Abréviations ...Erreur ! Signet non défini.
Résumé...Erreur ! Signet non défini.
CHAPITRE I. INTRODUCTION...Erreur ! Signet non défini.
I. Le Cancer du sein...Erreur ! Signet non défini.
I.A. Épidémiologie...Erreur ! Signet non défini.
I.B. Facteurs de risque principaux...Erreur ! Signet non défini.
I.B.1. Facteurs génétiques...Erreur ! Signet non défini.
I.B.2. Facteurs environnementaux...Erreur ! Signet non défini.
II. L’ Apoptose ...Erreur ! Signet non défini.
II. A. Mécanismes...Erreur ! Signet non défini.
II.B. Régulation de l’apoptose...Erreur ! Signet non défini.
II.B. 1. Les caspases...Erreur ! Signet non défini.
II.B.2. Régulation mitochondriale de l’apoptose...Erreur ! Signet non défini.
II.B.3. Les protéines de la famille Bcl-2...Erreur ! Signet non défini.
II.B.4. Régulation de l’apoptose par le stress oxydant...Erreur ! Signet non défini.
II.C. Les mécanismes de résistance à l’apoptose...Erreur ! Signet non défini.
II.C.1. Altération de l’apoptose et cancérogenèse...Erreur ! Signet non défini.
II.C.2. Rôle de la dérégulation de l’apoptose dans la survenue des problèmes de
chimiorésistance...Erreur ! Signet non défini.
III. Le glutathion ...Erreur ! Signet non défini.
III. A. Métabolisme du glutathion...Erreur ! Signet non défini.
III.B. Régulation du niveau de glutathion intracellulaire...Erreur ! Signet non défini.
III.B.1. Régulation transcriptionnelle de la γ-glutamylcystéine ligase...Erreur ! Signet non défini.
III.B.2. Régulation post-traductionnelle de la γ-glutamylcystéine ligase.Erreur ! Signet non défini.
III.B.4. Régulation de la glutathion réductase...Erreur ! Signet non défini.
III.C. Fonctions du glutathion...Erreur ! Signet non défini.
III.D. Implication du glutathion dans l’apoptose...Erreur ! Signet non défini.
IV. Le cycle cellulaire...Erreur ! Signet non défini.
IV.A. Régulation du cycle cellulaire dans les cellules eucaryotes....Erreur ! Signet non défini.
IV.A.1. Les cyclines...Erreur ! Signet non défini.
IV.A.2. Les points de contrôle...Erreur ! Signet non défini.
IV.C. Les modulateurs pharmacologiques du cycle cellulaire...Erreur ! Signet non défini.
V. Les histones acétyltransférases et désacétylases...Erreur ! Signet non défini.
V.A. Rôle des histones acétyltransférases et désacétylases dans la structure de la chromatine ...Erreur ! Signet non défini.
V.B. Histones acétyltransférases / désacétylases et cancer...Erreur ! Signet non défini.
V.C. Histones acétyltransférases / désacétylases et cycle cellulaireErreur ! Signet non défini.
V.D. Les inhibiteurs des histones désacétylases...Erreur ! Signet non défini.
V.D.1. La trichostatine A et les dérivés hydroxamiques...Erreur ! Signet non défini.
V.D.2. Les dérivées benzamidiques...Erreur ! Signet non défini.
V.D.3. Les peptides cycliques...Erreur ! Signet non défini.
V.D.4. Le butyrate de sodium...Erreur ! Signet non défini.
CHAPITRE II. OBJECTIFS...Erreur ! Signet non défini.
CHAPITRE III. MATÉRIELS ET MÉTHODES...Erreur ! Signet non défini.
I. Lignées cellulaires...Erreur ! Signet non défini.
II. Congélation et décongélation des stocks cellulaires...Erreur ! Signet non défini.
III. Test de cytotoxicité au MTT...Erreur ! Signet non défini.
IV. Analyse des combinaisons de drogues...Erreur ! Signet non défini.
V. Traitement des cellules...Erreur ! Signet non défini.
VI. Analyse morphologique des cellules en microscopie à fluorescence....Erreur ! Signet non défini.
VII. Analyse par cytométrie en flux...Erreur ! Signet non défini.
VIII. Électrophorèse et immunoblot...Erreur ! Signet non défini.
IX. Mesure des activités enzymatiques...Erreur ! Signet non défini.
IX.A. Mesure des glutathion S-transférases...Erreur ! Signet non défini.
IX.B. Mesure des glutathion peroxydases...Erreur ! Signet non défini.
IX.C. Mesure des glutathion réductases...Erreur ! Signet non défini.
IX.D. Mesure de la γ-glutamyl transférase...Erreur ! Signet non défini.
IX.E. Mesure de l’activité de la caspase-8...Erreur ! Signet non défini.
X. Dosage des substances réactives à l’acide thiobarbiturique...Erreur ! Signet non défini.
XI. Dosage du GSH libre...Erreur ! Signet non défini.
XII. Dosage des protéines...Erreur ! Signet non défini.
XIII. Analyse du niveau d’expression des ARNms par RT-PCR...Erreur ! Signet non défini.
XIV. Etablissement des lignées stables MCF-7/vecteur et MCF-7/casp3.Erreur ! Signet non défini.
XIV.A. Cultures bactériennes...Erreur ! Signet non défini.
