique, des infections chroniques et des facteurs de risque partagés comme le tabac.

Dans l’une des dernières études publiées par le groupe de Burgel,²² les patients sont répartis en 5 sous­groupes, ou phénotypes, et 3 classes de pronostic, en fonction de la mortalité. Deux phénotypes se confirment comme étant à mauvais pronostic. Les patients relativement jeunes avec une atteinte respiratoire sévère et les patients multimorbides et plus âgés. De façon surprenante, les exacerbations consi­

dérées non significatives n’ont pas été retenues par l’analyse statistique.

BPCO et insuffisance respiratoire

Une étude réalisée par Adler et coll., effectuant un dépistage systématique des comorbidités chez des patients admis en unité de soins intensifs pour une insuffisance respiratoire hypercapnique, retrouve principalement des BPCO et des

obèses.²³ Chez les patients avec un diagnostic de BPCO, on retrouve une prévalence de 66 % d’apnées du sommeil modé­

rées à sévères (≥ 15/heure) et de 51 % d’apnées sévères. Les patients sans investigations du sommeil ou avec une patho­

logie du sommeil non traitée présentent un taux de réadmis­

sion plus élevé aux urgences ou aux soins intensifs, avec une mortalité augmentée à 3 mois de la sortie des soins intensifs.

Quarante­huit pour cent des patients avec une BPCO pré­

sentent une hypoventilation alvéolaire nocturne. L’écho­

cardiographie montre une prévalence de 42 % de dilatation du ventricule droit. La question spécifique du syndrome d’overlap chez le patient BPCO est abordée dans un autre article de ce numéro.

Le fait que les comorbidités, notamment cardiovasculaires, puissent apparaître tôt dans l’évolution de la maladie, et ceci indépendamment de la sévérité de l’obstruction, pose la question de leur potentiel mécanisme pathogène et de l’importance de les prendre en considération et de les traiter le plus tôt possible.

CONCLUSION

La BPCO est une maladie respiratoire hétérogène dont le phénotypage, notamment par la quantification des exacer­

bations, la recherche des biomarqueurs, en particulier les éosinophiles sanguins à l’état stable, l’investigation et le traitement des comorbidités notamment cardiovasculaires, doit inciter à la mise en place d’un traitement personnalisé et ciblé.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. 

La BPCO est une maladie hétérogène qui implique le phénoty- page des patients non seulement en les incluant dans les groupes selon GOLD, mais également par la recherche de biomarqueurs et l’investigation des comorbidités notamment cardiovasculaires

Les bronchodilatateurs doivent être administrés selon les recommandations GOLD. Les corticostéroïdes inhalés présentent un risque de complication notamment infectieuse qui est cepen- dant inférieur au bénéfice lors d’éosinophilie sanguine ≥ 300 Eo/μl

IMPLICATIONS PRATIQUES

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* à lire

** à lire absolument