ﻢﻴﻜﺤﻟﺍ ﻢﻴﻠﻌﻟﺍ ﺖﻧﺃ ﻚﻧﺇ
ﺔﻳﻵﺍ :ﺓﺮﻘﺒﻟﺍ ﺓﺭﻮﺳ
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CH
KILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET
PHARMACIENS PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines
A ALLAH
Tout puissant
Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je vous dois ce que je suis devenu
Louange et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
A
MES CHERS PARENTS,
A mon très cher père, merci pour votre amour, pour tout l’enseignement que
vous m’avez transmis, pour avoir toujours cru en moi et m’avoir toujours
soutenu, pour vos sacrifices, vos prières et pour l’encouragement sans limites
que vous ne cessez de m’offrir…
A ma très chère mère, merci pour vous être sacrifiée pour que vos enfants
grandissent et prospèrent, merci de trimer sans relâche, malgré les péripéties
de la vie, au bien être de vos enfants, merci pour vos prières, votre soutien
dans les moments difficiles, pour votre courage et patience…
Mes chers parents, aucun mot ne se pourra exprimer mon amour pour vous
et mon immense reconnaissance.
Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mes sentiments les
plus forts, mon profond respect et ma plus grande gratitude.
A la mémoire de ma chère sœur AWATIF,
Aucun mot ne pourra exprimer ma grande tristesse en ton absence…
Ton visage gai et souriant…
Ta tendresse infinie…
Et ton amour incomparable…
Resteront à jamais gravés dans mon cœur…
Je te remercie pour tous les beaux moments que nous avons partagé
ensemble
J'aurais tant voulu que tu sois parmi nous aujourd’hui tu me manques trop
et je t’aime encore
Que Dieu ait ton âme en sa sainte miséricorde.
A Ma chère sœur ma bien aimée Fifi,
Sans toi ma vie n’aurait pas eu le même goût
En témoignage de toute l'affection et des profonds sentiments fraternels que
je vous porte et de l'attachement qui nous unit.
Je vous souhaite du bonheur et du succès dans toute votre vie.
A Ma nièce ma Princesse Lilya,
Mon grand Amour
Tu es la joie de ma petite famille que Dieu te protège
Je t’aime tant
A Ma chère lalla HAYAT,
Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la source de
tendresse et l’exemple du dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager
Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour. Puisse Dieu, le
tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue vie et bonheur.
Je t’aime tant
A Mon frère abderrahmane,
Je te dédie ce travail avec la plus profonde affection.
Que Dieu te protège et je te souhaite tout le succès dans ta vie.
A la mémoire de MES GRANDS PARENTS, et ma tante safia
J'aurais bien voulu que vous soyez parmi nous en ce jour mémorable.
Que la clémence de Dieu règne sur vous et que sa miséricorde apaise vos
âmes , Nous prions tous pour vous…
A Ma tante Fatima,
A travers mon travail, je te dédie tout mon amour , je t’aime fort amito
A mes oncles, mes tantes, et toute ma famille
A travers mon travail, je vous transmets mes meilleurs sentiments d’amour.
Que Dieu vous donne longue vie pour le maintien de l’union de notre grande
A mes cousines et cousins que j’adore fort : asmae, nawal, hicham,
soukaina, marwa, fatima ezzahraa, maha , marwa, hiba , hefsa,
salma, Med reda, Med anas ,imane,reda
Acceptez ce modeste travail en témoignage de ma profonde affection et de
mon amour.
A mes ami(e)s : Amal, Rajae , Ouafae, Jinane , Sara , Fatima ezzahra,
abderrazaq ,safae,amine
Vous trouverez ici l’expression de mes sentiments les plus sincères,
Avec tout mon amour, je vous souhaite un avenir souriant.
A l’équipe de « SOLUDIA MAGHREB » : Dr Razkaoui , Dr laila
Elguerch , Dr leila Ibrahimi , zineb et tout le personnel
Acceptez ce modeste travail en témoignage de ma profonde affection et
merci de votre accueil au sein du laboratoire.
A mes Professeurs qui ont cru en moi : professeur Madame katim alaoui ,
professeur Monsieur El idrissi professeur Monsieur Lmimouni
Acceptez ce modeste travail en témoignage de ma profonde affection et mon
grand respect.
A toute personne qui a contribué de près ou de loin à la réalisation de ce
modeste travail.
A toute personne qui m’a soutenu durant mon trajet
A tous ceux à qui je pense et que j’ai omis de citer.
A notre maître et président de jury
Monsieur le Professeur AZELARAB MASRAR ,
Professeur D’hématologie
En présidant ce jury, vous nous faites un grand honneur, nous avons eu la
chance et le privilège d’être parmi vos étudiants et de profiter de votre
enseignement de qualité et de votre sagesse.
