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Hydroxytyrosol et effets santé : Nouvelles voies d’action
via ses métabolites glucurono-conjugués
Julien Peyrol
To cite this version:
Julien Peyrol. Hydroxytyrosol et effets santé : Nouvelles voies d’action via ses métabolites glucurono-conjugués. Médecine humaine et pathologie. Université d’Avignon, 2017. Français. �NNT : 2017AVIG0713�. �tel-01704541�
THÈSE
En vue de l’obtention du titre de
: Docteur
Spécialité : Physiologie
É
COLE
D
OCTORALE
S
CIENCES ET
A
GROSCIENCES
Université d’Avignon et des Pays de Vaucluse
Soutenue le: 17 Juillet 2017
par Julien PEYROL
Membres du jury :
Mme. Christine FEILLET-COUDRAY CR-HDR, INRA, Montpellier Rapporteur
M. Éric SERÉE MCF-HDR, Université d’Aix-Marseille Rapporteur
M. Olivier DANGLES PR, Université d’Avignon Examinateur
M. Vicente MICOL MOLINA PR, Université Miguel Hernández, Alicante Examinateur Mme. Marie-Josèphe AMIOT-CARLIN DR, INRA, Montpellier Directeur de thèse
Mme. Catherine RIVA MCF-HDR, Université d’Avignon Directeur de thèse
HYDROXYTYROSOL ET EFFETS SANTÉ :
Nouvelles voies d’action via ses métabolites
glucurono-conjugués
Les études présentées dans ce manuscrit de thèse ont été réalisées au sein du laboratoire de Pharm-Ecologie Cardiosvasculaire (LaPEC) de l’Université d’Avignon et des Pays de Vaucluse, en partenariat avec le laboratoire Nutrition, Obésité et Risque Thrombotique (NORT) de l’Université d’Aix-Marseille et au Centre Technique de la Conservation des Produits Agricoles (CTPCA) au Pontet. La réalisation de ces travaux a été rendue possible par le financement de la Région Provence-Alpes-Côte d’Azur, de la structure TERSYS et de la société YVERY de M. Laurent PECHERE.
THÈSE
En vue de l’obtention du titre de : Docteur
Spécialité : Physiologie
É
COLE
D
OCTORALE
S
CIENCES ET
A
GROSCIENCES
Université d’Avignon et des Pays de Vaucluse
Soutenue le: 17 Juillet 2017
par Julien PEYROL
Membres du jury :
Mme. Christine FEILLET-COUDRAY CR-HDR, Université de Montpellier Rapporteur
M. Éric SERÉE MCF-HDR, Université d’Aix-Marseille Rapporteur
M. Olivier DANGLES PR, Université d’Avignon Examinateur
M. Vicente MICOL MOLINA PR, Université Miguel Hernández, Alicante Examinateur Mme. Marie-Josèphe AMIOT-CARLIN DR, Université de Montpellier Directeur de thèse
Mme. Catherine RIVA MCF-HDR, Université d’Avignon Directeur de thèse
HYDROXYTYROSOL ET EFFETS SANTÉ :
Nouvelles voies d’action via ses métabolites
glucurono-conjugués
« Les frères ne sont pas toujours les meilleurs amis mais les amis seront toujours les meilleurs frères ».
Remerciements
« Un voyage de mille kilomètres commence toujours par un premier pas ».
À l’écriture des remerciements et en regardant dans le rétroviseur, je me rends compte du chemin parcouru et de celui qui reste à parcourir. Le travail fourni et les connaissances acquises ont énormément dépendu des qualités scientifiques des personnes travaillant au sein du Laboratoire de Pharm-Écologie Cardiovasculaire, qui me voit arpenter ses murs depuis cinq (longues) années, soit presque 25% de ma vie.
Parce que la première étape d’une thèse est la signature du directeur du laboratoire, je tiens à remercier les Pr. Agnès VINET et Philippe OBERT de m’avoir permis de réaliser mes travaux au sein de leur laboratoire. Petite anecdote: Philippe a été mon voisin durant une année quand j’avais 11 ans et apparemment Cyril allait chez lui en vélo.
Aux partenaires économiques
Merci à la région Provence-Alpes-Côte d’Azur, à la structure TERSYS et à à M. Laurent PECHÈRE et sa société YVERY, spécialisée dans le Resveratrol, d’avoir financé ma thèse.
Aux rapporteurs et aux examinateurs
Merci à Mme. Christine FEILLET-COUDRAY et à M. Éric SÉRÉE d’avoir accepté d’être les rapporteurs de ce travail. Merci pour vos critiques et votre lecture attentive de ce travail. Merci aux Pr. Vicente MICOL MOLINA et Olivier DANGLES d’avoir accepté d’être les examinateurs de ce travail.
À mes directrices
Je me souviens encore du jour où Catherine est venue me voir pour me dire qu’elle avait une bourse de thèse. Ce devait être au premier étage du pôle sportif et je me souviens lui avoir dit « si tu me sens capable, pourquoi pas ? » et elle avait rétorqué « pourquoi tu n’en serais pas capable ? ». Ma réponse ? Un simple « je sais pas ». Son envie de m’avoir encore sous sa tutelle alors qu’elle venait de me diriger pendant deux ans me surprenait. Quelques semaines plus tard, j’obtenais mon Mβ et acceptais la proposition. Le soleil d’été avait dû altérer mon jugement. Finalement, bien qu’ayant regretté (à certains moments), je pense que la thèse a été, pour moi,
quelque chose d’humainement et scientifiquement enrichissant et m’a conforté dans mon choix de devenir enseignant-chercheur. Parait-il que je suis devenu sociable et que je me suis amélioré à l’oral mais vu le niveau duquel je partais, c’était difficile de ne pas s’améliorer. Outre ce que la thèse m’a permis d’acquérir (les autres, cessez de lire à partir d’ici), je tiens à te remercier pour ta patience, ton désir de me faire simplifier les choses (« t’as pas besoin de ça », « ça, tu t’en fous », ou sa variante « on s’en fout de ça), ton encadrement, et la liberté d’action que tu m’as laissé faisant de moi plus qu’un technicien mais un apprenti-chercheur. Bon, j’avoue que j’ai bien galéré mais maintenant je suis prêt pour être post-doctorant.
Catherine n’était pas ma seule directrice de thèse. En effet, j’ai eu la chance de faire la connaissance de Marie-Jo. Si vous cherchez sur Google, vous verrez qu’elle a plein d’attributions et que faire le référencement des adresses pour un article est un bordel sans nom. D’ailleurs Catherine s’en est arraché les cheveux. Marie-Jo est une personne joviale, toujours à deux milles à l’heure, en permanence sur son téléphone et son ordinateur, laissant une trainée de parfum derrière elle pour signifier qu’elle est bien là. Tout comme Catherine, tu n’étais pas partisane de mes envolées lyriques, notamment pour l’écriture d’articles. C’était vraiment dur pour moi, grand amoureux de langue de Molière. Je crois que les phrases les plus entendues au cours de la rédaction d’articles et de thèse étaient « Simplifie Julien » ou « Je ne comprends pas ce que tu veux dire » ou encore « T’es dyslexique, ce n’est pas possible », je te remercie pour ta patience, ton encadrement, ta disponibilité et la liberté d’action que tu m’as laissée. Quelle joie d’avoir reçu des félicitations de ta part suite à l’acceptation de la revue. Le sentiment du travail bien fait sûrement.
Suite à mon consentement, un nouveau monde s’ouvrait à moi : celui de la recherche (un peu) et des soirées étudiantes (beaucoup). Les sportifs du laboratoire en savent quelque chose, la réussite ne se joue qu’à quelques détails. Durant cette thèse, j’ai eu la chance de tomber sur des personnes ô combien généreuses et je pense qu’elles y sont pour beaucoup dans ma « réussite » et mon épanouissement personnel. Aujourd’hui de nombreux kilomètres nous séparent mais les liens que nous avons tissés sont indéfectibles. Je crois que notre groupe tel que nous le connaissons aujourd’hui a pris son envol un soir de Janvier β01γ à l’O’Neills (pub régionalement connu), jour où un certain brésilien a débarqué sur notre territoire. Heureusement qu’on n’était pas en Amérique du temps de Donald Trump. Chacune des personnes avait sa particularité, ses qualités, ses défauts et son histoire personnelle, faisant de notre groupe un
mélange éclectique et particulièrement chaleureux. Ça a commencé avec une pinte et l’histoire se poursuit toujours.
