Cryptococcose digestive. A propos d’un cas.

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UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

ANNEE: 200 THESE N°:

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THESE

Présentée et soutenue publiquement le :………..

PAR

Mlle. Ferdaous RAISSOUNI

Née le 13 Avril 1981 à Tanger

Pour l'Obtention du Doctorat en

Médecine

MOTS CLES Cryptococcose – SIDA – MICI – Polypose – Syndrome de Peutz - Jeghers.

JURY

Mme. N. LAHBABI AMRANI

PRESIDENT

Professeur de Physiologie

Mr. M. RAISS RAPPORTEUR

Professeur de Chirurgie Générale

Mr. M. AHALLAT

Professeur de Chirurgie Générale

Mr. A. HRORA

Professeur de Chirurgie générale

Mme. N. MAHASSINI

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Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites

en acceptant la présidence de ce travail.

Nous avons apprécié votre gentillesse, votre simplicité et

l’accueil que vous nous avez réservé.

Veuillez accepter, cher maître, le témoignage de notre

gratitude, notre haute considération et notre profond

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Merci de nous avoir proposé le sujet de cette thèse et de

nous avoir aidé dans sa réalisation.

Nous avons eu le grand plaisir à travailler sous votre

direction, nous avons trouvé auprès vous le conseiller et le

guide qui nous a reçu en toute circonstance avec sympathie,

sourire et bienveillance.

Votre sérieux et votre rigueur de travail, vos qualités

humaines et professionnelles nous inspirent une grande

admiration et sont pour vos élèves un exemple à suivre.

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Veuillez accepter, cher maître, nos sincères remerciements et

toute la reconnaissance que nous vous témoignons.

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Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous

faites en acceptant de siéger parmi notre jury de thèse.

Nous sommes très reconnaissants de la spontanéité avec

laquelle vous avez accepté de juger notre travail.

Veuillez croire, cher maître, à l’assurance de notre respect et

notre considération.

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Nous sommes très touchés et reconnaissants de la

spontanéité

et la gentillesse avec laquelle vous nous avez reçu et accepté

de juger notre travail.

Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous

faites en siégeant parmi notre jury de thèse.

Veuillez accepter, cher maître, l’assurance de notre estime et

notre profond respect.

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Nous vous remercions pour l’honneur que vous

nous avez accordé

en acceptant de siéger parmi ce respectable jury.

Pendant notre formation nous avons apprécié votre rigueur,

votre raisonnement sûr et vos qualités de chirurgien.

Votre sens humain et votre simplicité ont suscité

en nous une grande admiration.

Veuillez trouver ici, l’expression de notre reconnaissance

et notre profond respect.

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Cryptococcose digestive à propos d'un cas

La Cryptococcose est une infection grave due à une levure encapsulée Cryptococcus Neoformans (CN). Elle survient le plus souvent sur un terrain de déficit immunitaire. C’est une infection opportuniste grave au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (HIV).

La Cryptococcose se présente le plus souvent sous la forme d’une méningo-encéphalite disséminée dont la mortalité aigue est de 100 % en l’absence de prise en charge thérapeutique adaptée, il peut s’agir aussi de localisations périphériques notamment pulmonaire, cutanée, prostatique et ostéoarticulaire.

D’autres localisations plus rares peuvent se voir : ganglionnaire, hépatique péritonéale et digestive.

La localisation digestive est très rare et se voit le plus souvent dans le cadre d’une Cryptococcose disséminée à point de départ méningé ou pulmonaire et ceci au cours de l’infection par l’HIV.

L’objectif de ce travail est de rapporter un cas de Cryptococcose colique sans dissémination à distance, survenue en dehors de l’infection par l’HIV, découvert lors de l’examen anatomopathologique d’une pièce de colectomie.

Nous discutons aussi les différents aspects cliniques, diagnostics évolutifs et thérapeutiques de cette affection.

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Mr K.A âgé de 20 ans, hospitalisé à la clinique chirurgicale C à l’Hôpital Ibn Sina de Rabat en août 2006, pour prise en charge chirurgicale d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Le patient était suivi en pédiatrie depuis l’âge de trois ans pour un retard staturo-pondéral dont le bilan étiologique était non concluant notamment le bilan thyroïdien et hypophysaire. Le patient n’avait pas d’antécédants familiaux ou de cas similaires dans la famille.

Le début de la symptomatologie clinique remontait à octobre 2000, par l’installation de diarrhées glairo-sanglantes avec altération de l’état général (AEG). L’examen clinique trouvait un patient apyrétique, en mauvais état général présentant une pâleur cutanéo-muqueuse manifeste, une peau sèche, des cheveux fins et cassants avec une alopécie et des lésions cutanéo-phanériennes d’onychomycoses. Le bilan initial montrait une anémie à 7,6 g /dl d’Hb hypochrome microcytaire, un syndrome inflammatoire biologique avec une VS à 70 mm à la 1e h et une CRP à 55 mg/l. Par ailleurs l’examen parasitologique des selles avait objectivé la présence de levures. Le transit du grêle montrait un épaississement pariétal de la dernière anse iléale. Le lavement baryté était normal.

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La colonoscopie réalisée avec biopsie était en faveur d’une colite aigue ulcérative. Le diagnostic d’une poussée aigue de colite inflammatoire type crohn était retenu et le patient était mis sous corticothérapie à raison de 1mg / Kg/ j soit 30 mg pendant 15j puis 20 mg/j associée à un traitement antibiotique et une prise en charge nutritionnelle. L’évolution était marquée par une amélioration clinique et biologique.