A notre maître et Rapporteur de thèse
Madame le Professeur BENKIRANE SOUAD
Professeur agrégé d’hématologie
Votre gentillesse extrême, votre douceur, votre soutien indéfectible, votre
compétence pratique, vos qualités humaines et professionnelles, ainsi que
votre compréhension à l'égard des étudiants m’inspire une grande
admiration et un profond respect
Pour vos propositions judicieuses, inhérentes au choix du sujet de cette
thèse. Pour les efforts inlassables que vous avez déployés pour que ce travail
soit élaboré Veuillez accepter mes sincères remerciements de même que le
témoignage de mon profond respect.
A notre maître et juge de thèse
Madame le Professeur NAZIH MONA
Professeur d’hématologie
Nous avons été touchés par la bienveillance et la cordialité de votre accueil.
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant
de juger notre travail.
A notre maître et juge de thèse
Monsieur le Professeur DAMI ABDELLAH
Professeur de biochimie
Nous avons été touchés par la grande amabilité avec laquelle vous avez
accepté de siéger dans notre jury.
Cet honneur que vous nous faites est pour nous l’occasion de vous témoigner
respect et considération.
LISTE DES ABREVIATIONS
aa : acide aminé Ac : anticorps
ADN : acide désoxyribonucléique
aPTT : activated partial thromboplastine time AT : antithrombine
AVK : antivitamine K
CCP : concentré de complexe prothrombique CIVD : coagulation intravasculaire disséminée DIU : dispositif de contraception intra-utérin Fb : fibrinogène
FII : facteur proconvertine FIII : facteur thromboplastine FIX : facteur anti hémophilique B
FKD : facteur dépendant de la vitamine k FT : facteur tissulaire
FV : facteur proaccélérine FVII : facteur proconvertine
FVIII : facteur anti hémophilique A FX : facteur stuart
FXI : facteur rosenthal FXII : facteur hageman
g : gramme
g/l : gramme par litre
GAS6 : growth arrest specific gène 6
GBEA : Guide de bonne exécution des analyses de biologie médical GEHT : groupe européen d’hémostase et thrombose
Gla : acide gamma-carboxyglutamique Glu : acide glutamique
INR : index normalised ratio
ISI : index de sensibilité international
J : jour
KDa : kilodalton
KHPM : kininogène de haut poids moléculaire L : litre
MGP : matrix Gla protein Ml : millilitre
N : normale
OMS : organisation mondiale de la santé PC : protéine C
PCa : protéine C activée PFC : plasma frais congelé
PIVKA : protein induced by vitamine k absence PK : prékallicréine
PL : phospholipides PM : poids moléculaire
PPSB : complexe prothrombine-proconvertine- stuart- facteur anti hémophilique B
PRGP : Gla-protéines riche en proline PS : protéine S
PVKDs : proteins vitamin k dependants PZ : protéine Z
rFX : facteur X recombinant Sec : seconde
TBP : thromboplastine
TCA : temps de céphaline avec activateur TFPI : Tissue Factor Pathwoy Inhibitor TMG : Gla-protéines transmembranaires TP : taux de prothrombine Tps : temps TQ : temps de quick TR : temps de reptilase TT : temps de thrombine
UI/ml : unité internationale par millilitre Vit : vitamine
VKOR : vitamine k époxyde de réductase Vol : volume
VWF : facteur von willebrand
γ : gamma
μg : microgramme μL : microlitre
LISTE DES FIGURES :
Figure1 : le processus de la coagulation ... 7 Figure 2 : schéma simplifié de la coagulation ... 16 Figure 3 : Schéma de la cascade de la coagulation ... 17 Figure 4: Schéma simplifié de la coagulation (conception classique) ... 19 Figure 5: Coagulation in vivo, rôle central de la thrombine. ... 24 Figure 6: Physiologie de la coagulation ... 28 Figure 7 : recommandations pour le remplissage des tubes... 29 Figure 8: courbe de Thivolle ... 34 Figure 9 : Droite d’étalonnage de la thromboplastine à tester par rapport à une
thromboplastine de référence fournie par l’OMS ... 36 Figure 10 : Schéma simplifié des facteurs testés par TQ ... 37 Figure 11 : Schéma du test de TQ ... 38 Figure 12 : schéma simplifié des facteurs explorés par TCA ... 39 Figure 13 : Schéma simplifié du test TCA ... 41 Figure 14 : Exploration d’un allongement de TQ ... 46 Figure 15 : Exploration d’un allongement de TCA ... 48 Figure 16 : Structure chimique de la vitamine K 1( phylloquinone) ... 52 Figure 17 : Structure chimique de la vitamine K2 (ménaquinones) ... 52 Figure 18 : Schéma de la modification post traductionnelle que subi les
Figure 19 : Cycle de la vitamine K et implication dans la synthèse des facteurs de coagulation ... 57 Figure 20 : Carboxylation des PVKDs dans l’hépatocyte ... 58 Figure 21 : : Couplage entre la réaction de γ-carboxylation et le cycle de la
vitamine K au niveau du réticulum endoplasmique (Modifiée d’après (Benzakour et al., 2007)) ... 66 Figure 22: Schéma de la structure de la γ-glutamyl-carboxylase. D’après