À Ubuntu
Merci à toi Alessandro. Je crois qu’une page ne suffirait pas pour tout dire tellement tu as laissé ton empreinte à Avignon. Tu es « una lérende dans notre pais ». Tu es arrivé en tant que Brésilien et tu es parti en tant que Français. Avignon n’était plus pareil à ton départ et je crois que tu as laissé un vide chez pas mal de gens (surtout des femmes). Toi, le roi de la feijoida, le prince du funk brésilien, l’ambassadeur de la bonne ambiance, le sauveur de la natalité avignonnaise, mon compagnon de musculation et de manips, mon coéquipier à Smash Bros. On dit qu’au Brésil, « les frères ne sont pas forcément les meilleurs amis, mais les amis seront toujours les meilleurs frères ». Bah voilà, j’ai perdu un ami mais j’ai gagné un frère. Merci pour tout mon pote.
Merci à toi Claire. Bisontine de naissance, Avignonnaise d’adoption. Merci pour ta gaieté et ton honnêteté. Merci pour tes soirées barbecue, rugby et foot, tes défis sportifs bizarres, ta voix quand tu es ivre, ton rire inimitable, ton « salut » ou encore ton « allô », ton appétit insatiable pour la cancoillotte et le judo et tout ce qui est régime paléo. Ta motivation pour le sport m’a toujours impressionné, et m’impressionnera toujours. « Toujours plus » pourrait être ta devise. Merci à toi Jérém, toujours joyeux, compagnon de bioénergétique, co-fondateur du concours de coupage de bûche même si on est encore que deux à y avoir participé, roi du baby-foot, chef de la secte des Incompris, prince du levage de coude, danseur reconnu dans tout Villeneuve. Le fun et le côté pratique (pour Claire et toi) de ce concours font que l’on tient un bon filon, j’en suis sûr.
Merci à toi Laura, reine des expressions charentaises (mais vu que tu es de cette région, ça casse un peu la chose), toujours assoiffée d’alcool et partante pour une caisse. Là, tu vas te dire « mais il me voit comme ça lui ? ». Merci pour ton franc-parler, ta désinvolture, ta joie de vivre irremplaçable et ta gentillesse.
Merci à toi Saloua. Je me souviens encore de notre première entrevue dans le train reliant Avignon à Marseille. Tantôt excessive, tantôt calme, il n’y a pas de juste milieu avec toi mais c’est ce qui fait son charme. Toujours à l’écoute des autres, serviable, gentille et remarquable
cuisinière. Toujours à deux milles à l’heure et ce qui est étonnant, c’est que même en réduisant la dose journalière de café, tu es restée la même.
Merci à toi Sylvain, le fêlé qui apporte la lumière, l’étourdi, l’homme aux goûts bizarres, celui qui transpire après 5 minutes de sport, l’homme à l’ouverture d’esprit aussi large que … le tronc d’un baobab. Si tu veux des infos sur ce que j’avais mis à la base, tu peux m’envoyer un message. Ton apparente désinvolture cache une réelle richesse intérieure. Merci pour ta gentillesse.
Merci à toi Thomas, mon compagnon de rédaction de thèse, co-créateur du Chamboulby et de « l’abécédaire des jeux à faire dans un bureau ». Décidemment, on aura été lié toute notre thèse. Instigateur de bon nombre de soirées, toujours partant pour aller boire un verre, œnologue connu et reconnu dans tout le pôle sportif, gouteur émérite de fromage. L’homme à qui il arrive des choses incongrues. Si tu veux des conseils de style par contre, appelle-moi.
Aux amis doctorants
Merci à toi Antoine. Le mec qui se couche à 1h du matin et qui, six heures plus tard, se retrouve à faire de la musculation à la fac. « Gros, c’est la puissance ; rien que la puissance, aiiight ». Machine.
Merci à toi Charly. Celui qui n’a jamais froid, qui, même en hiver, met des shorts. Celui qui m’a donné envie de prendre soin de mon corps (i.e. huile de coco et de lin), de devenir préparateur physique ou journaliste sportif. Tes goûts musicaux, le fait de te lancer des défis pour tout et n’importe quoi, la passion pour ton travail m’impressionneront toujours. « Sept fois à terre, huit fois debout ». Come on Roger !
Merci à toi Christopher, compagnon de fin de thèse, Mélenchoniste convaincu, l’homme aux milles vies, celui qui a toujours une anecdote à raconter, toujours prompt à la méditation. Celui qui m’a fait prendre conscience de manger sainement et bio. Merci pour tes séances de musculation, ta gentillesse, ton empathie et ta compréhension des autres. Je reste éberlué par ton hygiène de vie.
Merci à toi Clothilde. Le cliché du breton amateur de caramel beurre salé et de cidre brut, qui n’aime pas la chaleur, qui conduit lentement et qui râle parce que les Sudistes roulent trop vite et ne savent pas conduire s’est avéré réel. À voir si ce ne sont pas les Bretons qui conduisent
mal. Merci pour ton côté révolutionnaire, ton côté râleur, ton rire INIMITABLE (le genre de rire plus drôle que la blague) et ta gentillesse.
Merci à toi Doria, pour ton mutisme et ta présence. Ça va Doria ? « Ouais, d’accord ».
Merci à toi Eugénie de m’avoir fait découvrir Pacific Sound 3003 et sa chanson « Petite sirène » mais également d’autres chansons dont je n’aurais pu soupçonner l’existence. Je repense, notamment, à « Claquettes-chaussettes ». Merci pour ta bonne humeur, ta gentillesse et ta folie. Merci à toi Gaytan. Partenaire de Licence et de Master, celui qui change de voiture tous les trois ans et qui a toujours un souci physique. Merci de m’avoir montré la façon dont on dort sans coussin, tes muscles et ton bronzage de cycliste (photos à l’appui). Merci pour ta gentillesse, tes blagues pas drôles et ton pilotage, qui reste, à mon sens, un poil nerveux. Fais attention à la « friend-zone ».
Merci à toi Omar pour tes goûts cinématographiques particuliers et pour ton envie de débattre régulièrement. Celui qui a toujours envie de parler pour tout et n’importe quoi mais qui veut surtout faire des paniers dans mon bureau. Merci pour ta gentillesse, ton envie de justice et bravo pour ta prise en main.
Aux MCFs
Merci à vous Agnès ou Madame Agnès pour vos qualités de directrice qui ont su faire garder un cap à ce laboratoire petit par la taille mais grand par les qualités. Merci de ne pas avoir refusé mon inscription en quatrième année qui fût salutaire !
Merci à toi Cyril pour tes qualités d’encadrement, ton implication dans le laboratoire et pour les étudiants, ta curiosité, tes qualités scientifiques, tes blagues pas souvent drôles. Toujours prêt à aider les autres même si ce n’est pas ta thématique. J’ai également découvert une autre facette de toi au cours des divers congrès que nous avons pu faire: tu es un ambianceur. Vidéos à l’appui.
Merci à toi Guillaume, pour ton côté Dr Jeckyll et Mister Hyde, ta gentillesse, ton ouverture, ta bienveillance, ton empathie, tes qualités de « punchlineur » et de communicant MAIS pas d’avoir planté des trois points sur ma tête. Encore bravo pour ton HdR et la naissance de ton
fils. Tout comme Cyril, tu es un ambianceur et les deux réunis, cela fait un sacré mélange (d’alcool).
Merci à toi Grég, VTTiste sans égal, goûteur officiel de Coca-Cola et actionnaire principal de « Food et mets ». Merci pour tes connaissances scientifiques, ta gentillesse, ta bienveillance et ton organisation de sorties VTT et soirées Smash. Félicitations pour la naissance de ton fils. Merci à vous Pascal, mon premier directeur dans mon cursus universitaire. Merci de m’avoir laissé une certaine liberté d’action dans la réalisation de mon M1 et Mβ et de m’avoir fait prendre du recul quant à mes résultats.
Merci à vous Philippe, golfeur émérite et passionné. Merci pour votre implication dans la pédagogie, notamment sur le mécanisme de torsion/détorsion, votre dévouement et votre passion pour la science. Merci de m’avoir donné le goût de la science dès le M1. Si le laboratoire est ce qu’il est aujourd’hui, c’est grâce à vous.
