D. S. Nikolic V. Piguet
introduction
Les médecins de premier recours et les spécialistes sont sou
vent confrontés à des problèmes cutanés en lien avec les in
fections à HSV (Herpes simplex virus – virus de l’herpès), VPH (virus du papillome humain) et VIH (virus de l’immunodéficience humaine). Par ailleurs, les sollicitations sont nombreuses de la part des patients concernant les moyens de prévention contre ces infections virales sexuellement transmissibles.
Les outils à disposition des praticiens, tant pour le traitement que pour la pré
vention de ces infections, sont souvent complexes. Toutefois, les récentes étu des cliniques ont permis de mieux codifier les approches thérapeutiques des lésions cutanées liées aux infections virales sexuellement transmissibles. L’approche pré
ventive de ces infections n’en est qu’à ses débuts, mais de nouveaux dévelop
pements dans le domaine des vaccins laissent augurer des avancées majeures dans un futur proche.
prévention
Bien qu’elles dépassent de loin le cadre seul de leur discipline, les dermato
vénéréologues peuvent se retrouver en première ligne dans le domaine de la prévention ou de la prise en charge de lésions cutanées liées aux infections sexuellement transmissibles telles que celles provoquées par le VIH, l’HSV et le VPH. La transmission de ces trois pathogènes s’effectue principalement par voie muqueuse, même si chacun a ses mécanismes propres.1
Actuellement, l’utilisation du préservatif représente l’outil le plus simple d’em
ploi et le plus efficient en termes de prévention primaire. Dans le contexte de l’infection à VIH, la réduction du risque de transmission atteint l’ordre de 87%.2 Pour le HSV, un impact identique a clairement été mis en évidence, principale
ment dans les cas de transmission de l’homme à la femme, avec dans ce cas une protection pouvant atteindre plus de 90%.3 La propagation du VPH semble éga
lement pouvoir être diminuée grâce à l’utilisation de préservatifs, bien que l’im
Viral sexually transmitted infections : prevention, treatments and perspectives Viral sexually transmitted infections (STI) re
present a major public health concern. Three different types of viral STI are routinely seen by dermatologists and general practitioners.
The first group is represented by HPV which has recently benefited from the development of potent preventive vaccines. Herpesviridae infections are characterized by high levels of morbidity in a context of elevated prevalen
ce in the population. No vaccine is presently available for the prevention of Herpesviridae transmission. The third type of viral STI is HIV, which showed a stable level of incidence in Switzerland over the last years. There is also currently no efficient vaccine against HIV in
fection. We review here the different tools that can be used to prevent viral STI transmission.
We will also review treatment modalities for skin lesions caused by viral STI.
Rev Med Suisse 2010 ; 6 : 866-70
Les infections virales sexuellement transmissibles représentent un problème de santé publique majeur dans la pratique mé- dicale courante. Trois types de virus sont principalement im- pliqués dans cette problématique. Il s’agit en premier lieu des infections liées au virus du papillome humain (VPH) qui ont ré- cemment été remises sur le devant de la scène grâce au dé- veloppement de vaccins extrêmement efficaces. Les infections à virus du groupe herpès (HSV) sont caractérisées quant à elles par une prévalence et une morbidité élevées. Aucun vac- cin efficace contre les virus du groupe herpès n’est disponible pour le moment tout comme pour l’infection à VIH (virus de l’immunodéficience humaine) qui conserve une incidence éle- vée en Suisse. L’objectif de cet article est d’offrir une synthèse des outils à disposition du praticien pour la prévention et le traitement des lésions induites par ces infections sexuellement transmissibles.
Infections virales sexuellement
transmissibles : prévention, traitements et perspectives
revue
Dr Damjan S. Nikolic Pr Vincent Piguet Service de dermatologie et vénéréologie
Département de médecine génétique et de laboratoire HUG, 1211 Genève 14 Damjan.Nikolic@hcuge.ch vincent.piguet@unige.ch
pact soit ici de l’ordre de 70% de protection au maximum.4 Toutefois, malgré ces chiffres somme toute importants, la solution la plus à même de réduire de façon efficace la dif
fusion virale à large échelle resterait le développement de vaccins efficaces. Obtenir un vaccin efficace contre le VIH fait partie des objectifs primordiaux de la recherche dans ce domaine depuis près de 25 ans. Il faut cependant ad
mettre que l’objectif, bien que de plus en plus proche, n’est toujours pas une réalité.1,5 Il en va de même pour la protection vaccinale contre le HSV.1
Le domaine de la prévention contre les infections vi
rales sexuellement transmissibles a cependant récemment bénéficié de la mise au point de vaccins particulièrement actifs contre certaines souches virales de VPH, principale
ment celles impliquées dans l’oncogenèse des cancers du col de l’utérus. Toutefois de nombreuses autres lésions cu
tanées sont liées au VPH, telles que les condylomes géni
taux, les verrues vulgaires, les verrues planes, l’épidermodys
plasie verruciforme, voire même les kystes épidermoïdes.