Le patient était perdu de vue jusqu’en janvier 2004. Agé de 18ans le patient consultait en pédiatrie pour un syndrome dysentérique associé à des arthralgies et AEG. L’examen clinique, retrouvait un patient en mauvais état général avec des conjonctives décolorées. Le retard

staturo-pondéral et pubertaire était manifeste et l’examen

cutanéo-phanérien notait la présence d’onychomycoses et des lésions squameuses au niveau du cuir chevelu et des membres. Biologiquement on notait un syndrome inflammatoire (VS : 60 mm à la 1eh, CRP à 50mg/l, anémie à 5g/dl d’Hb et hyperleucocytose à 20000/mm3), avec présence de levures et de kystes de giardia à l’examen parasitologique des selles. Sur le plan radiologique, l’âge osseux était de 11ans ½. Le transit du grêle était sans anomalie et au lavement baryté, il y avait une perte des haustrations coliques avec un aspect tubulé de tout le colon évoquant une colite inflammatoire diffuse sans zone de transition.

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A la colonoscopie la muqueuse sigmoidienne était le siège d’ulcérations recouvertes de fausses membranes sur un fond inflammatoire, la muqueuse rectale était moins congestive et la biopsie colique était en faveur d’une colite aigue ulcérative évoquant en premier lieu une origine parasitaire. La biopsie gastrique et jéjunale montrait l’aspect d’une antrite aigue modérée non active non atrophique associée à une jéjunite oedémateuse sans atrophie villositaire et sans lésion granulomateuse. Le patient a été transfusé et mis sous corticothérapie 2mg/kg/j et régime sans sel.

Après 15j de traitement on notait une persistance du syndrome inflammatoire, du syndrome dysentérique ainsi que le syndrome anémique. Le patient était mis sous Azathioprime associé à une corticothérapie d’abord à la dose de 1mg/kg/j puis à des doses dégressives. L’évolution clinique était transitoirement favorable avec régression du syndrome dysentérique et inflammatoire. Après deux mois de traitement (06/2004), le patient a été hospitalisé à nouveau pour une deuxième récidive de la symptomatologie et a été mis sous traitement antibiotique (Claforan 50 mg/Kg + Gentamicine 3mg/Kg), avec correction des troubles hydro-électrolytiques puis sorti sous Azathioprime 1cp le matin, Prédnisone 20 mg (1cp/j) avec supplémentation en fer.

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Le patient était perdu de vue une deuxième fois jusqu’en Mars 2006. Agé de 20 ans il a consulté pour une rechute de sa maladie sous forme d’un syndrome dysentérique et d’arthralgies diffuses. A l’examen clinique le patient était apyrétique, l’état général était relativement conservé, le retard staturo-pondéral était important (poids : 27kg/ taille 134cm) avec impubérisme. Le patient gardait toujours les signes de dénutrition: peau sèche avec des cheveux fins et cassants, zones d’alopécie, lésions d’onychomycoses diffuses.

Au lavement baryté le colon était d’aspect tubulé avec réduction de sa lumière et perte des haustrations coliques.

Le transit du grêle montrait un épaississement pariétal de la dernière anse iléale avec images d’ulcération sur ses bords.

Sur le plan biologique, une anémie hypochrome microcytaire modérée était notée (Hb: 10g/dl), une hyponatrémie à 117meq/l, une hyperleucocytose à 47000/mm3, une thrombocytose à 940 103/mm3 et une VS à 30mm/1e h.

Sur les données de l’évolution clinique et le bilan radiologique, le diagnostic d’une maladie de crohn à localisation colique et iléale était suspecté. L’absence d’amélioration malgré un traitement médical bien conduit a fait discuter l’option chirurgicale. Cette décision a été prise en urgence lorsque le patient a présenté de façon brutale une rectorragie massive.

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A l’exploration chirurgicale, le colon était d’aspect tubulé, de dureté fibreuse. L’iléon terminal était le siège de nodosités multiples blanchâtres intrapariétales de 2–3 mm de diamètre avec un polype intraluminal et présence d’adénopathies mésentériques (Photo 1).

Photo 1 : Pièce de colectomie montrant les polypes et les nodules sous muqueux.

1. Polype hamartomateux 2. Polype

3. Nodules sous muqueux

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Une biopsie extemporanée a été réalisée sur les nodosités et le polype. L'examen histologique avait objectivé la présence d'une formation polypoïde ulcérée en surface et comblée d’un enduit fibrinoleucocytaire. Le chorion abritait un infiltrat inflammatoire dense et comportait des glandes de Lieberkuhn souvent dilatées et hypersecrétantes. L’axe conjonctif comporte des fibres musculaires lisses provenant de la musculaire muqueuse. Cet aspect était en faveur d’un polype hamartomateux ulcéré en surface de Peutz Jeghers avec absence de signes de malignité (Photo 2, 3).

Photo 2 : Polype hamartomateux avec ascension en superficie des fibres musculaires lisses. HE X 4.

1. Lumière 2. Chorion

3. Ascension des fibres musculaires lisses

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Photo 3 : Coupe histologique d’un polype hamartomateux montrant un chorion abritant un infiltrat inflammatoire lymphoplasmocytaire avec des fibres musculaires lisses. HE X 10

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Une colectomie subtotale a été réalisée emportant 20cm de l’iléon terminal contenant les granulations, avec iléostomie et sigmoidostomie (Photos 4, 5, 6).

Photo 4 : Pièce de colectomie subtotale emportant la dernière anse iléale

(_)

: Dernière anse iléale

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Photo5: Pièce de colectomie ouverte montrant les polypes et les nodosités blanchâtres

1. Polype hamartomateux 2. Nodosité blanchâtre

1

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Photo 6 : Muqueuse colique hyperhémique et épaissie avec perte des haustrations coliques.

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L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire a montré d’une part un aspect de colite aigue exulcérée avec présence d’agents parasitaires de type Cryptococcose (Photo 5, 6, 7). Et d’autre part 3 polypes hamartomateux de Peutz-Jeghers.

Photo 5 : CN mis en évidence par la coloration HE × 20

1. Amas de levures de CN.

2. Capsule sous forme d’un halo clair.

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1. Amas de levures C.N. 2. Capsule polysaccharidique

() :

Capsule.

Photo 6: CN mis en évidence par le PAS X 20.

Photo 7 : C.N. mis en évidence le bleu Alcian.

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Les suites opératoires immédiates étaient simples, avec amélioration de l’état général. La corticothérapie a été arrêtée de façon dégressive.