Merci à toi Sandrine. Si j’ai réussi à faire ma thèse au niveau expérimental, c’est bien grâce à toi. Merci pour ton aide. Une seule ligne mais qui signifie beaucoup. Encore félicitations pour la naissance de ton fils.
Merci à toi Stéphane, le Mélenchon du labo, LE STAPS par excellence. Toujours partant pour un Ventoux, une randonnée ou une soirée Ligue des Champions. Tes pâtes à la carbonara et ton gâteau au chocolat sont vraiment excellents et resteront, à n’en pas douter, dans les mémoires et les estomacs. Merci pour tes blagues et sous-entendus vaseux, ta bonne humeur, ta bienveillance, ta gentillesse, ton absence de formalisation et ton organisation à toutes épreuves.
Au personnel administratif, PRAGs et professeurs de sport
Oui, vous aussi je ne vous oublie pas. Sans vous, le pôle sportif serait rempli de scientifiques et tout le monde sait qu’un scientifique n’est pas drôle, mis à part, je vous l’accorde, moi.
Merci à toi (H)Allal, le révolutionnaire dans l’âme (notamment pour la Loi sur l’autonomie des Universités). Merci pour tes mails revendicateurs.
Merci à toi Audrey de m’avoir permis de voir Éric faire le « voleur de nuit » et Fred le « voleur de jour », version danse contemporaine. Tu as apporté une touche de jeunesse et de féminité
dans ce pôle sportif rempli d’hommes et tu as fait d’Éric un homme heureux. J’ai également remarqué que tu es une très bonne chanteuse.
Merci à vous Natacha, Marielle, Mercedes et Jenny, membres administratifs dévoués pour le bon fonctionnement du laboratoire et du pôle sportif. Merci pour votre gentillesse, votre bienveillance et votre disponibilité. Merci pour votre aide dans l’impression de ma thèse Merci à toi Éric qui s’habille et se comporte comme un jeune de γ0 ans alors qu’il en a β0 de plus. Adepte du style de vie à la française et de la bonne humeur au travail. Merci pour tes sujets de conversation divers et variés qui m’ont permis de sortir mentalement de la thèse mais également d’avoir donné une autre dimension au SUAPS. Le fait que je ne pourrais plus te lever les essuie-glaces me désole au plus haut point.
Merci à toi Fred, grâce à qui j’ai pu découvrir la psychologie de la performance et surtout, gagner une pinte ! Merci pour ta compréhension et tes mots quant à la prise de conscience sur mon travail effectué. Merci pour ton côté gentleman, notamment pour changer les roues de la personne située six lignes en-dessous.
Merci à toi Julien que je n’ai pas eu le temps de bien connaître mais avec qui j’ai eu des discussions intéressantes. Félicitations pour la naissance de ton fils.
Merci à Pascale. On n’a, malheureusement pas eu d’interactions particulières, mais je suis sûr que tu es une belle personne d’après les retours que j’en ai eus. Bonne continuation pour la suite.
Merci à toi Sarah, néo-Sudiste et Parisienne dans l’âme. Je ne serai plus là pour te cacher des objets mais je suis sûr que certaines personnes (i.e. bureau à gauche du mien ou en face du tien) sauront prendre le relais. Merci pour ta gentillesse, ta bonne humeur, ton sourire malicieux mais pas pour ton humour.
À ma famille
Merci à ma famille que je n’ai eu que trop peu l’occasion de voir. Merci pour votre soutien sans failles, votre envie de me voir réussir et votre amour inconditionnel. Merci d’avoir fait de moi ce que je suis aujourd’hui. Ma réussite, c’est aussi la vôtre.
À ma belle-famille
Qui s’est révélée être une deuxième famille.
À Cindy
Ma meilleure amie, ma confidente et ma moitié. Merci d’avoir été présente dans les bons comme dans les mauvais moments, dans les joies comme dans les peines. Merci pour tous les moments de bonheurs que tu m’apportes, pour ton rire et ton sourire communicatifs. Merci de les partager avec moi pour longtemps encore.
Liste des publications
Publications acceptées
J. Peyrol, C. Riva, M-J. Amiot. Hydroxytyrosol in the Prevention of Metabolic Syndrome and Related Disorders. Nutrients. 2017, 9(3), 306.
J. Peyrol, G. Meyer, P. Obert, O. Dangles, L. Pechère, M-J. Amiot, C. Riva. Involvement of bilitranslocase and beta-glucuronidase in the vascular protection by hydroxytyrosol and its glucuronide metabolites in oxidative stress conditions. J. Nutr. Biochem. 2017.
Publications en cours
J. Peyrol, G. Meyer, P. Obert, M-J. Amiot, C. Riva. Hypotensive effect of refined olive oil enriched with hydroxytyrosol in a mice model of Metabolic Syndrome. Manuscript under preparation.
S. Battault, C. Meziat, A. Do. Nascimento, J. Peyrol, L. Braud, C. Legros, F. Denardi, J. Drai, J. Thireau, S. Gayrard, C. Reboul, G. Meyer. Endothelium masks increased α-adrenergic vasopressor activity in normotensive rats with metabolic syndrome. Submitted. Int. J. Obesity. C. Meziat, D. boulgobhra, E. Strock, J. Peyrol, A. Do. Nascimento, B. Jover, G. Walther, C. Reboul. Phenotypic remodelling of perivascular adipose tissue in a rat model of metabolic syndrome: vascular consequences and beneficial impact of exercise training. Manuscript under preparation.
Seminar TERSYS – Oral communication
J.Peyrol, G. Meyer, P. Obert, M-J. Amiot*, C. Riva*. Hypotensive effect of hydroxytyrosol enriched-refined olive oil are associated with an enhancement of smooth muscle cell function in a mice model of metabolic syndrome.
French congress of Cardiology, Basic and clinical research, April 2016 (Nantes, FRANCE) - Poster communication
J.Peyrol, G. Meyer, P. Obert, M-J. Amiot*, C. Riva*. Hypotensive effect of hydroxytyrosol enriched-refined olive oil are associated with an enhancement of smooth muscle cell function in a mice model of metabolic syndrome.
French congress of Nutrition, December 2016 (Montpellier, FRANCE) - Poster communication
J.Peyrol, G. Meyer, P. Obert, O. Dangles, L. Pechère, E. Sérée, M-J. Amiot*, C. Riva*. Involvement of bilitranslocase and beta-glucuronidase in the vascular protection of hydroxytyrosol and its glucuronide metabolites under oxidative conditions.
French congress of Cardiology, Basic and clinical research, April 2016 (Dijon, FRANCE) - Poster communication
J.Peyrol, G. Meyer, P. Obert, O. Dangles, L. Pechère, E. Sérée, M-J. Amiot*, C. Riva*. Glucuronides metabolites of hydroxytyrosol are responsible for the anti-oxidative properties of olive oil.
French congress of Nutrition, December 2015 (Marseille, FRANCE) - Poster communication
J.Peyrol, G. Meyer, P. Obert, O. Dangles, L. Pechère, E. Sérée, M-J. Amiot*, C. Riva*. Enhancement of vascular function with hydroxytyrosol and its metabolites in a rat model of metabolic syndrome.
French congress of Cardiology, Basic and clinical research, April 2015 (Toulouse, FRANCE) - Poster communication
J.Peyrol, G. Meyer, P. Obert, O. Dangles, L. Pechère, E. Sérée, M-J. Amiot*, C. Riva*. Effect of polyphenols of olive oil, Hydroxytyrosol and its glucuronides, on the vascular reactivity in a type 2 diabetes context.