Stafford et al ... 67 Figure 23 : Schéma de la structure de VKORC1 d’après stafford et al ... 71 Figure 24 : PVKDs intervenant dans la cascade de coagulation du sang ... 75 Figure 25 : Structure 3D de la thrombine avec un inhibiteur ... 77 Figure 26 : Structure 3D du facteur VII ... 79 Figure 27 : Structure 3D du facteur IX ... 81 Figure 28 : Structure 3D du facteur X ... 83 Figure 29 : Structure des Zymogènes vitamino K dépendants ... 84 Figure 30 : Schéma général simplifié du fractionnement des protéines
plasmatiques ... 93 Figure 31 : Principales étapes de production du concentré de facteur IX
LISTE DES TABLEAUX :
Tableau I : les facteurs de coagulation ... 10 Tableau II : les principales caractéristiques des facteurs de coagulation ... 11 Tableau III: les principales recommandations pour un prélèvement selon le
GEHT ... 30 Tableau IV : Etalonnage : Pool De Plasma Normaux Et Dilutions Successives
Ou Calibrants Titrés : Correspondance TQ (Secondes) Et
Pourcentage D’activité (%) ... 33 Tableau V: Correspondance entre TP et INR en fonction de la
thromboplastine ... 35 Tableau VI : Protéines vitamino K-dépendantes avec activité protéolytique .. 61 Tableau VII : Protéines vitamino K-dépendantes sans activité protéolytique .. 63 Tableau VIII : les symptômes de saignements par rapport au taux de
facteur X ... 117 Tableau IX : les produits pour le traitement de déficit en facteur X ... 121
Introduction ... 1 Partie 1 :Généralités sur la coagulation et les facteurs de la coagulation ... 4 1-physiologie ... 5 1-1-Introduction ... 5 1-2-Facteurs de la coagulation ... 8 1-2-1-Les précurseurs enzymatiques ... 12 1-2-2-Les cofacteurs : facteurs V et VIII ... 13 1-2-3-Le fibrinogène ... 13 1-2-4-Facteur tissulaire ... 14 1-2-5-Les systèmes inhibiteurs ... 14 1-3-Déroulement de la coagulation ... 18 1-3-1- In vitro ... 18 1-3-2- In Vivo ... 20 1-4- Régulation de la coagulation ... 25 2-Exploration de la coagulation ... 27 2-1- Généralités ... 27 2-2-Etape pré-analytique ... 29 2-3-Etape analytique ... 31 2-3-1-Temps de Quick ... 31
INDEX NORMALISED RATIO (INR) ... 34 INDEX DE SENSIBILITÉ INTERNATIONAL (ISI) ... 36 2-3-2-Temps de céphaline avec activateur ... 38 2-3-3-le temps de thrombine(TT) ... 42 2-3-4- Le taux de fibrinogène ... 42 2-3-5-dosage des facteurs de coagulation ... 42 2-3-6-le temps de reptilase ... 44 2-3-7- dosage des inhibiteurs de la coagulation ... 44 2-4-Diagnostic d’un allongement de temps de quick et/ou du temps de
céphaline avec activateur ... 44 2-4-1-Diagnostic d'un allongement du TQ ... 44 2-4-2-Diagnostic d'un allongement du TCA ... 47 Partie 2 : La vitamine K et son rôle dans la coagulation sanguine ... 49 1-Généralités ... 50 2-Historique ... 50 3-Différentes formes de la vitamine K ... 51 4-Sources et apports en vitamine K ... 53 5-Rôle physiologique de la vitamine K ... 55 6-Carence en vitamine K ... 58 7-Protéines vitamine K dépendantes ... 60
8-Gamma-carboxylation et le cycle de la vitamine K ... 64 9-Gamma-glutamylcarboxylase ... 67 10-Complexe vitamine K époxyde réductase (VKOR) ... 70 Partie 3 : Les facteurs vitamino K dépendants ... 72 A-Généralités ... 73 1-Facteur II ... 76 1-1-structure ... 76 1-2 -Rôle physiologique ... 77 2-Facteur VII ... 78 2-1 –Structure ... 78 2-2-Rôle physiologique ... 80 3-Facteur IX ... 80 3-1 : Structure ... 80 3-2 : Rôle physiologique ... 82 4- Facteur X ... 82 4-1 : Structure ... 82 4-2 : Rôle physiologique ... 83 B-Exploration des facteurs vitamino K dépendants ... 85 1-méthodes de dosage ... 85 a) Facteur II ... 86
b) Facteur VII ... 87 c) Facteur IX ... 87 d) Facteur X ... 88 2-valeurs de référence ... 89 a) Facteur II ... 89 b) Facteur VII ... 89 c) Facteur IX ... 90 d) Facteur X ... 90 Partie 4 : Pathologies et applications thérapeutiques ... 91 1-Déficits combinés en facteurs vitamino K dépendants ... 94 1-1-Définition ... 94 1-2- Symptômes ... 95 1-3- Diagnostic ... 95 1-4- Traitement ... 96 PPSB ... 97 2- Déficit en facteur II ... 101 2-1- Définition ... 101 2-2- Symptômes ... 102 2-3- Diagnostic ... 103 2-4- Traitement ... 103
3- Déficit en facteur VII ... 104 3-1- Définition ... 104 3-2- Symptômes ... 105 3-3- Diagnostic ... 106 3-4- Traitement ... 106 4- Déficit en facteur IX ... 107 4-1- Définition ... 107 4-2- Symptômes ... 109 4-3- Diagnostic ... 110 4-4- Traitement ... 111 5- Déficit en facteur X ... 115 5-1- Définition ... 115 5-2- Symptômes ... 116 5-3- Diagnostic ... 119 5-4- Traitement ... 119 Conclusion ... 122 Résumé Annexe Bibliographie
L’hémostase est l’ensemble des mécanismes qui concourent à maintenir le sang à l’état fluide à l’intérieur des vaisseaux (soit arrêter les hémorragies et empêcher les thromboses) ; on distingue classiquement trois temps :
-l’hémostase primaire : ferme la brèche vasculaire par un "thrombus blanc" (clou plaquettaire),
-la coagulation : consolide ce premier thrombus en formant un réseau de fibrine emprisonnant des globules rouges (thrombus rouge),
-la fibrinolyse : permet la destruction des caillots, ou la limitation de leur extension.