Devant la découverte de la Cryptococcose colique nous avons démarré un bilan à la recherche d’une éventuelle Cryptococcose disséminée ainsi que le bilan des facteurs étiologiques. Une sérologie HIV s’est révélée négative. La radiographie pulmonaire était normale. La recherche de levures dans les selles et les urines était négative. La ponction lombaire et la tomodensitométrie cérébrale n’ont pas été faites en raison de l’absence de signes d’appels neuroménigés. L’étude parasitologique des prélèvements des lésions cutanées était négative, celle du cuir chevelu a retrouvé des spores de Mallassezia Fufur, et au niveau des ongles a retrouvé des filaments mycéliens de Trichophyton violaceum, avec absence de C.N.

Ainsi le patient a été mis sous traitement antifongique a base de fluconazole 150 mg/j pendant 3 mois.

2 mois plus tard le patient était réhospitalisé pour rétablissement de continuité intestinale. Une nette amélioration clinique (état générale, syndrome dysentérique, lésions cutanéo-phanériennes) et biologique (Inflammatoire, anémie, hydro-électrolytique). Le traitement antifongique a été poursuivi pendant 6 mois à la dose de 150 mg/ sm. A ce jour (recul

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de 24 mois) le patient est toujours asymptomatique. L’examen clinique est normal en dehors d’une lentiginose péribuccale (Photo 8) et du retard staturo-pondéral, avec début de guérison des lésions d’onychomycose et du cuir chevelu (Photos 9, 10,).

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Photo 9 : Début de guérison d’onychomycose cutanée

Photo 10: Début de guérison des plaque d’alopécies sous traitement antifongique.

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La Cryptococcose est une mycose cosmopolite due à une levure encapsulée du genre Cryptococcus [1,12]. C’est une infection opportuniste grave qui survient le plus souvent sur un terrain de déficit immunitaire notamment au cours de l’infection par l’HIV. Le C.N. atteint fréquemment le système nerveux et le poumon. La cryptococcose gastro-intestinale est rare et survient le plus souvent dans le cadre d’une cryptococcose disséminée.

I. HISTORIQUE

Le C.N. fut, pour la première fois, isolé du jus de fruits en 1894 par l’Italien F. Sanfelice, et d’une lésion humaine par un anatomopathologiste allemand O. Busse, qui a observé des corpuscules ronds à ovalaires formant une lésion de type sarcome dans le tibia d’une jeune femme de 31 ans qui ultérieurement décéda d’une infection disséminée. [1,20]

L’année suivante, le Français F. Curtis décrivit un cas similaire. Cette levure, initialement nommée Saccharomyces Neoformans, fut baptisée C.N. en 1901. [2, 1]

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Les variétés Neoformans et gattii furent identifiées en 1935 par Benham et les sérotypes en 1949 par Evans. La levure fut isolée du sol en 1951 par Emmons en Virginie.

La forme sexuée Filobasidiella fut découverte en 1975 par Kwon- Chung, l’hétérothallisme de C.N permettant alors des études de génétique classique avec le sérotype D. Ce n’est que récemment que les études de génétique utilisant le sérotype A, ont pu débuter grâce à la découverte d’une souche de signe A, jusqu’alors inconnue pour ce sérotype [1,2].

II. EPIDEMIOLOGIE

La Cryptococcose est une infection rare survenant chez les sujets immunodéprimés. Une première augmentation d’incidence fut constatée dans les années 70, traduisant l’utilisation plus fréquente de thérapeutiques immunosuppressives lors des greffes d’organes. Cependant, l’accroissement devint une véritable explosion à partir des années 80, en relation avec l’épidémie du sida, comme le confirment les données du Centre National de Référence sur les Cryptococcoses (CNRC). [31].

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La prévalence de la Cryptococcose au cours de l’infection HIV est comprise entre 3 et 6 % en Europe (5,8 % pour la France) et entre 7 et 8 % aux Etats-Unis mais elle atteint 20 % dans certaines régions tropicales africaines, reflet sans doute d’une plus forte exposition.

En France comme dans le reste de l’Europe, les sérotypes A et D, correspondant à la variété Cryptococcus Neoformans var neofomans la plus fréquente: 100 % des souches étudiées par le CNRC.

Au début des années 80, l’infection à VIH constitue le premier facteur favorisant de la Cryptococcose, avec 85 % des cas déclarés au CNRC, alors que dans le même temps le nombre de cas déclarés chez les patients HIV négatif se stabilisaient [29].

Depuis 1996, son incidence chez les patients séropositifs pour le

HIV a profondément chuté [7]. Ainsi les autres causes

d’immunodépression ont pris donc une place de plus en plus importante dans le cadre de cette pathologie.

Des infections à cryptocoque ont été rapportées dans de nombreuses situations qui induisent directement ou à la faveur des traitements, une immunodépression. [12].

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Dans une large étude rétrospective portant sur 306 patients séronégatifs pour l’HIV et atteints d’une Cryptococcose entre 1990 et 1996 aux États-Unis, les principales situations cliniques prédisposantes rencontrées étaient le traitement prolongé par glucocorticoïdes (28 %), la transplantation d’organe solide (18 %), l’insuffisance rénale ou hépatique chronique (18 %), une pathologie inflammatoire articulaire chronique (13 %), l’insuffisance respiratoire chronique (12 %) prédisposant alors à une Cryptococcose pulmonaire, une pathologie maligne (hématologique pour 9 % des cas ou tumeur solide également dans 9 % des cas) ou une autre pathologie prédisposante (17 %) dont la splénectomie. [2, 33]

III. PARASITOLOGIE

1. Agent pathogène

Le C.N est une levure encapsulée saprophyte, le plus souvent opportuniste. [12]. La principale espèce pathogène chez l’homme est C.N. dont il existe deux variétés et quatre sérotypes différents en fonction des épitopes capsulaires : C.N. var Neoformans avec les sérotypes A, D et C.N. var gattii comprenant les sérotypes B et C. [1,2].