French congress of Nutrition, December 2014 (Bruxelles, BELGIUM) - Poster communication
J. Peyrol, G. Meyer, M. Desrois, M. Bernard, P. Obert, O. Dangles, L. Pechère, M-J. Amiot*, C. Riva*. Effect of Resveratrol and hydroxytyrosol on vascular reactivity in a type 2 diabetes context
Liste des abréviations 25
Liste des figures 27
Liste des tableaux 29
Hypothèses de travail et objectifs de thèse 31
Introduction générale
PARTIE 1: L’HUILE D’OLIVE 1.1. Origine de l’huile d’olive 1.2. Consommation d’huile d’olive
1.3. Composition et classification de l’huile d’olive
PARTIE 2: LES COMPOSÉS PHÉNOLIQUES DE L’HUILE D’OLIVE 2.1. Contenu en composés phénoliques
2.2. Détails des composés de l’huile d’olive
2.3. Effets de l’huile d’olive sur la mortalité cardiovasculaire
PARTIE 3: MALADIES CARDIOVASCULAIRES ET DIABÈTE DE TYPE 2: CONSÉQUENCES DU STRESS OXYDANT ET DE LA DYSFONCTION ENDOTHÉLIALE
3.1. De l’importance de lutter contre les maladies cardiovasculaires 3.2. Physiopathologie du syndrome métabolique
3.3. La dysfonction endothéliale
3.4. Le stress oxydant et l’inflammation: mécanismes communs sous-jacents concourant au développement de la dysfonction endothéliale, du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires
3.5. Marqueurs de la dysfonction endothéliale 3.6. Pathogenèse de la dysfonction endothéliale
3.7. Rôle des facteurs de risques cardiovasculaires dans la pathogenèse du syndrome métabolique
3.8. Les NOS et le NO: éléments clés de la dysfonction endothéliale
3.9. Les autres fonctions physiologiques de l’eNOS 3.10. Rôle des NOS dans la pathophysiologie
3.11. Interventions nutritionnelles et thérapeutiques: effet sur la dysfonction
endothéliale
PARTIE 4: L’ALIMENTATION MÉDITERRANÉENNE COMME
TRAITEMENT DU SYNDRÔME MÉTABOLIQUE, DU DIABÈTE DE TYPE 2 ET DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES
4.1. Les études prospectives montrant un effet bénéfique de l’alimentation Méditerranéenne
4.2. L’importance des acides gras dans l’alimentation Méditerranéenne
37 39 39 39 39 43 43 44 44 53 53 54 55 56 57 58 58 61 64 65 66 69 70
4.3. L’importance des phénols dans l’alimentation Méditerranéenne
4.4. Effet de la consommation d’huile d’olive sur le stress oxydant et les dommages oxydatifs postprandial
4.5. Effet de la consommation sur le long-terme d’huile d’olive sur le stress oxydant et les dommages oxydatifs
4.6. Huile d’olive, pression sanguine et fonction endothéliale 4.7. Biodisponibilité des composés phénoliques de l’huile d’olive 4.8. Polyphénols de l’huile d’olive et maladies cardiovasculaires
4.9. Polyphénols de l’huile d’olive, syndrome métabolique et diabète de type β PARTIE 5: L’HYDROXYTYROSOL ET SES MÉTABOLITES
4.10. Biodisponibilité de l’hydroxytyrosol et de ses glucuronides 4.11. Le stress oxydant
4.12. Espèces réactives de l’oxygène et atténuation des fontions vasodilatatrices de l’endothélium
4.13. Effets antioxydants directs de l’hydroxytyrosol
4.14. Conséquences des effets antioxydants de l’hydroxytyrosol
4.15. Effet antioxydant indirect de l’hydroxytyrosol: l’induction de Nrf-2
4.16. Une autre fonction particulière de l’hydroxytyrosol: l’inhibition de l’angiogenèse
4.17. Les glucuronides: les formes bioactives de l’hydroxytyrosol
70 71 72 73 74 74 74 75 77 77 79 88 90 93 94 96 97 Revue de littérature
Hydroxytyrosol in the Prevention of the Metabolic Syndrome and Related disorders – Nutrients 2017, 9(3), 306
101 103 Matériels et méthodes
1. Les modèles expérimentaux 1.1. Étude n°1 et étude n°2 1.2. Étude n°3
2. Matériels et solutions
3. Synthèse des glucuronides de l’hydroxytyrosol 4. Mesure de la pression artérielle
5. Évaluation de la tolérance au glucose (ipGTT)
6. Étude de la fonction endothéliale par évaluation de la réactivité vasculaire en cuves à organes isolés
7. Analyse biochimique par Western Blot
8. Évaluation du stress oxydant aortique par dihydroéthidium (DHE) 9. Dosage de l’hydroxytyrosol et de ses métabolites par HPLC
10. Traitements statistiques 123 125 125 125 126 126 127 127 128 129 129 130 130
Résultats
1. Étude n°1: Involvement of bilitranslocase and beta-glucuronidase in the vascular protection of hydroxytyrosol and its glucuronide metabolites in oxidative stress condition – Accepted to J.Nutr.Bioch (Major revisions). 2. Étude n°2: No evidences of vascular function modulation by hydroxytyrosol
and its glucuronides metabolites in a metabolic syndrome context.
3. Étude n°3: Hypotensive effect of refined olive oil enriched with hydroxytyrosol in a mice model of Metabolic Syndrome.
131 133 175 207 Discussion 245 Conclusions et perspectives 255 Bibliographie 261
Liste des abréviations
ADN eNOS EVOO GMPc GTP H2O2 HO- iNOS LDL LDLox MUFA NO NOS O2 -ONOO -PUFA EROA EROAcide désoxyribose nucléique
Monoxyde d’azote synthétase endothéliale Huile d’olive extra-vierge
Guanosine monophosphate cyclique Guanosine triphosphate
Peroxyde d’hydrogène Anion hydroxyle
Monoxyde d’azote synthétase inductible Lipoprotéine de faible densité
LDL oxydés
Acide gras monoinsaturé Monoxyde d’azote
Monoxyde d’azote synthétase Anion superoxyde
Anion peroxyde nitrite Acide gras polyinsaturé
Espèces réactives de l’oxygène et de l’azote Espèces réactives de l’oxygène
Liste des figures
Introduction générale
Figure 1 Contenus en phénols totaux des olives de diverses variétés. 43
Figure 2 Pyramide alimentaire reflétant l’alimentation traditionnelle
Méditerranéenne.
45
Figure 3 Nombre estimé de personnes atteintes de diabète de type 2 à travers
le monde et par région en 2015 et 2040.
53
Figure 4 Facteurs sécrétés par l’endothélium, et leurs fonctions. 56
Figure 5 L’interrelation entre la dysfonction endothéliale, le syndrome
métabolique, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. 57
Figure 6 Schéma du fonctionnement de la NO-synthétase fonctionnelle et
découplée. 62
Figure 7 Schéma des différents sites et influences de la phosphorylation sur
l’activité de l’eNOS.
64
Figure 8 Métabolisme oxydatif de la dopamine. 78
Figure 9 Voies de production des EROs et de leur élimination. 81
Figure 10 Source des espèces réactives oxygénées dans l’endothélium. 84
Figure 11 Cibles intracellulaires des EROs. 85
Figure 12 Modifications protéiques par le peroxyde d’hydrogène. 87
Figure 13 L’oxydation des LDL et leur absorption dans les macrophages. 91
Figure 14 Relaxation NO-dépendante. 94
Figure 15 Mode d’action antioxydant direct et indirect de l’hydroxytyrosol. 96
Figure 16 Cheminement des phenols alimentaires et de leurs metabolites. 98
Figure 17 Voies de biotransformation de l’hydroxytyrosol. 99
Discussion
Figure 18 Schéma d’action de l’hydroxytyrosol et des glucuronoconjugués
Figure 19 Effet de la supplémentation en hydroxytyrosol sur les composants du syndrome métabolique.
251
Figure 20 Mécanismes impliqués dans le rôle hypotenseur de
l’hydroxytyrosol.
Liste des tableaux
Tableau 1 Concentration des composés majeurs des huiles d’olive vierge et
extra-vierge. 40
Tableau 2 Concentration des composés mineurs des huiles d’olive vierge et extra-vierge.
41 Tableau 3 Résumé des études ayant porté sur l’effet de l’huile d’olive et de
l’alimentation Méditerranéenne sur l’incidence de l’obésité, sur le tour de taille, la satiété.
46
Tableau 4 Résumé des études ayant porté sur l’effet de l’huile d’olive sur la
sensibilité à l’insuline et le diabète de type β. 47
Tableau 5 Résumé des études portant sur les effets de l’huile d’olive sur la
tolérance au glucose et la régulation de la glycémie. 48
Tableau 6 Résumé des études portant sur les effets de l’huile d’olive sur la dyslipidémie.
49 Tableau 7 Résumé des études portant sur les effets de l’huile d’olive sur
l’hypertension artérielle.