XIV.B. Constructions plasmidiques...Erreur ! Signet non défini.
XIV.C. Identification des clones recombinants...Erreur ! Signet non défini.
CHAPITRE IV. RÉSULTATS ET DISCUSSION...Erreur ! Signet non défini.
1. Première Partie. Étude des Mécanismes de Toxicité du Butyrate de Sodium dans les Cellules MCF-7...Erreur ! Signet non défini.
I. Propriété anti-proliférative du NaBu sur les cellules de cancer du seinErreur ! Signet non défini.
I.A. Mise au point d’un outil moléculaire destiné à étudier le rôle de la caspase-3 dans
l’apoptose induite par le NaBu...Erreur ! Signet non défini.
I.B. Effet du NaBu sur la prolifération cellulaire, estimé par le test au MTT....Erreur ! Signet non défini.
I.C. Effet du NaBu sur la distribution des cellules dans le cycle chez MCF-7wtErreur ! Signet non défini.
I.D. Modulation de l’expression des régulateurs du cycle par le NaBu...Erreur ! Signet non défini.
I.D.1. Exploration de l’axe de régulation c-myc→p53→ p21waf1/cip1...Erreur ! Signet non défini.
I.D.2. Effet du NaBu sur l’état de phosphorylation de pRb...Erreur ! Signet non défini.
I.E. Effet de la trichostatine A sur le niveau d’expression des régulateurs du cycle cellulaire dans les cellules MCF-7wt...Erreur ! Signet non défini.
II. Caractéristiques de l’apoptose induite par le NaBu...Erreur ! Signet non défini.
II.A. Effet du NaBu sur l’exposition de la phosphatidylsérine dans les cellules MCF-7Erreur ! Signet non défini.
II.B. Influence de la caspase-3 sur l’induction de l’apoptose dans les cellules MCF-7 traitées par le NaBu...Erreur ! Signet non défini.
II.C. Induction de l’activité de caspase-8 dans les cellules MCF-7 traitées par le NaBuErreur ! Signet non défini.
II.D. Le rhéostat Bax/Bcl-2...Erreur ! Signet non défini.
II.E. Caractéristiques morphologiques de l’apoptose dans les cellules MCF-7 traitées par le NaBu...Erreur ! Signet non défini.
III. Effet du NaBu sur le statut redox des cellules MCF-7wt ...Erreur ! Signet non défini.
III.A. Le NaBu induit une chute du GSH cellulaire...Erreur ! Signet non défini.
III.B. Origines de la chute de GSH provoquée par le NaBu dans les cellules MCF-7wtErreur ! Signet non défini.
III.B. 1. Régulation de la γ-glutamylcystéine ligase par le NaBu.Erreur ! Signet non défini.
III.B.2. Influence de modulateurs pharmacologiques sur la déplétion de GSH induite par le NaBu...Erreur ! Signet non défini.
III.B.3. Effet du NaBu sur le niveau d’activité de certaines enzymes anti-oxydantesErreur ! Signet non défini.
III.B.4. La diminution du GSH intracellulaire n’est pas imputable à une glutathionylation des protéines cellulaires...Erreur ! Signet non défini.
IV. Conclusions...Erreur ! Signet non défini.
2. Deuxième Partie. Du phénotype sensible au phénotype résistant : les Cellules VCREMS ...Erreur ! Signet non défini.
I. Caractéristiques des cellules VCREMS ...Erreur ! Signet non défini.
I.A. Le NaBu inhibe la prolifération des cellules VCREMS...Erreur ! Signet non défini.
I.B. Déplétion du GSH dans les cellules VCREMS...Erreur ! Signet non défini.
I.C. Induction des enzymes de détoxication par le NaBu dans les cellules VCREMS...Erreur ! Signet non défini.
I.D. Conclusions...Erreur ! Signet non défini.
II. Modulation par le NaBu de la Toxicité de la Doxorubicine et du Cisplatine dans les cellules VCREMS...Erreur ! Signet non défini.
II.A. Étude du mode d’interaction entre le butyrate de sodium et la doxorubicine...Erreur ! Signet non défini.
II.A.1. Mécanismes de toxicité de la doxorubicine dans les Cellules MCF-7.Erreur ! Signet non défini.
II.B. Détermination du rapport spécifique des concentrations pour combiner les agents NaBu et Dox...Erreur ! Signet non défini.
II.C. Détermination de l’indice de combinaison pour le mélange NaBu/Dox..Erreur ! Signet non défini.
II.D. Étude du mode d’interaction entre le butyrate de sodium et le cisplatine dans les cellules VCREMS...Erreur ! Signet non défini.
II.E. Effet des modulateurs du transport et du niveau de GSH intracellulaire sur la réversion de l’action synergique entre le NaBu et la doxorubicine dans les cellules VCREMS...Erreur ! Signet non défini.
II.E.1 Effet du vérapamil et du probénécide...Erreur ! Signet non défini.
II.E.2. Effet du glutathion-éthyl-ester...Erreur ! Signet non défini.
III. Conclusions ...Erreur ! Signet non défini.
CHAPITRE V. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES ...Erreur ! Signet non défini.
Thèse annexe ...Erreur ! Signet non défini.
Références...Erreur ! Signet non défini.