Ces trois temps sont initiés simultanément dès qu'est enclenché le processus d'hémostase.
La coagulation sanguine est un processus complexe aboutissant à la formation de caillots sanguins. C’est une partie importante de l’hémostase où la paroi endommagée d’un vaisseau sanguin est couverte d’un caillot de fibrine pour arrêter l’hémorragie. La coagulation correspond à une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la transformation par la thrombine du fibrinogène soluble en fibrine insoluble qui constitue l’armature du caillot. Ce phénomène est localisé et régulé par un ensemble d’inhibiteurs physiologiques. Les troubles de la coagulation qui mènent à des risques de saignements plus importants sont appelés hémophilie. D'autres troubles de la coagulation peuvent mener à un plus grand risque de thrombose.
Les facteurs de coagulation sont généralement des sérines protéases (enzymes). Il y a quelques exceptions. Par exemple, le facteur VIII et le facteur
sérines protéases fonctionnent en clivant d'autres protéines à des résidus spécifiques de sérine. Les facteurs de coagulation circulent sous formes de zymogènes inactifs.
La vitamine K est une vitamine existant sous 3 formes distinctes, qui peut soit être apportée par l'alimentation, soit fabriquée au sein de l'organisme. Elle participe au processus de la coagulation sanguine en permettant la fabrication de certains facteurs de cette coagulation au niveau du foie, en fait elle intervient au stade terminal de la synthèse de 4 facteurs de la coagulation ( facteur II (Prothrombine), VII (Proconvertine), IX (Anti-hémophilique B), X (Stuart )= facteurs vitamino K dépendants ) en leur faisant acquérir la capacité de se complexer avec le calcium et les phospholipides.
L’objectif de notre travail est de :
-mettre le point sur les principaux caractéristiques des facteurs vitamino k dépendants.
-indiquer leurs applications thérapeutiques lors de pathologies de la coagulation.
Partie 1 :Généralités
sur la coagulation
et les facteurs de
la coagulation
1-physiologie : 1-1-Introduction :
La coagulation est l'ensemble des réactions biologiques conduisant à transformer un liquide (le plasma) en un gel constitué de fibrine. Plus précisément, la coagulation, à l'origine de la formation d'un caillot sanguin, permet l'arrêt d'un saignement (dû à une blessure entre autres). Autrement dit, la coagulation est une succession de réactions, qui opèrent en cascade, et où interviennent des protéines qui sont normalement présentes dans le sang, et plus précisément dans le plasma (partie liquide du sang). Ces protéines sont normalement dans un état inactif, jusqu'à ce qu'intervienne l'activation, qui est déclenchée quand certaines protéines, entrent en contact avec la paroi d'un vaisseau, dont l'intérieur (endothélium) a été abîmé, ou est anormal. Ce contact déclenche la chaîne d'activation des protéines du plasma, qui aboutit à la formation du caillot. La fibrine provient du clivage enzymatique du fibrinogène par la thrombine, qui est l'enzyme-clé de la coagulation. La coagulation se déroule en plusieurs étapes consécutives : initiation de la coagulation, formation des complexes ténase, formation des complexes prothrombinase, formation de la fibrine, et stabilisation de la fibrine.
La conception classique de la coagulation décrit deux voies différentes pour aboutir à la production de thrombine : la voie intrinsèque et la voie extrinsèque.
En fait ces deux voies sont imbriquées puisque des passages existent entre elles. Les phénomènes de coagulation ont lieu soit dans la circulation, soit sur une surface cellulaire. L'efficacité des enzymes impliqués dans la coagulation
est beaucoup plus grande sur une surface cellulaire que dans le plasma, amenant à concevoir la coagulation comme un phénomène cellulaire.