50
Tableau 8 Récapitulatif des différentes définitions du syndrome métabolique. 54
Tableau 9 Effets des polyphénols de l’huile d’olive et leur potentielle utilisation
pour la prévention des maladies cardiovasculaires. 75
Tableau 10 Effets des polyphénols et leur potentielle utilisation dans le traitement
HYPOTHÈSES DE TRAVAIL ET
OBJECTIFS DE THÈSE
Hypothèses de travail et objectifs de thèse
33
PRÉAMBULE
Ce travail de thèse s’inscrit dans un projet régional « Huile d'olive et ses coproduits: une source durable de phénols bioactifs, évaluation de leurs rôles dans la prévention du diabète de type II et du risque cardiovasculaire associé » qui a fait l’objet d’une bourse doctorale de la RÉGION-PACA-DAS « Santé bien-être » en 2013. Par ailleurs, ce travail de recherche fait partie de l’axe γ de la Structure fédérative de recherche « TERSYS » qui concerne la « valeur santé des produits naturels », dont les partenaires sont :
- l’UMR 408 (Dr Njara Rakotomanomana, Pr Olivier Dangles; Université d’Avignon et
des Pays de Vaucluse) pour la synthèse chimique des glucuronides de l’hydroxytyrosol. - le Laboratoire de Pharm-Écologie Cardiovasculaire (LaPEC, EA4278; Dr Catherine
Riva, Pr Agnès Vinet ; Université d’Avignon et des Pays de Vaucluse).
- l’UMR Nutrition, Obésité et Risque Thrombotique (NORT, INRA1260/ INSERM1062; Dr Marie-Josèphe Amiot-Carlin, Dr E. Serée; Université Aix- Marseille)
- la société YVERY (PME marseillaise travaillant sur les composés antioxydants et détenteur d’un brevet sur une nouvelle formulation utilisant le Resvératrol, Dr Laurent
Pechère).
L’ensemble des résultats donnera un nouvel éclairage sur la valeur ajoutée dans le domaine des composés phénoliques dans les aliments/compléments alimentaires et de leur rôle dans la prévention des pathologies cardio-métaboliques (diabète, obésité et syndrome métabolique) qui sont en augmentation en France et dans toutes les sociétés occidentales.
Hypothèses de travail et objectifs de thèse
35
a consommation d’huile d’olive, produit phare de l’alimentation Méditerranéenne, avec une concentration en hydroxytyrosol élevée, est associée à une amélioration de la fonction vasculaire. Des études ont montré que l’hydroxytyrosol possède un effet antioxydant ex vivo sur des aortes de rats. Toutefois, les concentrations plasmatiques en hydroxytyrosol demeurent faibles en comparaison de leurs métabolites, les glucuronides, suggérant que ces métabolites peuvent être à l’origine de l’amélioration de la fonction vasculaire observée suite à la consommation d’huile d’olive. Les objectifs de cette thèse étaient les suivants :
(1) Préciser les potentiels effets antioxydants des glucuronides de l’hydroxytyrosol et les mécanismes impliqués sur des aortes de rats soumis à un stress oxydant aigu induit chimiquement. Les questions posées sont les suivantes:
o Quels sont les effets d’une pré-incubation aux polyphénols, dont les métabolites circulants, suivis de l’ajout d’un stress oxydant sur la fonction vasculaire ?
o Quelle est la biodisponibilité des polyphénols, et des métabolites circulants?
o Quels sont les mécanismes impliqués dans les potentiels effets
antioxydants ?
Pour répondre à ces questions, nous avons conduit des expérimentations ex vivo chez le rat, en exposant des aortes aux métabolites glucuronides de l’hydroxytyrosol synthétisés chimiquement.
(β) Examiner les effets d’une supplémentation en hydroxytyrosol sur la fonction vasculaire et des paramètres caractéristiques du syndrome métabolique dans un modèle de souris atteintes de syndrome métabolique. L’huile d’olive apportant d’autres composés bioactifs que l’hydroxytyrosol, nous avons conduit des travaux expérimentaux pour répondre aux questions suivantes:
o Quel est l’effet propre de l’hydroxytytrosol?
o Quel est l’effet de la supplémentation en hydroxytyrosol sur des facteurs clés du syndrome métabolique (masse adipeuse, pression sanguine et tolérance au glucose)?
Hypothèses de travail et objectifs de thèse
36
o Quel est l’effet de cette supplémentation sur des dysfonctionnements associés au syndrome métabolique, notamment sur la fonction endothéliale et celle de la cellule musculaire lisse ?
Nous avons conduit une expérimentation dans un modèle animal « rendu syndrome métabolique » supplémenté en huile d’olive raffinée à laquelle nous avons rajouté l’hydroxytyrosol dans des concentrations préconisées par l’EFSA (5 mg/jour).
Ce mémoire présente successivement une revue de la littérature, incluant une revue sur la place de l’hydroxytyrosol dans le régime Méditerranéen et ses effets préventifs et applicatifs sur les complications associées au syndrome métabolique publiée dans Nutrients en 2017, une partie détaillant les méthodes utilisées, puis les résultats sont décomposés en 3 études. La première étude a été soumise dans Journal of Nutritional Biochemistry et concerne les effets antioxydants de l’hydroxytyrosol et de ses glucuronoconjugués sur la fonction vasculaire de rats. La deuxième étude est une short-communication soumise dans Atherosclerosis portant sur les effets de l’hydroxytyrosol et de ses glucuronoconjugués, de manière aigue, sur la fonction vasculaire de rats atteints de syndrome métabolique. La troisième étude concerne les effets d’une supplémentation en hydroxytyrosol sur les composants du syndrome métabolique et sera soumise dans International Journal of Obesity. Enfin une discussion avec les perspectives scientifiques et applicatives en termes de stratégies nutritionnelles et thérapeutiques.
37
Introduction générale
39
PARTIE 1: L’HUILE D’OLIVE
1.1. Origine de l’huile d’olive
L’huile d’olive est obtenue à partir du fruit de l’olivier (Olea europaea L.), l’olive, un arbre caractéristique du pourtour Méditerranéen. La production mondiale annuelle d’huile d’olive est estimée à environ 2 millions de tonnes ((Agalias et al. 2007); Département de l’Agriculture Américain).
Les pays Méditerranéens fournissent près de 95% de la production mondiale dont 75% provient des pays de l’Union Européenne et plus particulièrement de l’Espagne, de l’Italie et de la Grèce (Département de l’agriculture Américain).
1.2. Consommation d’huile d’olive
L’Espagne, l’Italie et la Grèce sont les pays qui consomment le plus d’huile d’olive par an avec une consommation en 2011 de 13.4 L, 21.3 L et 10.7 L par habitant, respectivement (Département de l’agriculture Américain; Marangoni et Galli, 2000). La moyenne la plus élevée est pour la Grèce avec 54 g/j et par habitant et la moyenne la plus faible est pour les pays du Nord ou de l’Ouest de l’Europe. Par exemple, pour le Danemark, la consommation d’huile d’olive est seulement de 1g/j et par habitant (Marangoni et Galli, 2000). Cette consommation d’huile d’olive tend à augmenter dans les pays non-Méditerranéens comme les États-Unis, l’Australie et la Chine car elle suscite un intérêt grandissant pour la lutte contre les maladies cardiovasculaires. En effet, l’huile d’olive représente la principale source de lipides dans un régime traditionnel Méditerranéen, reconnu bénéfique pour la santé.
1.3. Composition et classification de l’huile d’olive
L’huile d’olive est riche en acide oléique, un acide gras mono-insaturé (MUFA) (18:1 n-9), représentant entre 55 et 8γ% des acides gras totaux de l’huile d’olive. D’autres acides gras sont également présents dans l’huile d’olive tels que les acides gras polyinsaturés (PUFAs; acide linolénique (18:3 n-3), acide linoléique (18:3 n-6) représentant entre 3 et 21% des acides gras totaux (Montserrat-de la Paz et al. 2016) et les acides gras saturés avec l’acide palmitique (16:0) et l’acide stéarique (18:0)) représentant entre 8 et β6% des acides gras totaux (Montserrat-de la Paz et al. 2016) (Tableau 1).
Partie 1: L’huile d’olive
40
Tableau 1. Concentration des composés majeurs des huiles d’olive vierge et extra-vierge. Reproduit de Montserrat-de la Paz et al. 2016.