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2. Réservoir du germe

C.N. var Neoformans est saprophyte du sol. Les oiseaux, avec notamment un rôle important des pigeons, constituent le principal réservoir de cette levure qui est émise par les fécès dans le milieu extérieur. [2, 12]

La répartition de C.N. var Neoformans est mondiale en notant que le sérotype D est principalement rencontré en Europe et notamment en France. Le sérotype A est fortement lié à l’infection par l’HIV. [2].

C.N. var gattii a une répartition plus limitée, se limitant aux zones tropicales et subtropicales. Son habitat semble lié aux eucalyptus (Eucalyptus camaldulensis). [2, 21].

3. Mode de contamination

La contamination se fait par inhalation de levures aérosolisées. La diffusion se fait ensuite par voie hématogène. Il existe de rares cas de contamination par voie cutanée d’origine traumatique.

La transmission interhumaine n’est pas établie. Il peut exister un portage chronique asymptomatique au niveau des voies aériennes chez l’immunocompétent. [1, 12].

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4. Les facteurs de développement de la Cryptococcose

Le développement d’une Cryptococcose maladie va dépendre de trois facteurs principaux : La virulence du germe, les défenses de l’hôte et l’importance de l’inoculum. [2, 22].

a) -La virulence du germe

Le facteur de virulence caractéristique de C.N. est la capsule polysaccharidique. [29] Le principal composant de la capsule est un polysaccharide, le glucuronoxylomannane. [1].

Il est sécrété au cours de la croissance et donc de l’infection, et sa présence est utilisée pour le diagnostic de la cryptococcose. Il induit de nombreux effets délétères pour l’hôte, allant de l’oedème cérébral entraînant une hypertension intracrânienne à laquelle est lié le pronostic vital de l’atteinte neuroméningée, à des effets immunomodulateurs nombreux (inhibition de la phagocytose, inhibition du chimiotactisme, déplétion en complément, dérégulation de la sécrétion de cytokines, paralysie humorale, induction de cascades de suppresseurs, stimulation de la réplication d’HIV in vitro, inhibition de la prolifération des lymphocytes T, interférence avec la présentation de l’antigène). [31].

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La mélanine et d’autres composés (mannitol, inositol), la calcineurine, les protéinases, et le signe sexuel MATa de C. N. ont été impliqués dans la virulence.

b) -L’importance de l’inoculum

Le developement de la cryptococcose est correelé au degré de l'infestation. Plus elle est massive plus le risque est elevé surtout en cas d'immunodeprssion.

c) Les défenses de l’hôte

Le rôle des monocytes/macrophages est certainement central au plan physiopathologique aussi bien dans les phases initiales que dans les phases plus chroniques ou lors de la réactivation. [2, 23].

L’immunodépression est un facteur essentiel de survenue d’une cryptococcose symptomatique. Les infections à cryptocoque sont notamment favorisées par la diminution de l’immunité à médiation cellulaire. [2]. L’immunité humorale a probablement un rôle accessoire mais indéniable. [1]

Avant l’avènement de la trithérapie anti-HIV, 80 % des cryptococcoses étaient observées dans le cadre du sida [31,32]. L’altération des capacités anticryptococciques des macrophages infectés par l’HIV, probablement directement liée au déficit en lymphocytes CD4+, la stimulation de la réplication virale dans les macrophages eux-mêmes

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par le polysaccharide capsulaire est sans doute un élément important contribuant au pronostic défavorable de l’infection chez les patients atteints de sida et qui est recherché de principe [30].

Cette immunité cellulaire est affectée également par les corticoïdes et l’âge. Les corticoïdes inhibent les fonctions lymphocytaires T et la production d’interleukine 2 (IL 2). De plus, ils suppriment les fonctions et la production de monocytes macrophages [23].

De même, il a été démontré qu’il existe une diminution de l’immunité à médiation cellulaire avec l’âge, aussi bien chez l’animal que chez l’homme. [24, 25].

Pour autant, dans 20 % des cas, il n’est retrouvé aucun terrain prédisposant et notamment aucune immunodépression [25, 26].

Pour notre cas malgré le fait que le traitement au long cours par les glucocorticoïdes paraît une cause évidente d’immunodépression, on peut toujours se poser la question sur l'origine initiale de l’infestation digestive isolée par le C.N. sans atteinte extra-colique. Autrement est ce que les symptômes initiaux que le patient avait présenté dès les premières consultations n'étaient pas en rapport avec la cryptococcose colique? Ou bien, est ce la polypose de Peutz-Jeghers a pu favoriser l’infestation par le cryptocoque ?

Une recherche bibliographique dans ce sujet n’a pas retrouvé de cas similaires dans la littérature.

(36)

IV. LES DIFFERENTES LOCALISATIONS DE LA

CRYPTOCOCCOSE

Il faut savoir que la présentation clinique et radiologique diffère habituellement selon que le patient est immunocompétent ou immunodéprimé, qu’il soit ou non infecté par le VIH et selon la localisation.

1. Atteinte neuroméningée

Le pronostic d’une Cryptococcose est directement lié à l’atteinte

neuroméningée qui se manifeste sous forme d’une méningo-

encéphalite. [1].

La symptomatologie est variable : céphalées et fièvre modérée sont les signes les plus fréquents (> 70 % des cas). Vertiges, irritabilité, crise convulsive, obnubilation, voire coma, paralysie d’un nerf crânien, plus rarement déficit moteur peuvent apparaître dans 20 à 50 % des cas selon les séries, y compris chez des patients sans facteur de risque. [1,35, 36] L’existence de troubles de conscience est associée à un fort risque de mortalité précoce. [1, 35, 37].

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Le diagnostic positif se fait par la mise en évidence du parasite dans le liquide céphalorachidien, ainsi que les abcès à cryptocoque retrouvés au scanner cérébral.

En absence du traitement l’évolution est défavorable vers le décès. Notre patient ne présentait pas de symptomatologie neuroméningée, donc nous n’avons pas jugé utile de réaliser une PL.