Récemment, cette conception cellulaire de la coagulation a conduit Maureen Hoffmann à proposer une vue nouvelle de la coagulation qui se déroulerait en trois phases : initiation, amplification, propagation.
Le thrombus plaquettaire formé au cours de l’hémostase primaire est fragile. Il doit donc être consolidé :c’est La coagulation qui met en jeu des cellules et des facteurs plasmatiques.
. Eléments cellulaires :
La coagulation ne peut se dérouler sans la présence de cellules (notamment les cellules endothéliales, les monocytes et les plaquettes) ou de certains de leurs constituants ; après stimulation, elles peuvent exprimer à leur surface le facteur tissulaire (FT) qui est l'élément déclenchant majeur de la coagulation. Lorsque les plaquettes sont activées, les phospholipides anioniques membranaires sont externalisés et constituent une surface catalytique pour l'activation enzymatique des facteurs de la coagulation. Au cours de l’activation plaquettaire, la membrane subit des modifications qui lui confèrent un pouvoir catalytique (FP3). Le calcium est nécessaire à toutes les étapes d'activation enzymatique de la coagulation, exceptée celle du facteur contact (facteur XII).
Les fibroblastes sont également capables d'exprimer le FT et de synthétiser tout comme les cellules musculaires de nombreux facteurs impliqués dans la coagulation
. Eléments non cellulaires : facteurs de coagulation et leurs inhibiteurs :
Les facteurs de coagulation sont des pro-enzymes synthétisés par l'hépatocyte. Ceci explique les désordres hémorragiques chez les cirrhotiques ou les personnes atteintes d'une insuffisance hépatocellulaire.
1-2-Facteurs de la coagulation :
On distingue trois groupes différents de facteurs de la coagulation: - les protéines à activité enzymatique,
- les protéines dénuées d’activité enzymatique mais servant de cofacteurs
-et les protéines ayant un rôle de substrat.
Elles sont au nombre de 13. Elles ont chacune un nom usuel. Un numéro en chiffre romain leur a été attribué selon la nomenclature internationale. Il existe deux formes: une forme non active (exemple facteur II: prothrombine) et une forme activée, désignée par son numéro suivi du suffixe « a » (exemple facteur IIa: thrombine).
Les facteurs de la coagulation sont synthétisés au niveau du foie par l’hépatocyte, ce qui explique les désordres hémorragiques chez les cirrhotiques ou les personnes atteintes d'une insuffisance hépatocellulaire. Le FVIII fait exception à cette règle : son taux reste normal ou augmenté.
Chaque facteur de la coagulation est défini par son activité coagulante évaluée par des tests in vitro de la coagulation, et par son activité antigénique évaluée par le dosage de la protéine. Un défaut fonctionnel se traduit ainsi par une diminution de l’activité coagulante avec conservation de l’activité antigénique.
1-2-1-Les précurseurs enzymatiques :
Les facteurs vitamine K-dépendants (PPSB) II, VII, IX, X d’une part, et les facteurs contacts XI, XII, prékallicréine d’autre part, circulent dans le plasma sous la forme d’un précurseur enzymatique inactif, ou proenzyme.
Le facteur activé a la capacité d’activer par hydrolyse un autre facteur dans une véritable cascade enzymatique.
La vitamine K est nécessaire à l’acquisition des propriétés fonctionnelles des facteurs II, VII, IX et X dénommés ainsi facteurs vitamine K-dépendants.
Le rôle de la vitamine K consiste à un processus de carboxylation qui est nécessaire à la fixation du calcium, véritable pont entre la chaîne polypeptidique et la surface phospholipidique plaquettaire ou tissulaire.
Un patient porteur d'une avitaminose K ou recevant un traitement appelé antivitamine K aura une diminution de synthèse de ces facteurs.
Les facteurs contacts (FXI, FXII, prékallicréine), dont la synthèse ne dépend pas de la vitamine K, sont essentiellement définis par leur rôle dans le développement de la coagulation du plasma in vitro. Leur activation est déclenchée par le contact avec une surface non mouillable (verre du tube par exemple). Il semble que leur rôle dans l’hémostase physiologique soit mineur, et, bien que leur déficit congénital perturbe grandement les tests de coagulation, les sujets atteints ne présentent pas de manifestations hémorragiques.
En revanche, les facteurs contacts participent aux processus de la fibrinolyse et de l’inflammation, tous deux étroitement reliés au système de la coagulation.
1-2-2-Les cofacteurs : facteurs V et VIII :
Le FV et le FVIII sont dépourvus d’activité enzymatique mais accélèrent les réactions entre une enzyme et son substrat, d’où leur nom de cofacteurs.
Ils sont activés par la thrombine (Va et VIIIa) qui réalise une hydrolyse partielle des molécules, démasquant ainsi les sites de liaison du cofacteur à l’enzyme et à son substrat.
Les facteurs Va et VIIIa ont donc un rôle de potentialisateur des interactions enzymatiques et interviennent respectivement au sein de deux complexes enzymatiques de la cascade de la coagulation, le complexe tenase (VIIIa) et le complexe prothrombinase (Va).