En fonction de son degré d’acidité, l’huile d’olive peut être catégorisée en (i) huile d’olive extra-vierge, (ii) huile d’olive vierge ou (iii) huile d’olive raffinée. Ce niveau d’acidité, déterminé par le contenu en acide oléique libre, est une mesure de la dégradation de l’huile. L’acidité de l’huile d’olive extra-vierge ne dépasse pas 1% (1 g d’acide oléique libre pour 100 g d’huile). L’huile d’olive vierge, quant à elle, est de moindre qualité que l’huile d’olive extra-vierge, avec une acidité n’excédant pas 1.5%. Le raffinage de l’huile d’olive (i.e. huile d’olive raffinée) signifie que l’huile a été traitée afin de neutraliser le contenu en acide. Outre son contenu en MUFA, PUFA et acides gras saturés, l’huile d’olive (extra)-vierge contient de nombreux composés mineurs, dont les structures chimiques sont très variées, tels que la vitamine E, des stérols, des triterpènes, des composés phénoliques et des caroténoïdes dont le �-carotène et la lutéine (Tableau 2).
Acides gras 16:0, acide palmitique 16:1 n-7, acide palmitoléique 18:0, acide stéarique 18:1 n-9, acide oléique 18:2 n-6, acide linoléique 18:3 n-3, acide linolénique 0,3-3,5 0,5-5,0 55,0-83,0 3,5-21,0 ≤ �,� 7,5-20,0
MUFA, acides gras monoinsaturés SFA, acides gras saturés
PUFA, acides gras polyinsaturés
55-87 8-26 3-22
aConseil i�ter�atio�al de l’huile d’olive
Introduction générale
41
Composés mineurs Concentration (mg/kg d’huile)
Squalène 800-8000 �-carotène 4-10 Stérols 1000-3000 Composés triterpéniques 200-300 Phénols 200-1500 Tocophérols et tocotriénols 250-350
Tableau 2. Concentration des composés mineurs des huiles d’olive vierge et extra-vierge. Reproduit de Montserrat-de la Paz et al. 2016.
Introduction générale
43
PARTIE 2: LES COMPOSÉS PHÉNOLIQUES DE
L’HUILE D’OLIVE
2.1. Contenu en composés phénoliques
Le niveau de composés phénoliques de l’huile d’olive dépend de nombreux facteurs tels que la variété de l’olive, le dégrée de maturation des olives, le mode de conduite de la culture, le climat, les processus de fabrication et les conditions de stockage (Esti, Cinquanta, et La Notte E, 1998) (Figure 1).
Figure 1. Contenus en phénols totaux des olives de diverses variétés.
Les composés phénoliques majeurs présents dans l’huile d’olive sont l’hydroxytyrosol, le tyrosol et des dérivés de l’aglycone de l’oleuropéine et du ligstroside, lesquels appartiennent à la famille des secoiridoïdes.
La concentration totale des composés phénoliques dans l’huile d’olive extra-vierge varie entre 50 et 800 mg/kg avec une concentration moyenne de 230 mg/kg (Owen et al. 2000). Dans l’huile d’olive raffinée, cette concentration est plus faible, avec une concentration moyenne de 62 mg/kg (Owen et al. 2000).
Coratina, Cornicabra, Coroneki, Manzanillo, Maurino, Mission, Moraiolo , Ogliarola, Picholine,
Picual
Aglandau, Arbosana, Ascolano, Bouteillan, Carolea, Frantoiano Hokiblanca, Leccino, Ogliarda,
Ravace Arbequina, Biancolilla, Casaliva, Itrana, Nocellara, Picudo, Sevillano, Taggiasca,
Tanche > 600 < 200 Contenu en phénols total �mg/kg d’huile� V ar ié té s d ’ol iv ie rs
Partie 2: Les composés phénoliques de l’huile d’olive
2.2. Détails des composés de l’huile d’olive
Ces composés phénoliques incluent la vitamine E liposolubles avec ses différents vitamères, les tocophérols et les tocotriénols, l’α-tocophérol qui est le plus important (12 à 400 mg/kg) (Covas, 2007) et des composés hydrophiles (10-1000 mg/kg) qui peuvent être divisés en 5 groupes:
- les acides phénoliques : comprenant la série des acides benzoïques (galliques, vanillique) et la série des acides cinnamiques (caféique, para et ortho-coumarique) (Servili et al. 2004).
- les alcools phénoliques : hydroxytyrosol (3,4-dihydroxyphényléthanol), tyrosol (para-hydroxyphényléthanol et les glucosides de l’hydroxytyrosol (Ramirez-Tortosa et al. 1999).
- les sécoiridoïdes : acide élénolique et ses dérivés. Les secoiridoïdes les plus importants retrouvés dans l’huile d’olive vierge sont la forme dialdéhyde de l’acide élénolique décarboxylméthylé liée à l’hydroxytyrosol, la forme dialdéhyde de l’acide élénolique liée au tyrosol, l’oleuropéine aglycone, le ligstroside aglycone, l’oleuropéine, la forme dialdéhyde de l’oleuropéine aglycone, et la forme dialdéhyde du ligstroside aglycone. D’après l’étude d’Owen et al., la concentration en secoiridoïdes dans l’huile d’olive vierge est d’environ β8 mg/kg (Owen et al. 2000).
- les lignanes : pinorésinol et acétoxypinorésinol. Toujours selon Owen et al., les huiles
d’olive d’Espagne contiennent en moyenne β0 à 45 mg/kg de pinorésinol et β à 95
mg/kg d’acétoxypinorésinol (Owen et al. 2000).
- les flavonoïdes : apigénine et lutéoline (Servili et al. 2004).
2.3. Effets de l’huile d’olive sur la mortalité cardiovasculaire
Une étude prospective regroupant sept pays Européens a mis en évidence une plus faible incidence des maladies cardiovasculaires dans les pays Méditerranéens en comparaison des pays de l’Europe de l’Ouest (Keys et al. 1984). La réduction de cette incidence est attribuée à une plus grande adhésion à une alimentation typique Méditerranéenne dont les principales caractéristiques sont une part très importante de produits d’origine végétale (fruits, légumes, céréales complètes, légumineuses, fruits à coque comme les amandes), l’huile d’olive comme principale source de lipides, une consommation modérée de poisson et de vin rouge et une faible consommation de viande rouge (Hu, 2003) (Figure 2).
Introduction générale
45 Figure 2. Pyramide alimentaire reflétant l’alimentation traditionnelle Méditerranéenne. A chaque repas: pain, pâtes, riz, couscous et autres céréales, huile d’olive, fruits et légumes. Chaque jour: épices, ail, oignon, aromates, fruits secs et olives, noix, céréales, laitages. Chaque semaine: sucreries, patates, légumes secs, viande rouge et blanche poisson, fruits de mer, œuf, poisson. Issue de Bach-Faig et al. (2011).
Dans l’alimentation Méditerranéenne, l’huile d’olive est le produit phare. Plusieurs études prospectives ont mis en évidence une association entre une plus grande consommation d’huile d’olive et une réduction des maladies cardiovasculaires, de diabète de type β et des mortalités associées (Bendinelli et al. 2011; Salas-Salvadó et al. 2011; Samieri et al. 2011; Buckland, Travier, et al. 2012; Buckland, Mayén, et al. 2012; Martínez-González et al. 2015). Il a notamment été également rapporté que le régime méditerranéen et la consommation d’huile d’olive permettent de réduire l’incidence de l’obésité (Tableau 3), l’insulino-résistance (Tableau 4), d’améliorer le profil lipidique (Tableau 5), d’améliorer la tolérance au glucose (Tableau 6) et de réduire la pression sanguine (Tableau 7), que ce soit chez des personnes saines ou pathologiques.
46 CHAP
IT
R
E
2
Tableau 3. Résumé des études ayant porté sur l’effet de l’huile d’olive et de l’alimentation Méditerranéenne sur l’incidence de l’obésité, le tour de taille et la satiété.
Étude Population Type
d’étude
Durée Type d’alimentation Résultats majeurs
Schröder et al.
2004 3 162 personnes saines
Interventionnelle 1 an
Alimentation Méditerranéenne de l’incidence de l’obésité si adhérence forte
Trichopoulou et al.