2. Atteinte Pulmonaire

La porte d’entrée des particules infectantes étant pulmonaire, cette localisation est certainement très fréquente mais le tableau clinique est très variable, allant d’une infection totalement asymptomatique à une pneumopathie grave. [1, 38, 39].

La symptomatologie est généralement modérée et non spécifique (toux avec ou sans expectoration, vague douleur thoracique, fièvre modérée ou absente, amaigrissement), mais il existe des formes cliniques avec détresse respiratoire aiguë imposant des mesures de réanimation d’urgence.

(38)

La découverte d’une pneumopathie cryptococcique se fait soit en présence de signes non spécifiques faisant pratiquer les examens complémentaires soit dans le cadre du bilan de dissémination après diagnostic d’une méningite cryptococcique. [1].

L’aspect radiologique typique chez un patient séropositif pour l’HIV est une pneumopathie interstitielle. Il peut s’agir de nodules uniques ou multiples de tailles variables, d’aspect pseudotumoral, rarement des images cavitaires, d’adénopathies hilaires ou de pleurésie. [1, 38, 40, 41]. Le diagnostic positif se fait par l’examen des expectorations, voire d’un liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA).

Notre patient n’avait pas de signes d’appel respiratoires, ainsi que la radiographie pulmonaire réalisée dans le cadre du bilan préopératoire, n’objectivait pas d’image suspecte. Ce qui élimine l’éventualité d’une porte d’entrée pulmonaire.

3. Atteinte cutanéo-phanérienne :

La présence de lésions cutanées au cours d’une cryptococcose est généralement le signe d’une dissémination hématogène préalable ou concomitante, ou encore le signe précurseur d’une cryptococcose disséminée chez un patient immunodéprimé. Les lésions cutanées

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associées à une dissémination sont généralement multiples, siégeant sur tout le corps.

Toutes les formes cliniques peuvent être vues (papules, ulcérations, nodules, vésicules, abcès, cellulites …), mais l’aspect typique évoque un molluscum contagiosum. [10,1] (photo 11)

Photo 11 : Cryptococcose cutanée [12]

Les lésions cutanées ont l’avantage d’être superficielles et de pouvoir être facilement prélevées. Il ne faut pas oublier non plus qu’elles puissent être le reflet d’atteintes ostéoarticulaires sous-jacentes.

Devant la grande diversité des présentations cliniques il est indispensable de pratiquer une biopsie pour toute lésion cutanée d’apparition récente chez un sujet immunodéprimé. L’évolution est en général favorable avec formation d’un granulome et cicatrisation, sauf en

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cas de cellulite initiale importante qui peut entraîner des séquelles fonctionnelles, ou de déficit immunitaire sous-jacent qui favorise la dissémination à partir du foyer cutané initial.

Chez notre patient les prélèvements des ulcérations cutanées ainsi que les plaques d’alopécies n’a pas révélé la présence du C.N. mais d’autres levures. Ce qui élimine la possibilité d’une éventuelle porte d’entrée cutanée.

4. Autres Atteintes

 Fongémie

L’existence d’une fongémie est fréquente au cours de l’infection par C.N. malgré l’absence de choc septique associé. D’après les données du CNRMA, les hémocultures sont positives au cours des méningites cryptococciques chez 73 % patients séropositifs

 Atteinte urinaire et prostatique

Il est difficile de connaître la réelle fréquence de cette localisation car l’atteinte est généralement asymptomatique et les cultures d’urines ne font pas partie du bilan systématique. Elles ne sont réalisées que dans 30 à 50 % des cas.

(41)

Pourtant, la localisation urinaire est particulièrement importante à rechercher chez les hommes ayant une infection à C.N, puisqu’un gîte prostatique mal stérilisé a été incriminé dans les rechutes de l’infection cryptococcique. [42]

 Atteinte ostéoarticulaire

Les atteintes ostéoarticulaires sont rares. Elles peuvent concerner tous les os et se manifestent par des douleurs locales, parfois associées à des abcès ossifiants ou à des localisations cutanées. Elles surviennent chez les sujets séropositifs et séronégatifs pour l’HIV.

 Autres localisations

Toutes les localisations peuvent se voir : ganglionnaires, hépatique, cardiaque avec endocardite, péritonéale avec ascite positive au cours d’une cirrhose éthylique, oculaire, musculaire. Les levures peuvent également être isolées de selles sans que des localisations tissulaires soient retrouvées.

(42)

V. LOCALISATION DIGESTIVE

1. Epidémiologie

La localisation digestive et notamment colique qui est le cas de notre patient est rare. Elle se voit le plus souvent dans le cadre d’une dissémination.

Celle-ci a été rapportée il y a 50 ans dans le cadre d’une cryptococcose disséminée chez les sujets immunodéprimés [3]. Dans une série publiée par « Washington et al » en 1991 chez 24 patients ayant une cryptococcose pulmonaire, le tiers avait une atteinte du tractus gastro-intestinal par ordre de fréquence : colon, œsophage, estomac, et intestin grêle. [13]

Cependant malgré le taux apparemment élevé de la cryptococcose gastro-intestinale retrouvé dans cette série, l’incidence des symptômes digestifs attribuées à la cryptococcose reste extrêmement rare.

La localisation colique a été rapportée également dans d’autres séries notamment celle de Daly et coll. ou´ on retrouve 5 cas. [15].

3 autres cas de cryptococcoses sigmoidiennes ont été rapportés le premier chez un patient porteur du virus HIV [43], le deuxième et le troisième chez des sujets immunocompétent dont l’un avait une forme pseudotumorale [3, 17].

(43)

2. Aspects cliniques :

Cliniquement il n’y a pas de signes spécifiques de la cryptococcose colique. Tous les aspects peuvent être vus. Il peut s’agir d’une infection asymptomatique. Des cas de rectorragies ont été rapportés [3], ainsi que des diarrhées et douleurs abdominales allant jusqu'à l’aspect d’une poussée aigue d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Chez notre patient la symptomatologie digestive était représentée par des diarrhées glairo-sanglantes à raison de 6-7 selles/j, des douleurs abdominales diffuses, épreintes ténèsmes et faux besoins, associés à une altération importante de l’état général.