L’implication du VPH dans la survenue de cancers ORL, et plus particulièrement dans l’augmentation de l’incidence des cancers ORL chez les sujets jeunes non éthylotaba
giques, a récemment été rapportée.6 D’autres tumeurs épi
théliales (principalement des carcinomes spinocellulaires) anales, vulvaires ou péniennes sont également liées à l’in
fection au VPH. De ce fait, le développement d’un vaccin efficace contre les différents sérotypes de VPH permettrait probablement d’obtenir une réduction dans la survenue de ces diverses néoplasies.
Deux vaccins sont actuellement disponibles contre le VPH : le Gardasil et le Cervarix. Ce dernier est composé d’une protéine recombinante correspondant à la protéine L1 de la capside des sérotypes 16 et 18 du VPH, conférant ainsi une protection contre près de 70% des souches onco
géniques. La première étude à évaluer son impact avait démontré une protection de l’ordre de 98%,7 confirmée par la suite par une étude clinique de phase 3 avec une pro
tection calculée à 90,4%.8 L’autre vaccin, le Gardasil, est un vaccin quadrivalent composé de pseudoparticules virales analogues aux sérotypes 6, 11, 16 et 18 du VPH, offrant ainsi en théorie un spectre d’activité plus large que le Cervarix.
L’intérêt de ce vaccin pour le dermatovénéréologue ré
side dans le fait que les sérotypes 6 et 11 sont ceux prin
cipalement impliqués dans la survenue des condylomes génitaux, responsables d’une morbidité certaine. Toutefois, la survenue de condylomes en lien avec les sérotypes onco
gènes est également rapportée. Les deux études (FUTURE 1 et 2), ayant analysé l’efficacité de ce vaccin, ont confirmé un degré de protection contre la transmission du VPH de l’ordre de 100% 9,10 pour les lésions intraépithéliales de grade II, et de 100% et 97% pour les lésions de grade III. Vu le grand nombre de sérotypes de VPH circulant dans la communauté, il serait tentant d’estimer qu’un vaccin n’of
frant qu’une protection contre quelques sérotypes prédé
terminés (quoiqu’étant ceux le plus clairement impliqués dans la carcinogenèse liée au VPH) ne permet pas de pré
venir les autres pathologies liées au VPH. Cependant, l’existence d’une réactivité croisée forte entre les diffé
rents sérotypes de VPH a été établie pour les sérotypes 31 et 45 dans le contexte de la vaccination par le Cervarix.11
L’une des seules limitations dans l’emploi de ces deux vaccins à l’efficacité sensiblement similaire semble être le fait que ni l’un ni l’autre n’ont démontré pouvoir conférer une protection suffisante pour les personnes déjà expo
sées au VPH. C’est à partir de cette constatation primor
diale que s’impose l’idée que les vaccins contre le VPH doivent être fournis aux jeunes filles avant le début de la période d’activité sexuelle, soit entre dix et douze ans. Au vu des éléments rapportés cidessus concernant l’implica
tion du VPH dans le déclenchement de tumeurs cutanées et ORL ou dans la survenue de condylomes génitaux, la question se pose désormais de savoir si la vaccination contre le VPH ne devrait pas désormais également s’adres
ser aux jeunes garçons. Il est évident que des études plus détaillées évaluant le rapport coûtbénéfice d’une telle approche seront nécessaires dans les années futures avant de pouvoir débuter ces programmes de vaccination. Tou
tefois, plusieurs pays comme l’Australie ou l’Autriche ont d’ores et déjà intégré les jeunes garçons dans les campa
gnes vaccinales. En résumé, les seules méthodes efficaces actuellement confirmées dans la littérature médicale sont l’utilisation du préservatif, qui est protecteur contre tous les virus à transmission sexuelle, ainsi que les vaccins contre le VPH. Les effets de ces vaccins sur les maladies liées à l’infection VPH devraient être de plus en plus ma
nifestes au cours des prochaines décennies, au fur et à mesure que la couverture vaccinale dans la population aug
mentera.
traitements
Le traitement des lésions muqueuses ou cutanées indui
tes par les infections virales sexuellement transmissibles relève de la pratique courante du dermatovénéréologue et du généraliste.