Ces facteurs ne sont pas vitamine-K dépendants et sont synthétisés dans l’hépatocyte.
Le facteur VIII, ou facteur antihémophilique A, circule dans le plasma associé au VWF qui joue ainsi le rôle de protéine transporteuse. Le gène codant pour le facteur VIII est situé sur le chromosome X.
1-2-3-Le fibrinogène :
Le fibrinogène représente le troisième type de facteur de la coagulation, jouant un rôle de substrat sans activité enzymatique ou catalytique propre.
Il s’agit du substrat final de la coagulation, hydrolysé par la thrombine qui le transforme en chaînes insolubles de fibrine. L’effet hydrolytique de la thrombine permet la polymérisation des chaînes de fibrinogène en gel de fibrine. Le fibrinogène est synthétisé par l’hépatocyte et son taux plasmatique est de l’ordre de 2 à 4 g/l, taux accru lors des états infectieux ou inflammatoires ou
bien diminué par consommation excessive dans certains états pathologiques (coagulation intravasculaire disséminée [CIVD] ou fibrinogénolyse primitive).
Le facteur XIII, ou facteur de stabilisation de la fibrine, renforce la cohésion des molécules de fibrine.
1-2-4-Facteur tissulaire :
Il aussi appelé « facteur III » est une glycoprotéine transmembranaire qui est le récepteur cellulaire des facteurs VII et VII activé (VIIa) de la coagulation et le cofacteur du VIIa. Comme la fixation du VII/VIIa sur son récepteur constitue la première étape de l'activation de la coagulation, le facteur tissulaire n'est pas, normalement, exprimé par les cellules du sang. Les monocytes et les cellules endothéliales sont cependant capables d'en produire en réponse à de nombreux agents stimulants. En cas de lésion de ces structures protectrices, le facteur tissulaire est mis en contact avec le sang et active la coagulation (voie extrinsèque). Cette expression est responsable des complications thrombotiques associées à certaines maladies.
1-2-5-Les systèmes inhibiteurs :
A côté de ces facteurs existent dans le plasma des systèmes inhibiteurs : système des antithrombines :
Il comporte l’antithrombine (ex: antithrombine III) et le cofacteur de l’héparine. L’antithrombine agit en se couplant en rapport équimolaire à la thrombine qu’elle inhibe. En outre, l’antithrombine est un inhibiteur du facteur X activé et partiellement du facteur IX activé
système protéine C- protéine S :
La protéine C’est une proenzyme. Elle peut être activée en protéine C activée par la thrombine après liaison à la thrombomoduline exprimée par la membrane endothéliale. Cette activation de protéine C en protéine C activée nécessite la présence d’un cofacteur : la protéine S, vitamine K dépendante. La protéine C activée est un inhibiteur très puissant des facteurs V et VIII activés
inhibiteur de la voie extrinsèque (TFPI pour Tissue Factor Pathway Inhibitor) :
Il s’agit d’un inhibiteur naturel de l’activation du facteur X par la voie extrinsèque.
La protéine Z :
La protéine Z (PZ) est une protéine vitamine K dépendante qui semble jouer un rôle important dans la régulation de la coagulation : elle est le cofacteur de l’inhibiteur dépendant de la PZ qui inhibe le facteur X activé, fixé sur les phospholipides
Ils sont prédominants dans le plasma et régulent en permanence le processus d'hémostase.
1-3-Déroulement de la coagulation :
La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation de fibrine.
L'enzyme central permettant de transformer le fibrinogène en fibrine est la thrombine
. Le processus de formation de la thrombine est complexe avec une série d'activations enzymatiques qui surviennent à la surface des phospholipides membranaires des plaquettes, cellules endothéliales ou monocytes.
1-3-1- In vitro :
La conception classique du phénomène de coagulation comportait deux voies d'activation :
- La voie intrinsèque dans laquelle tous les éléments nécessaires de la coagulation sont présents dans le plasma sans apport extérieur. Cette voie s'active en présence de surface mouillable comme le verre.
- La voie extrinsèque qui pour être activée nécessite la présence d'éléments tissulaires appelés thromboplastine tissulaire.
Le déroulement de la coagulation in vivo ne respecte pas cette distinction voie intrinsèque – voie extrinsèque. Cette conception duelle de la coagulation correspond en fait aux processus de coagulation in vitro et sera très utile pour l’exploration de la coagulation car la voie intrinsèque (ou endogène) et la voie extrinsèque (ou exogène) sont respectivement explorées par le temps de céphaline activée et le temps de Quick. C'est donc sur ce schéma que pourra se
faire le raisonnement diagnostique d'interprétation des tests de coagulation bien que ce schéma ne correspond pas à la réalité in vivo.
1-3-2- In Vivo : Conception actuelle :
La coagulation in vivo se déroule en plusieurs étapes qui sont intriquées avec les différentes phases de l’hémostase primaire.