Devant le syndrome dysentérique persistant avec des rectorragies de grande abondance le diagnostic d’une poussée aigue de la maladie de crohn colique était évoqué. Mais certains éléments endoscopiques et radiologiques étaient contre ce diagnostic, notamment l’absence de zones saines et les biopsies perendoscopiques non concluantes.

Finalement le diagnostic de la Cryptococcose colique associée à la polypose de Peutz-Jeghers a été posé à l’examen anatomopathologique de la pièce de colectomie.

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3. Le diagnostic positif

Le diagnostic positif est souvent soulevé par l’examen direct ou histologique ou par la culture en fonction du type de prélèvement.

a. Aspect endoscopique :

L'aspect endoscopique n’apporte que quelques éléments

d’orientations, les rares cas décrits dans la littérature sont non documentés. La présence d’une inflammation diffuse et des ulcérations coliques n’est pas spécifique de la maladie. On peut trouver également des nodules, des lésions cavitaires, des foyers calcifiés voire de cryptococcomes bien limités. [1, 7]. (Photo12)

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La présence de polypes habituellement rencontrés dans la Cryptococcose colique peut rentrer dans le cadre d’une MICI, une polypose colique d’origine divers ou un syndrome de Peutzh-Jeghers.

Ce dernier comprend une polypose hamartomateuse de l'ensemble du tube digestif, s'accompagnant d’une lentiginose surtout péri-orificielle (nez, lèvres, région anale et génitale). C’est une affection rare, sa prévalence est probablement inférieure à 1 sur 50 000, héréditaire, autosomique dominante et à pénétrance variable. Une anomalie génétique a été identifiée sur un gène suppresseur de tumeur, situé sur le chromosome 19 responsable du potentiel de transformation maligne des hamartomes. [44, 45].

Dans notre cas, les lésions macroscopiques correspondaient à des ulcérations profondes mimant une maladie de Crohn, ainsi que la présence de nombreux polypes et nodules blanchâtre sous muqueux. Les polypes ont été intégrés dans le cadre du syndrome de Peutz- Jeghers surtout avec la présence d’une lentiginose péri-orificielle.

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b. Etude anatomopathologique  Cytologie

L’examen direct peut se faire soit sur un étalement fait à partir d’un enduit fibrinoleucocytaire prélevé à la surface des ulcérations ou des fausses membranes digestives retrouvées à l’examen endoscopique.

Il permet un diagnostic rapide. Cet examen consiste en la recherche du C.N en utilisant la coloration à l’encre de chine qui met en évidence par contraste la capsule entourant la levure et ceci sous forme d’un halo clair entourant une levure après mélange du liquide biologique (ou mieux, d’un culot de centrifugation). (Photo 13)

(*) : Capsule mucopolysaccharidique

Photo 13 : CN à l’examen direct microscopique (encre de Chine). [12]

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Des colorations de type May-Grünwald-Giemsa, Gram peuvent être parfois utilisées surtout lors d’un étalement suppuré. [1, 12]

 Culture

C. Neoformans ne fait pas partie de la flore commensale de l’homme et l’isolement de C.N. correspond donc toujours à une situation pathologique à l’exception de très rares cas de colonisation asymptomatique des voies respiratoires chez des sujets ayant des affections respiratoires chroniques. [1].

La mise en évidence de C.N. par culture d’un échantillon biologique nécessite au minimum 48 heures d’incubation. La croissance du champignon est possible à 37°C même si elle est plus rapide à des températures inférieures. Tous les milieux sont adaptés, sauf ceux qui contiennent du cycloheximide (actidione). Le rendement est amélioré par la mise en culture de grands volumes de liquides biologiques. (Photo 14)

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La levure pousse sous forme de colonies ocre généralement muqueuses sur milieu habituel type gélose de Sabouraud.

Il existe également des méthodes moléculaires d’identification, mais elles sont peu utilisées en routine.

 Histologie

Histologiquement, le C.N. se présente sous forme de levures unicellulaires, de 2 à 20 µm de diamètre, de forme arrondie ou ovalaire. Son épaisse capsule polysaccharidique n’est pas colorable par l’hématéine-éosine-safran et apparaît comme un halo clair. Elle est en revanche visualisable par la coloration au bleu alcian et au muci carmin. Les colorations spéciales de Grocott et Périodic-Acid-Schiff mettent en évidence l’ensemble de l’agent pathogène.

La réponse tissulaire est variable fortement modulée par la présence ou non de la capsule, de l’état immunitaire du patient, de la localisation et du stade évolutif de la lésion. Lorsque la capsule est peu développée la réaction de défense est alors importante avec formation d’un granulome macrophagique avec cellules géantes, lymphocytes et parfois polynucléaires neutrophiles. La mise en évidence du cryptocoque par culture est possible, cependant, la négativité de cette dernière n’exclut pas le diagnostic.

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Le diagnostic différentiel est celui des grandes levures (ex : Blastomyces, paracoccidoides, coccidioides) ; on dispose d’anticorps spécifiques du cryptocoque pour résoudre les cas litigieux. [1, 13].

Chez notre patient l’examen histologique des différentes coupes réalisées a porté sur une muqueuse colique d’aspect polypoïde abritant un infiltrat inflammatoire avec présence de quelques cellules géantes associées à une hyperplasie des points lymphoïdes. La sous muqueuse abritait des nodules délimités par une fibrose et sont formés de levures arrondies de taille variable, entourés d’un halo clair correspondant à une capsule prenant la coloration par le PAS et le bleu alcian. Cet aspect étant en faveur d’une colite interstitielle parasitaire à Cryptococcose. Quant aux formations polypoides, il s’agissait tantôt de pseudo polypes inflammatoires, tantôt de véritables polypes dont 3 était d’aspect hamatomateux qui correspondaient à une polypose de Peutz Jeghers. (Photo 15).