Les approches thérapeutiques à disposition du méde
cin de premier recours ou du spécialiste concernant les lésions cutanées bénignes liées à l’infection au VPH sont assez diverses, en l’absence d’un antiviral spécifique et ef
ficace. Le premier choix est probablement l’imiquimod qui permet par exemple d’obtenir une bonne réponse chez les personnes souffrant de verrues résistant aux traitements habituels.12
Néanmoins, les méthodes physiques représentent tou
jours une démarche appréciée dans la pratique courante.
Plusieurs approches différentes peuvent être envisagées :
• la cryothérapie ;
• la photothérapie dynamique (PDT) ;
• l’électrocoagulation ;
• l’ablation par laser CO2.
Les thérapies par application locale d’agents tels que la podophylline, l’acide trichloracétique, l’acide salicylique ou le 5fluorouracile sont également parfois utilisées. Ce
pendant, le 5fluorouracile comporte le désavantage d’in
duire une réponse inflammatoire locale forte, ce qui rend son utilisation sur terrain muqueux malaisée.
Finalement des approches orientées par les décou
vertes récentes, issues de la recherche fondamentale, sont désormais utilisées en pratique courante. Il s’agit principa
lement de l’interféron (IFNalpha surtout)13 ou, comme in
diqué précédemment, d’immunomodulateurs comme l’imi
quimod14 (un agoniste des Toll-like receptors) qui favorise la génération d’une réponse immune locale via la sécrétion de cytokines inflammatoires par des cellules immunes (ma
crophages et cellules dendritiques) résidant dans la peau et les muqueuses.
La prise en charge des pathologies invasives à VPH (can
cer du col, cancers ORL ou marge anale) ne sera pas trai
tée ici et fait l’objet d’une analyse détaillée dans d’autres revues récentes.15,16
Concernant les lésions à HSV, l’arsenal thérapeutique primordial du dermatologue consiste en l’utilisation d’anti
viraux antiherpesviridae tels que l’aciclovir, le valaciclovir ou le famciclovir. La spécificité du traitement des infections herpétiques chez le nouveauné est discutée dans la revue de Meylan P.17 Bien qu’âprement discutée dans la littéra
ture, l’utilisation de l’aciclovir topique rassemble toujours de nombreux adeptes. Toutefois, il est clairement infé
rieur aux traitements systémiques. De nouvelles ap proches sont en phase d’évaluation, mais ne représentent pas une alternative en l’état pour la prise en charge en pratique courante. Il s’agit en particulier de l’application topique de docosanol ou la «redécouverte» des vertus de l’imiqui
mod.18
Bien qu’il s’agisse de lésions fréquentes, le traitement des lésions cutanées liées à l’infection VIH sort du do
maine de cette revue.
perspectives
Nous abordons ici les différentes approches en phase d’évaluation concernant la prévention de la propagation des infections virales sexuellement transmissibles. Deux axes sont principalement en cours d’investigation. Il s’agit des vaccins et des microbicides (figures 1 et 2). L’approche des microbicides (figure 1) consiste à obtenir des molé
cules ou des substances inhibant l’acquisition de la mala
die virale sexuellement transmissible au niveau muqueux, en empêchant ainsi l’infection de l’hôte. Ces molécules sont la plupart du temps formulées en gel ou en liquide à utili
ser avant ou pendant les rapports sexuels. Ceci s’avère être important dans des pays où l’emploi du préservatif à titre préventif est socialement difficile à faire accepter (Afrique subsaharienne principalement). Leur emploi s’inscrit ainsi dans une démarche préventive et offrirait une alternative réaliste à l’utilisation des préservatifs.
L’arrivée récente de deux vaccins pleinement efficaces a somme toute réduit l’importance de la recherche de mé
thodes alternatives pour prévenir la transmission du VPH.