2005 23 597 personnes saines 5 ans Mendez et al. 2006 27 827 personnes saines 3 ans Bes-Rastrollo et al.
2006 7 366 personnes
Interventionnelle
29 mois Alimentation Méditerranéenne
prise de masse si consommation importante
Estruch et al. 2006 772 personnes
asymptomatiques 1an
Alimentation Méditerranéenne avec huile d’olive vs. alimentation Méditerranéenne avec noix vs. alimentation faible en matière grasse
Soriguer et al. 2009 613 personnes 6 ans Alimentation Méditerranéenne avec huile d’olive vs. alimentation Méditerranéenne avec huile de tournesol Schwartz et al.
2008 Souris CD36 KO Interventionnelle 1 jour Infusion duodénale d’acide oléique de la satiété Romaguera et al.
47 Intr odu ct io n g énér ale
Étude Population Type
d’étude
Durée Type d’alimentation Résultats majeurs
Soriguer et al.
2009 538 patients sains
Interventionnelle
1 semaine Huile d’olive vs. huile de tournesol incidence insulino-résistance Buscemi et al.
2013 920 patients sains 1 an
Alimentation méditerranéenne vs. alimentation intermédiaire vs. alimentation non-saine
HOMA-IR;
[insuline] plasmatique Farnetti et al.
2011
Femmes atteintes de diabète de type 2
Interventionnelle
3h Huile d’olive non-chauffée vs. huile d’olive chauffée
Huile d’olive chauffée: meilleure réponse glycémique et
insulinémique Sala-Vila et al.
2011
205 patients sains, 92 patients
atteints de diabète de type 2 2 ans Alimentation riche en huile d’olive
insulino-résistance si [acide oléique] plasmatique
Blanco-Rojo et
al. 2015 327 patients insulino-résistants 2 ans
Alimentation méditerranéenne riche EVOO vs. alimentation faible en graisse
sensibilité à l’insuline (foie, muscle)
Haro et al. 2016 20 patients obèses 1 an
Alimentation méditerranéenne riche en huile d’olive vs. alimentation faible en graisse vs. alimentation riche en glucides
sensibilité à l’insuline; modification du microbiote intestinal
(Jae Hoon Moon
et al. 2010) Rats diabétiques
Interventionnelle 3 semaines
Alimentation contrôle vs. alimentation riche en graisses saturées vs. alimentation riche en huile d’olive
Maintien sensibilité à l’insuline avec huile d’olive
Lamping et al.
2013 Souris C57BL/6J obèses
16 semaines
Alimentation riche en graisses saturées suivie d’une supplémentation en huile d’olive, de tournesol ou huile de poisson
insulinémie; restauration de la pAkt dans les muscles
Baraldi et al.
2016 Souris C57BL/6J saines 2 mois Huile d’olive vs. conjugués de l’acide linoléique
Induction d’une insulino-résistance par conjugués de l’acide linoléique tolérance au glucose; sensibilité à l’insuline par EVOO
Tableau 4. Résumé des études ayant porté sur l’effet de l’huile d’olive sur la sensibilité à l’insuline et le diabète de type 2. EVOO: extra-virgin olive oil, huile d’olive
extra-vierge; HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment of Insulin-Resistance, évaluation du modèle d'homéostasie de la résistance à l'insuline;pAkt: phosphorylation
48 CH AP IT R E 2
Tableau 5. Résumé des études portant sur les effets de l’huile d’olive sur la dyslipidémie. ApoA/ApoB: Apolipoprotein A/Apolipoprotein B; HDL: High density lipoprotein, ipoprotéine de forte densité; LDL-c: Low density lipoprotein cholesterol, lipoprotéine de faible densité; LDL/HDL: rapport entre lipoprotéine faible densité et de haute densité; NEFA: non-esterified fatty acid, acide gras non-estérifié; TAG: triacylglycérol; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule 1, molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-1.
Étude Population Type
d’étude
Durée Type d’alimentation Résultats
Teng et al. 2011 10 personnes saines
Interventionnelle Deux repas Menu avec de l’huile d’olive vs. menu avec du lard [TAG] pour lard ; [NEFA] Engel et
Tholstrup 2015 47 personnes saines semaines 2x5 Substitution par de l’huile d’olive raffinée vs. beurre plus faible de [cholesterol] total ; plus faible de [LDL-c] Nydahl et al. 1995 22 patients
dyslipidémiques
Interventionnelle
2x3.5 semaines
Alimentation riche en huile d’olive vs. alimentation riche en huile de canola
[cholestérol]; [LDL]; [LDL/HDL]; [ApoB]; Puiggrós et al. 2002 14 patients dyslipidémiques 2x6 semaines
Huile d’olive suivie d’une supplémentation en acide gras n-3
[cholestérol] total ; tendance à la de [LDL-c]; tendance à l’augmentation pour triglycérides Visioli et al. 2005 22 patients dyslipidémiques semaines 2x7 Huile d’olive exra-vierge vs. huille d’olive raffinée Ø d’effet sur les marqueurs lipidiques
Violante et al. 2009
44 patients
dyslipidémiques 3 mois 4 gellules d’huile d’olive extra-vierge vs. 2 gellules ApoB/ApoA Mortensen et al. 1998 22 lapins génétiquement dyslipidémiques Interventionnelle 16
semaines Huile d’olive vs. huile de poisson
[cholestérol] ; [Triacylglycérol] pour l’huile de poisson
De La Cruz et al.
2000 40 lapins dyslipidémiques 6 semaines
Alimentation standard vs. alimentation athérogénique vs. alimentation athérogénique. Huile d’olive = 10%
[cholestérol] totale ; [Triglycérides] ; [HDL]
Katsarou et al.
2015 64 rats dyslipidémiques 9 semaines
Alimentation riche en cholesterol vs. alimentation riche en cholesterol avec diverses huiles
[cholestérol] totale ; [LDL-c] ; [HDL-c] ; expression VCAM-1 au niveau de l’aorte
49 Intr odu ct io n g énér ale
Tableau 6. Résumé des études portant sur les effets de l’huile d’olive sur la tolérance au glucose et la régulation de la glycémie. EVOO: extra-virgin olive oil, huile d’olive extra-vierge; GLP-1: glucagon-like peptide-1; HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment of Insulin-Resistance, évaluation du modèle d'homéostasie de la résistance à l'insuline; OGTT: oral glucose tolerance test, test de tolérance au glucose.
Étude Population Type
d’étude
Durée Type d’alimentation Résultats
Teng et al. 2011 10 personnes saines
Interventionnelle Deux
repas Menu avec de l’huile d’olive vs. menu avec du lard
≠ concernant la tolérance au glucose
Soriguer et al.
2013 4572 personnes saines 1 an Huile d’olive vs. huile de tournesol
[insuline] plasmatique post-OGTT;
insulino-résistance Violi et al. 2015 25 personnes saines 2h (1) Menu avec/sans EVOO
(2) Menu avec EVOO vs. menu avec huile de mais
(1) glycémie post-prandiale; insulinémie (2) glycémie; [insuline] plasmatique Madigan et al. 2000 11 personnes atteintes de diabète de type 2 Interventionnelle 2x2
semaines γ0 ml d’huile d’olive/jour vs. γ0 ml d’huile de tournesol/jour.
glycémie à jeûn; insulinémie à jeun. Rodríguez-Villar et al. 2000 12 personnes atteintes de diabète de type 2 2x6 semaines
Alimentation riche en huile d’olive vs. alimentation riche en glucides
Pas de différences dans le contrôle de la glycémie Paniagua et al.
2007
11 personnes atteintes de
diabète de type 2 28 jours
Alimentation Méditerranéenne vs. alimentation riche en glucides
vs. alimentation riche en graisses saturées glycémie postprandiale Lasa et al. 2014 191 personnes atteintes de
diabète de type 2 1 an
Alimentation Méditerranéenne riche en huile d’olive vs.
alimentation Méditerranéenne riche en noix vs. alimentation faible en graisses Adiponectine/HOMA-IR Carnevale et al. 2016 30 personnes intolérantes au glucose Interventionnelle
2h Menu avec/sans EVOO glycémie postprandiale; insulinémie postprandiale Prieto et al. 2005
Rats Wistar non-pathologiques
50 jours Alimentation Contrôle vs. alimentation plongée dans l’huile d’olive
[GLP-1] plasmatique; [insuline] plasmatique; tolérance au glucose
50 CH AP IT R E 2
Tableau 7. Résumé des études portant sur les effets de l’huile d’olive sur l’hypertension. NO: nitric oxide, monoxyde d’azote.