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Photo 15. Polype hamartomateux avec remaniement inflammatoire

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4. Cryptococcose digestive et SIDA

a .La Cryptococcose digestive dans le cadre de l’infection HIV

La Cryptococcose digestive chez les patients HIV+ a été rarement décrite. Dans une série de 68 patients HIV+ ayant une Cryptococcose aucune localisation digestive n’a été retrouvée. [8, 32]

Des résultats similaires ont été obtenus dans une série de 1013 patients étudiée pendant 8 ans. [8]

En 1997 Chalasani et al ont rapporté 3 cas de Cryptococcose digestive dans le cadre de l’infection HIV [7] :

Le premier cas est un homme de 36 ans, ayant un SIDA maladie évoluant depuis 6 mois compliquée d’une méningite à C.N. La symptomatologie digestive a été faite de douleurs abdominales associées a des nausées et vomissements. L’exploration digestive a montré des plaques blanchâtres au niveau de D1, D2 et dont les biopsies étaient en faveur de C.N. L’évolution était favorable sous traitement antifongique.

(52)

Le 2ème cas est un homme de 35 ans ayant une sérologie HIV positive de découverte récente, la symptomatologie digestive faite d’épigastralgies était au premier plan. La FOGD a retrouvé de multiples pseudo polypes inflammatoires au niveau de l’antre gastrique. Le diagnostic de cryptococcose était confirmé à l’histologie. L’évolution était défavorable par la dissémination du cryptocoque et le décès par une défaillance multiviscérale.

Le 3ème cas est un homme de 44 ans, ayant une SIDA maladie évoluant depuis 2 ans et ayant présenté des céphalées et des douleurs abdominales associées a des nausées et vomissements.

La FOGD a mis en évidence une gastrite avec des érosions antrales. Le C.N. a été retrouvé à l’histologie, la PL a été refusée par le patient. L’évolution était favorable sous traitement .

Un autre cas de cryptococcose colique a été rapporté chez un patient de 40 ans ayant une infection par l’HIV de découverte récente et qui présentait des douleurs abdominales et diarrhées évoluant pendant 6 semaines ne répondant pas au traitement symptomatique. La rectosigmoidoscopie avait retrouvé des lésions érythémateuses avec des ulcérations étendues et dont les biopsies étaient en faveur d’une cryptococcose. Le reste des explorations avait retrouvé le C.N. au niveau

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du LCR et des hémocultures. L’évolution était favorable sous traitement antifongique. [43]

Un diagnostic de cryptococcose anale a été fait sur les biopsies d’ulcérations à ce niveau chez un sidéen africain et dont l’évolution était favorable sous traitement. [8, 14]. Tableau 1

Tableau 1 : Cas rapportés de Cryptococcose gastro-intestinale chez les patients HIV +

Source Age Sexe Facteur ID Isolation CN évolution

Chalasani N et al 1997 37 M HIV 6 mois Duodénum LCR Survie Chalasani N et al 1997 35 M HIV Candidose oesophagienne Estomac LCR Sang Décès Chalasani N et al 1997 44 M HIV Estomac Sang Survie Van Clack M

et al 1988 36 M HIV Ulcération anale Survie

Joana K et al 2007 40 M HIV Colon gauche LCR Sang Survie

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b. La Cryptococcose digestive chez les patients HIV-.

Le cas que nous rapportons présente deux caractéristiques importantes d’abord sa localisation extrameningée et puis le fait qu’elle soit survenue chez un patient HIV négatif.

Dans la littérature la localisation digestive chez les patients HIV négatifs a été rarement rapportée, elle n’a été décrite que dans des cas sporadiques.

En 1990 Daly et coll. ont rapporté des cas symptomatiques de cryptococcose gastro-intestinale chez les patients HIV-, dont 5 cas d’atteinte colique et une atteinte oesophagienne. Chez 4 cas la cause d’immunodépression a été identifiée. [15].

Un autre cas de cryptococcose digestive a été décrit chez une patiente de 84 ans qui présentait des rectorragies. La colonoscopie a retrouvé un polype sigmoïdien à 30 cm de la marge anale et dont la biopsie exérèse a révélé la présence de C.N.

Chez cette patiente aucune cause d’immunodépression n’a été retrouvée et le bilan d’extension à la recherche d’une cryptococcose disséminée était négatif. L’évolution était favorable sans traitement. [3].

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Un autre cas de Cryptococcose d'un patient âgé de 50 ans, opéré en urgence pour une péritonite par perforation jéjunale et dont les

biopsies ont révélé la présence de C.N. Aucune cause

d’immunodépression n’a été retrouvée et le bilan réalisé à la recherche d’une cryptococcose disséminé était négatif. L’évolution était défavorable par décès par pneumopathie nosocomiale suite à l’admission en réanimation pour sepsis sévère à point de départ abdominal. [8]

Deux autres cas de cryptococcose péritonéales chez des patients cirrhotiques ont été décrites, dont un était sous corticothérapie prolongée [9, 16, 18].

Tableau 2 : Cas rapportés de Cryptococcose gastro-intestinale chez les patients HIV-.

source age sexe Facteur ID Isolation du CN évolution

Mark Chaitowitz

et al. 2003

50 M RAS - Biopsie jéjunale

- Liquide d’ascite Décès

Mauro Melato Et al. 1989

84 F RAS Polypes sigmoïdiens survie

Jenifer et al 1993 63 M Cirrhose autoimmune Corticothérapie - Polypes coliques - Liquide d’ascite Décès Steven 1981 57 M Cirrhose post virale B - liquide d’ascite - LCR Décès

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5. Cryptococcose colique primitive isolée

Notre cas est caractérisé par la localisation colique primitive au cours d'un traitement au long cours par les glucocorticoïdes en dehors de toute infection HIV.

Le caractère primitif de la localisation était retenu après avoir éliminé toutes les localisations habituellement fréquentes de la maladie, ainsi qu’une fongémie à l'hémoculture.