Néanmoins, comme indiqué précédemment, les vaccins à disposition ne couvrent pas tous les sérotypes en circula
tion. Ainsi, il persiste un espace important pour la recher che afin de couvrir le plus large panel possible de sérotypes et prévenir ainsi toutes les maladies liées à l’infection au VPH. Du point de vue des microbicides contre le VPH, une étude a mis en évidence l’impact positif du carraghénane, un extrait d’algues rouges, dans la diminution de la trans
mission du VPH.19 Dans cette même étude, les auteurs re
trouvaient un impact défavorable pour un microbicide à base de détergent, comme pour le VIH (cf. ciaprès).
Concernant la recherche sur le HSV, les deux mêmes axes, microbicides et vaccins ont été développés. Deux vaccins contre le HSV font actuellement l’objet d’études cliniques de phase III.20,21 Le premier 20 n’a cependant mon
tré aucune efficacité, tandis que le second 21 s’est avéré partiellement efficace mais uniquement chez les femmes HSV2 séronégatives. Du point de vue des microbicides, des composés non spécifiques et spécifiques contre le HSV ont également été développés avec plus ou moins de succès. Une approche originale mérite ici d’être rele
vée.22 Cette étude dans un modèle murin a utilisé un mi
crobicide comportant des ARN inhibiteurs induisant une
Figure 1. Différentes approches en cours d’évaluation pour la prévention des infections virales sexuellement transmissibles
Sous-unités recombinantes
Vecteurs recombinants bactériens
Peptides synthétiques
Vaccins à ADN
Vaccins à base de virus vivants atténués
Virus inactivés Vecteurs viraux exprimant
des protéines recombinantes
suppression de l’expression de deux gènes essentiels à la réplication du HSV. Il s’agit ici du premier exemple dans la littérature utilisant une telle approche et il pourrait repré
senter un paradigme intéressant pour le développement de microbicides contre d’autres pathogènes.
Plusieurs types de microbicides ont été investigués dans le cadre de la prévention contre le VIH (figure 1). Les premières études se sont concentrées sur l’utilisation de détergents peu spécifiques sensés, en théorie, prévenir la traversée des muqueuses par le VIH. Les études chez l’hom
me se sont toutefois rapidement avérées décevantes et un effet paradoxal d’augmentation de la susceptibilité à la transmission du VIH a même été mis en évidence.23 Cet effet défavorable s’expliquerait en partie par la survenue de réactions inflammatoires locales fragilisant la barrière muqueuse. Ceci aurait pour effet ultime de rendre les mu
queuses encore plus susceptibles pour le passage des particules virales du VIH.
Les microbicides à base de détergents s’étant avérés inefficients, la recherche s’est orientée vers des composés plus spécifiques envers le VIH. Le composé PRO2000 est intéressant à ce titre car il se lie au récepteur CD4 néces
saire à l’entrée du VIH dans les cellules cibles. Une étude de cohorte récente a mis en évidence un effet protecteur d’environ 30% sur une période de suivi de trois ans.24 Des composés modifiant le pH environnant et empêchant ain
si l’entrée des pathogènes à travers les muqueuses géni
tales ont également été testés, avec un succès moindre cependant.
Les avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires de la transmission du VIH ont rendu possible l’arrivée de molécules avec des actions encore plus spéci
fiques. Par exemple, des inhibiteurs du corécepteur CCR5 du VIH ont été utilisés dans des études sur des macaques et se sont avérés efficaces en termes de réduction de trans
mission.25 Un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase réverse, le ténofovir, s’est lui aussi révélé actif dans les études sur le macaque.26 Des études cliniques chez l’hom
me sont actuellement en cours et devraient fournir leurs pre
miers résultats sous peu. Au total, environ 50 composés différents sont simultanément à l’étude en tant que micro
bicides dans le cadre de la prévention du VIH, agissant aux différents stades de la transmission du virus à travers les muqueuses.4,27
Du point de vue des vaccins contre le VIH, près de 25 ans de recherche active dans le domaine, ainsi que les sommes importantes mises en jeu par les collectivités pu
bliques, n’ont malheureusement pas permis d’arriver au résultat escompté. La subtilité de la relation entre le VIH et le système immunitaire de l’hôte n’est certainement pas étrangère à ce constat.28 Différentes approches vacci
nales ont été envisagées (figure 2), mais toutes se sont heurtées à la grande variabilité du VIH et à une immuno
génicité en dessous des valeurs à même de fournir une protection efficace à long terme. Toutefois, une étude ré
cente effectuée en Thaïlande a réveillé les espoirs d’abou
tir d’ici peu à un vaccin efficace contre le VIH. L’étude en question 29 a combiné l’administration d’un vaccin contre Figure 2. Différents types de vaccins développés contre les infections virales sexuellement transmissibles
VPH : virus du papillome humain ; HSV : Herpes simplex virus (virus de l’herpès) ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; INRT : nucléosidique de la trans- criptase réverse ; INNRT : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ; agonistes CCR5 : molécules se liant au corécepteur CCR5 du VIH, empêchant ainsi son internalisation dans la cellule ; ARN inhibiteurs (siRNAs) : séquences d’ARN inhibant l’expression de protéines cibles.