Étude Population Type
d’étude
Durée Type d’alimentation Résultats
Ferrara et al. 2000
23 personnes atteintes d’hypertension
Interventionnelle
6 mois Alimentation riche en huile d’olive vs. alimentation riche en huile de tournesol
de la dose nécessaire pour contrôler la pression sanguine. Perona et al.
2004
31 personnes atteintes d’hypertension
4
semaines Alimentation riche en huile d’olive vs. alimentation riche en tournesol
pression systolique; Ø pression diastolique Barceló et al. 2009 36 personnes atteintes d’hypertension 1 an
Alimentation Méditerranéenne riche en huile d’olive vs. alimentation
Méditerranéenne riche en noix vs. alimentation Contrôle pression systolique Rasmussen et
al. 1995
16 patients atteintes de diabète de type 2
Interventionnelle
Alimentation riche en huile d’olive vs. alimentation riche en glucides plus forte pour huile d’olive Doménech et al.
2014
284 personnes atteintes de diabète de type 2 ou d’hypertension
1 an Alimentation Méditerranéenne riche en huile d’olive vs. alimentation Méditerranéenne riche en noix vs. alimentation Contrôle
pression systolique et diastolique Aguila et al. 2004 33 rats génétiquement hypertendus Interventionnelle 13
semaines Huile d’olive vs. huile de poisson vs. huile de palme
Prévention de l’augmentation de la pression sanguine
Terés et al. 2008 Rats génétiquement
hypertendus 14 jours Huile d’olive vs. acide oléique vs. huile de soja
pression systolique avec l'huile d'olive; pression sanguine systolique avec l’acide oléique Rodriguez-Rodriguez et al. 2009 Rats génétiquement hypertendus 12 semaines
Alimentation riche en huile de mais vs. alimentation riche en huile d’olive raffinée vs. alimentation riche en huile d’olive faite à partir de grignons vs. alimentation riche en huile d’olive faite à partir des grignons riches en acide oléique
réponse au NO;
Introduction générale
51
Autrefois attribués au contenu en MUFA, il est aujourd’hui reconnu, qu’au-delà de leurs propriétés organoleptiques, les composés phénoliques de l’huile d’olive jouent un rôle important dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire (Rigacci et Stefani, 2016).
Introduction générale
53
PARTIE 3: MALADIES CARDIOVASCULAIRES
ET DIABÈTE DE TYPE 2: CONSÉQUENCES DU
STRESS OXYDANT ET DE LA DYSFONCTION
ENDOTHÉLIALE
3.1. De l’importance de lutter contre les maladies cardiovasculaires
Les maladies cardiovasculaires et le diabète de type β représentent, aujourd’hui, la première cause de mortalité dans le monde (Organisation Mondiale de la Santé) (Figure 3). Le diabète de type 2, ainsi que la plupart des maladies cardiovasculaires, peuvent être évités en s'attaquant aux facteurs de risques comportementaux tels que tabagisme et la consommation d’alcool mais surtout au travers d’une amélioration des habitudes alimentaires et une augmentation de la dépense énergétique (Ford et al. 2011). Avec le diabète de type 2, ces maladies cardiovasculaires sont le résultat de l’association d’un ensemble de facteurs de risques cardiovasculaires inter-reliés, incluant l’hyperglycémie, la dyslipidémie, l’hypertension artérielle ainsi que l’obésité viscérale et regroupés sous le nom de « syndrome métabolique » (Figure 3).
Figure 3. Nombre estimé de personnes atteintes de diabète de type 2 à travers le monde et par région en 2015 et 2040 (20-79 ans) (IDF, 2015).
Mortalité due au diabète de type 2
Partie 3: Maladies cardiovasculaires et diabète de type 2: conséquences du stress oxydant et de la dysfoncion endothéliale
3.2. Physiopathologie du syndrome métabolique
Le syndrome métabolique, anciennement défini comme un état d’insulino-résistance, associé à une hyperinsulinémie compensatoire, une intolérance au glucose, une dyslipidémie, une hypertension artérielle et une faible proportion de lipoprotéines de forte densité (HDL) est actuellement associé aussi à l’obésité, facteur qui est aujourd’hui reconnu comme le facteur essentiel au développement des autres facteurs de risques (Kissebah et Krakower, 1994). Face à la pandémie de maladies cardiovasculaires, de nombreux groupes de travail ont tenté d’harmoniser les critères de définition du syndrome métabolique. Aujourd’hui, trois définitions sont proposées prenant généralement en compte un ou plusieurs critères obligatoires auxquels sont ajoutés plusieurs critères secondaires (Tableau 8).
Les mécanismes sous-jacents, qui sont à l’origine de ces altérations, sont encore méconnus mais la dysfonction endothéliale semble être l’hypothèse la plus probable. En effet, l’ensemble des facteurs de risques cardiovasculaires altère de façon significative la fonction vasculaire et plus spécialement, l’endothélium. Ainsi, le risque d’infarctus du myocarde est multiplié par 2.5 chez les personnes atteintes du syndrome (Mente et al. 2010).
Tableau 8. Récapitulatif des différentes définitions du syndrome métabolique. HDL: Lipoprotéine de forte densité; mmHg: Millimètres de mercure; mmol/L: millimoles par litre; TA: Tension artérielle; TG: Triglycérides.
OMS NCEP-ATPIII IDF
Hyperinsulinémie (correspondant au quartile supérieur de l’insulino-résistance mesurée parmi la population non-diabétique) ou à une glycémie à jeun > 6.1 mmol/L ou à un diagnostic de diabète Plus deux des critères suivants : TA > 140/90 mmHg ou médication Dyslipidémie (TG > 1.7 mmol/L ou HDL < 0.9 mmol/L (hommes) et <1.0 mmol/L (femmes)) Obésité (IMC > 30 kg/m2 ou T/H > 0.9 (hommes) et > 0.85 (femmes)
Microalbuminerie (taux d’excrétion > 20 µg/min)
3 des critères suivants : Glycémie à jeun > 6.1 mmol/L TA > 130/85 mmHg ou médication Dyslipidémie (TG > 1.7 mmol/L ou HDL < 1.0 mmol/L (hommes) et < 1.3 mmol/L (femmes))
Tour de taille > 102 cm (hommes) et > 88 cm (femmes)
Obésité abdominale
Tour de taille – fonction de l’appartenance ethnique
Plus deux des critères suivants : Glycémie à jeun > 5.6 mmol/L ou diagnostic di diabète
TA > 130/95 mmHg ou médication TG > 1.7 mmol/L ou médication ou HDL < 1.0 mmol/L (hommes) et 1.3 mmol/L (femmes)) ou médication
Introduction générale
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3.3. La dysfonction endothéliale
L’endothélium vasculaire régule de nombreux processus physiologiques dont le tonus vasculaire et l’interaction entre la paroi vasculaire et les différents constituants sanguins. En conditions physiologiques, l’homéostasie vasculaire est maintenue par une balance entre des facteurs dérivés de l’endothélium ayant soit un pouvoir vasorelaxant, soit un pouvoir vasocontractant. La production de NO, le plus puissant vasorelaxant physiologique, ainsi que d’autres facteurs vasorelaxants par l’endothélium sont nécessaires au maintien de cette balance afin de réduire les risques d’athérosclérose et d’augmentation de la pression sanguine. Le NO, synthétisé par la monoxyde d’azote synthétase endothéliale (eNOS) possède, par ailleurs, la capacité d’inhiber la croissance et la migration des cellules musculaires lisses vasculaires, l’agrégation plaquettaire, la thrombogenèse, l’adhésion monocytaire, l’inflammation et l’oxydation, qui endommagent la paroi vasculaire. Les facteurs vasocontractants tels l’endothéline-1 et l’angiotensine II ont des effets pro-athérogènes (Fleming, 2010).
En condition pathologique, la balance de régulation entre facteurs vasorelaxants et vasocontractants étant altérée, on parle alors de dysfonction endothéliale. La dysfonction endothéliale désigne ainsi la condition où les effets vasocontractants surpassent ceux les effets vasorelaxants (Figure 4).