Cette localisation colique primitive même si elle est exceptionnelle, nous laisse poser des questions sur l’existence d’autres portes d’entrées éventuelles autres que pulmonaire ou cutanée.

Les données de notre cas sont corroborées par une expérience sur trois patients atteints du Sida avec une cryptococcose gastroduodénale primaire. [7]. Les auteurs ont souligné que cette cryptococcose gastro-intestinale pourrait être la présentation initiale de l'infection cryptococcique disséminée et ont conclu a ce que la cryptococcose gastro-intestinale peut réellement commencer à ce niveau et non seulement dans le poumon ou la peau comme souvent retrouvé.[3].

Selon certains auteurs le tractus gastro-intestinale pourrait même être la porte d’entrée du C. N. cependant cette théorie n’a pas été suffisamment documentée.

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VI. STRATÉGIE DIAGNOSTIC D’UNE CRYPTOCOCCOSE

DIGESTIVE

La Cryptococcose colique est une entité nosologique rare qui survient le plus souvent dans un contexte d’immunodépression dans le cadre d’une Cryptococcose disséminée le plus souvent comme infection opportuniste au cours de l’HIV.

 Sur le plan clinique

L’infestation colique par le C.N. peut être asymptomatique comme elle peut se manifester par des signes digestifs non spécifique tel un syndrome dysentérique, des rectorragies, diarrhées, syndrome de malabsorption, qui sont la traduction de l’irritation et l’inflammation colique causées par ce parasite.

 Sur le plan endoscopique

Les aspects endoscopiques de cette affection sont non spécifiques. Ainsi nous pouvons retrouver une inflammation diffuse, des ulcérations, des nodules et des pseudopolypes inflammatoires.

 Sur le plan parasitologique :

Le C.N peut être recherché sur les étalements des biopsies des lésions coliques et mis en évidence à l’encre de Chine permettant de visualiser la capsule polysaccharidique.

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 Sur le plan histologique :

Le diagnostic positif se fait par l’examen anatomopathologique des biopsies coliques ou de la pièce opératoire de colectomie. Le C.N se présente sous forme d’une levure unicellulaire de 2 a 20 mico de diamètre, arrondie ou ovalaire dont la capsule polysaccharidique apparaît sous forme d’un halo clair, celle-ci peut être visualisable par les colorations au bleu alcian, mucicarmin et PAS.

 La recherche des facteurs étiologique :

La présence du CN au niveau colique doit faire obligatoirement rechercher les autres sites d’infestation, ainsi que la recherche d’une immunodépression sous jacente telle une infection par l’HIV, une

corticothérapie prolongée, une néoplasie ou la prise

d’immunosuppresseurs.

 Le bilan de dissémination :

Le bilan à réaliser consisterait en une ponction lombaire voire même une TDM cérébrale à la recherche d’une atteinte neuroméningée. Une radiographie thoracique pour rechercher un foyer pulmonaire ainsi qu’une hémoculture à la recherche d’une fongèmie asymptomatique. D’autres examens peuvent être demandés en fonction des signes d’appels.

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En résumé les particularités de notre observation sont :

 D’abord la localisation extraméningée qui est généralement rare par rapport à la localisation méningée qui est plus fréquente dans la littérature.

 Ensuite la localisation primitive et isolée au niveau colique, évoquant l’éventualité de la porte d’entrée digestive.

 La survenue en dehors de l’infection par l’HIV montrant l’intérêt de rechercher la Cryptococcose devant toute symptomatologie digestive chez tous sujet immunodéprimé.

 Le contexte d’immunodépression par la corticothérapie prolongée.

 Enfin l’association avec le syndrome de Peutz -Jeghers. Cette association semble être fortuite.

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On peut se poser la question sur le point de départ des signes digestifs ayant justifié l’instauration des glucocorticoïdes.

Etait- ce en rapport avec :

 une colite inflammatoire ? peu probable

Le mode évolutif de la symptomatologie ainsi que la topographie des lésions retrouvées aux explorations digestives réalisées ne plaident pas en faveur de cette hypothèse. Ainsi que l’aspect histologique qui ne confirme pas ce diagnostic.

 Une polypose de Peutz Jeghers prise à tort pour une maladie de crhon ?

 Une cryptococcose colique évoluant depuis le début de la symptomatologie ?

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V.TRAITEMENT

Le traitement des cryptococcoses est avant tout médical et repose

sur les antifongiques. Les thérapeutiques adjuvantes

immunomodulatrices (cytokines ou anticorps) ne sont pas encore entrées dans l’arsenal thérapeutique usuel.

En l’absence de traitement antifongique, les patients ayant une méningite cryptococcique meurent dans les jours qui suivent leur hospitalisation.

Les recommandations thérapeutiques actuelles sont issues des nombreuses études du Mycoses Study Group et de quelques autres groupes. [1].

1. But

Le but du traitement est sinon de guérir l’infection, du moins de la contrôler à long terme en stérilisant les sites infectés et en particulier le LCR, et en évitant la dissémination, les séquelles et les rechutes.

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2. Moyens

1) Médicaux

Le traitement médical est basé sur les antifongiques. Les molécules les plus utilisables sont l’amphotéricine B, le fluconazole et la 5-fluorocytosine.

Le choix des molécules et des protocoles thérapeutiques va dépendre essentiellement de la localisation de la maladie ainsi que l’association ou non avec le SIDA. [1]

a) Amphotéricine B

Antibiotique antifongique de la famille des polyènes. Il a un effet antifongique et fongicide. Il agit par fixation sur une fraction stérolique de la membrane du champignon, provoquant des modifications de la perméabilité membranaire.

Son spectre d'activité est approuvé par la commission d'AMM couvrant : Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum, Aspergillus. [47]

La dose journalière dépend de l’indication. Elle varie habituellement entre 0,5 et 1 mg/kg/j. Dans les Cryptoccoses la dose est de 0,6 – 0,7 mg/kg/j. La dose unitaire ne doit jamais dépasser 1,2 mg/kg/j. Il faut tenir