VIH
Couche de mucus
Cellules de Langerhans
Cellules de Langerhans
Neurones sensoriels Couche basale
Migration vers les ganglions lymphatiques
Muqueuse vaginale
Lymphocytes T Macrophages
Muqueuse rectale
Cellules dendritiques
Cellules dendritiques
Détergents ?
Inhibiteurs de liaison
Inhibiteurs d’entrée Micorbicides basés sur
les ARN inhibiteurs
siRNAs contre les UL27 et UL29 de HSV-2 – Détergents
– Microbicides modifiant le pH
– Inhibiteurs de liaison – Inhibiteurs d’entrée
– INRT – INNRT – Agonistes CCR5 – CD4 Q Couche de mucus
Couche de mucus
Ectocervix
Peau Peau
Couche smaqueuse
Couche basale
VPH Virus Herpès
le virus canarypox (ALVAC) avec un vaccin basé sur une protéine recombinante de gp120 (AIDSVAX) qui est la pro
téine virale nécessaire à la liaison du VIH avec le récep
teur CD4 des cellules cibles. Le vaccin a été injecté à en
viron 16 000 personnes et a montré une efficacité de l’ordre de 26%, ce qui n’avait jamais été obtenu auparavant dans des essais cliniques sur l’homme. La particularité de cette étude est de s’être concentrée sur une population hétéro
sexuelle à risque faible ou modéré d’acquérir le VIH, alors que les études antérieures se focalisaient sur les groupes plus fortement à risque (homosexuels, usagers de drogues intraveineuses). Il s’agit ici néanmoins de l’une des contro
verses majeures entourant cette étude, l’autre étant le fait que le vaccin AIDSVAX seul s’était avéré inefficace lors d’une précédente étude en 2003. Au total, malgré des pé
riodes de creux et de désespoir relatif, la recherche d’un vaccin contre le VIH progresse malgré tout et il est désor
mais probable que des vaccins ou des combinaisons de vaccins encore plus efficaces seront proposés d’ici peu.
conclusion
Les infections virales sexuellement transmissibles res
tent un problème de santé publique majeur dans nos so
ciétés. Cet aperçu met en avant les outils à disposition des praticiens et ceux qui le seront certainement dans un futur proche. Il incombe au praticien généraliste, interniste ou spécialiste en dermatologie de promouvoir les approches
préventives dans le domaine des infections virales sexuel
lement transmissibles afin de limiter le plus possible leur propagation. Une poursuite des efforts dans ce domaine ne saurait manquer de diminuer la mortalité et la morbidité qui leur sont imputables.
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* à lire
** à lire absolument
Bibliographie
Implications pratiques
La seule approche préventive clairement établie à l’heure ac- tuelle pour la prévention des infections virales sexuellement transmissibles est l’utilisation du préservatif
Le vaccin contre le VPH (virus du papillome humain) est le seul vaccin disponible au cabinet du praticien dans le cadre de la prévention. Il n’y a pas de vaccin actuellement à dispo- sition contre le HSV (Herpes simplex virus – virus de l’herpès) et le VIH (virus de l’immunodéficience humaine)
Les antiviraux systémiques sont l’outil thérapeutique de choix dans la prévention des lésions cutanées liées à HSV Le traitement des lésions de la peau et des muqueuses in- duites par le VPH offre un choix relativement large de trai- tements. Il s’agit en premier lieu de thérapeutiques topiques, qu’elles soient physiques ou chimiques.
Des approches préventives à type de microbicides ou de vaccins sont à l’étude pour la prévention du HSV et du VIH
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