L’ultime étape de la coagulation repose sur la génération de son enzyme clé, la thrombine, protéine aux multiples fonctions.
Son rôle à ce stade repose sur la transformation du fibrinogène en un gel de fibrine qui est la finalité même de la cascade de la coagulation, mais la thrombine interagit aussi sur de nombreux systèmes tels que l’hémostase primaire, l’inflammation ou la fibrinolyse.
Phénomène complexe, la coagulation in vivo est régie par des principes fondamentaux :
• s'opère selon une cascade de réactions enzymatiques dont les facteurs circulent dans le plasma à l’état de précurseurs inactifs qui sont activés par une hydrolyse partielle de leur chaîne protéique démasquant le site actif,
• s’opère localement au contact des surfaces phospholipidiques des membranes plaquettaires ou vasculo-pariétales,
• amplifiée par l’activité de cofacteurs catalytiques et par des boucles de rétroactivation enzymatique,
• contrôlée par un système de régulation très précis lié à l’existence de protéines inhibitrices de la coagulation et d’un système de destruction secondaire du caillot de fibrine, la fibrinolyse.
On identifie plusieurs étapes :
A -Le déclenchement de la coagulation par activation du FVII
La rupture de la tunique endothéliale thromborésistante, secondaire à une lésion vasculaire, permet le contact du sang circulant avec les structures sous-endothéliales.
La fixation du FVII plasmatique au facteur tissulaire (FT), qui est exprimée de façon constitutive par les cellules musculaires lisses et les fibroblastes, représente le signal du déclenchement de la cascade enzymatique.
La liaison du FVII permet en outre son auto-activation, amplifiant considérablement l’activité du complexe facteur tissulaire-facteur VII (FT-FVII).
B -L'activation du facteur X et formation du complexe enzymatique prothrombinase
Le complexe FT-FVII active très rapidement par protéolyse FX en FXa. FXa forme, en association avec les phospholipides plaquettaires, le calcium et le cofacteur Va, un complexe enzymatique assurant le clivage protéolytique de la prothrombine qui génère ainsi la molécule de thrombine, d’où son nom de complexe prothrombinase.
Par ailleurs, le complexe FT-FVII active, mais beaucoup plus lentement, FIX (facteur anti-hémophilique B) en FIXa.
Il se forme de la même façon un complexe enzymatique, appelé complexe tenase, associant FIXa, phospholipides plaquettaires, calcium, et le cofacteur
VIIIa, qui active FX en FXa, amplifiant considérablement le rendement de la production de prothrombinase.
Il existe donc deux voies d’activation protéolytique du FX qui sont distinctes dans leur cinétique.
L’activation directe par le complexe FT-FVII est très rapide, et constitue le starter de la cascade enzymatique, pour aboutir précocement aux premières molécules de thrombine, alors que la voie indirecte passant par l’activation du FIX est beaucoup plus lente à se mettre en place mais est quantitativement prépondérante.
Il existe une autre voie d’activation passant par FXI qui est activé lentement par la thrombine nouvellement formée.
FXIa active en retour FIX pour renforcer la génération du complexe tenase. FXI peut également être activé par les facteurs contacts après exposition des composants du sous-endothélium, mais l’importance de cette voie d’activation est mineure et les déficits en facteurs contacts n’entraînent pas de troubles hémorragiques.
C -Formation de la thrombine
Le complexe prothrombinase assure la protéolyse de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa), protéine clé de la coagulation responsable de la génération du caillot de fibrine.
En outre, la thrombine assure une amplification du rendement de la cascade enzymatique en activant les cofacteurs V et VIII qui accélèrent considérablement l’activité des complexes de la prothrombinase (Va) et de la
tenase (VIIIa), conduisant à un accroissement explosif de la production de la thrombine.
D -Fibrinoformation
La dernière étape repose sur la transformation du fibrinogène soluble par l’hydrolyse de ces différentes chaînes polypeptidiques en monomères de fibrine, qui s’associent les unes aux autres pour former un gel de fibrine, ou le caillot de fibrine, qui est tout d’abord instable.
Le facteur XIII, facteur de stabilisation de la fibrine, préalablement activé par la thrombine, solidifie alors les molécules de fibrine.
Figure 5: Coagulation in vivo, rôle central de la thrombine. [7]
(La thrombine est à l’origine de plusieurs boucles de rétro-activation amplifiant sa propre génération.)
1-4- Régulation de la coagulation :
Un système physiologique très complexe de régulation de la coagulation est mis en œuvre afin de limiter l’extension locale du caillot et d’éviter la diffusion à distance de la fibrinoformation.
On connaît trois systèmes inhibiteurs : le système de l'antithrombine, le système Protéine C-protéine S, et le TFPI.
✔L'antithrombine (anciennement appelée antithrombine III: ATIII) :
L’antithrombine a été la première molécule décrite et est l’un des principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il s’agit d’une glycoprotéine synthétisée par le foie mais non dépendante de la vitamine K.
Elle neutralise préférentiellement l’activité de la thrombine (IIa) mais aussi celle des autres facteurs de la coagulation à activité enzymatique (VIIa, IXa, Xa), à distance du caillot de fibrine.
Son activité anticoagulante est augmentée de façon très importante par l'héparine (utilisé en thérapeutique). Les déficits en antithrombine sont des maladies sévères responsables de thromboses à répétition (thromboses veineuses, embolies pulmonaires).
✔Le système protéine C-protéine S :
Il est de découverte plus récente. Il s’agit de deux protéines synthétisées par le foie sous la dépendance de la vitamine K.
Elle peut être activée par la thrombine en Protéine C activée (PCa) à condition que la thrombine soit fixée sur un récepteur appelé la thrombomoduline exprimée par la membrane endothéliale.
La PCa est un inhibiteur très puissant des facteurs Va et VIIIa. Son action est augmentée par une autre substance circulant dans le sang, la Protéine S (PS).
Il existe des déficits constitutionnels hétérozygotes en PC et PS exposant les sujets atteints à un risque de thrombose.
Dans les substrats de la PCa, le plus important paraît être le FV activé. Certains individus présentent une anomalie du FV qui rend le FV activé insensible à l'action neutralisante de la PCa : on parle de résistance à la Protéine C activée (RPCA). Cette anomalie est très fréquente (~ 3% de la population dans le Sud de la France). Elle est associée à une anomalie moléculaire sur le gène du FV appelé FV Leiden (ou mutation R506Q). Les sujets porteurs de cette mutation ont un risque augmenté de thromboses veineuses.
✔le TFPI (tissue factor pathway inhibitor):
Le TFPI est synthétisé principalement par les cellules endothéliales mais les plaquettes en séquestrent dans les granules.
On a longtemps cherché quel pouvait être l'inhibiteur du facteur VII activé. Il n'y a pas d'inhibiteur du facteur VII activé mais un inhibiteur appelé TFPI qui inhibe l'activation du facteur X par le complexe [facteur VII activé – facteur tissulaire]. Ceci explique que, dans le plasma, circule un peu de facteur VII activé.
2-Exploration de la coagulation : 2-1- Généralités :
L’exploration de la coagulation est nécessaire pour apprécier un risque hémorragique.
Elle s’inscrit dans le cadre du dépistage d’anomalies de l’hémostase avant un acte vulnérant en lui-même hémorragique, de la recherche de l’origine d’un symptôme hémorragique, ou encore de l’appréciation du retentissement d’une pathologie (maladies hépatiques, maladies auto-immunes…) sur la coagulation.
Deux tests simples, automatisables et peu coûteux, le temps de céphaline + activateur (TCA) et le temps de Quick (TQ), font partie des examens de première intention.
L’exploration globale de l’hémostase nécessite en parallèle la numération plaquettaire et, dans des indications bien précises, la mesure du temps de saignement, examens décrits dans l’article Physiologie et exploration de l’hémostase et de la thrombose : hémostase primaire.
En fonction des résultats obtenus et du contexte clinique, des tests complémentaires et/ou des dosages spécifiques sont réalisés.
L’exploration de la coagulation peut également être nécessaire dans le cadre de l’appréciation du risque de thrombose.
L’absence de moyen d’évaluation globale complique l’approche et oblige au dosage spécifique des protéines plasmatiques impliquées dans la régulation de la coagulation ou, d’emblée, à la recherche des anomalies génétiques associées à un risque élevé de thrombose.
2-2-Etape pré-analytique :
L’étape du prélèvement constitue la phase la plus importante dans un dosage c’est pour cela, le GEHT a mis le point sur les recommandations obligatoires pour faire un bon prélèvement en hémostase
Le GBEA marocain insiste sur un système d’assurance qualité qui se base un ensemble de procédures ayant pour but de faire un bon prélèvement afin d’avoir un bon résultat.
2-3-Etape analytique :
Avant les méthodes étaient manuelles basées sur :
-Un bain-marie thermostaté à 37°C, des tubes en verre, un chronomètre - l’examen est visuel (opalescence) ou crochet pour détecter la fibrine
Actuellement on a recourt à des automates d’hémostase afin d’avoir des résultats plus fiable ; on utilise :
-Techniques électromécaniques les filaments de fibrine permettent la formation d’un petit circuit électrique ;Après l’arrêt du chronomètre il y aura une détection du caillot :
- variations d’impédance entre 2 électrodes par la fibrine - lame vibrante immobilisée quand le caillot se forme - billes métalliques :
- mouvement pendulaire (STA, Diag. Stago)
- mouvement rotatoire régulier dans un champ magnétique (KC4, KC10) -Techniques optiques basées sur la dispersion, la réflexion ou l’absorption de la lumière après conversion du fibrinogène en fibrine
2-3-1-Temps de Quick :
•Temps de coagulation d’un plasma recalcifié en présence d’un excès de facteur tissulaire (= thromboplastine)
•Explore les facteurs de la voie exogène (II, V, VII, X) soit 3/4 des facteurs vitamine K-dépendants : Surveillance des traitements par les AVK
