De la génétique des populations à la génomique

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De la génétique des populations à la génomique

Nathalie Mandonnet

To cite this version:

Nathalie Mandonnet. De la génétique des populations à la génomique. Master Nutrition, biologie et santé, 2015. �hal-02794575�

De la génétique des populations à la sélection génomique

Nathalie Mandonnet

nathalie.mandonnet@antilles.inra.fr

.02 Sélection assistée par marqueurs

Marqueurs génétiques Race Objectif de sélection Gènes héritabilité hétérosis Index Phénotype/génotype

Défis des productions animales

en milieu tropical

Assurer la sécurité alimentaire

des populations… _{…en respectant durablement}

l’environnement, la biodiversité….

…de façon acceptable socialement (qualités, fonctions de l’élevage…).

Changement climatique Fluctuation du coût de l’énergie 3 Contraintes environnementales

Génétique

Place de la génétique dans les filières

Type d’animaux exploités

Hygiène et santé Conduite de reproduction Alimentation Bâtiments Equipements 4 Procédés de transformation Conditions de conservation Préparation culinaire

Objet et moyens de

l’amélioration génétique

Mettre à la disposition des filières un type d’animal

adapté à leurs besoins

En tirant parti des différences d’origine génétique

intra-population et/ou entre populations (voire espèces),

Dans le sens d’objectifs définis à l’avance,

En développant des outils et en appliquant des

méthodes susceptibles d’entraîner un progrès génétique dans le sens souhaité

1. Utilisation de la génétique des

populations en sélection

2. Utilisation de la génétique

quantitative

3. Sélection assistée par

marqueurs

pop/quanti)

4. La Révolution Génomique

.06

Utilisation de la génétique des

populations en sélection

_01

Plan

• Chapitre 1:

• Chapitre 2:

identifiés et des caractères à déterminisme simple

1.

Le processus de domestication des

animaux

• 30aine

d’espèces domestiquées où

«

».

• Mais liste des espèces exploitées par l’homme

beaucoup plus longue (ex: Pécari, Agouti).

• Processus

continu

avec

plusieurs centres

de

domestication, y compris pour une espèce

donnée, puis expansion.

-20000 -15000 -10000 -5000 0 5000 Années

Dates de domestication

Croissant fertile: Taurins Inde: Zébus

& Lieux de domestication

Aucune espèce sauvage ne présente autant de

variabilité

que les

espèces domestiques

• Temps accumulé depuis début de la domestication • Expansion géographique permise par l’association

avec l’homme

• Diversité des modes d’utilisation et isolement géographique

• Protection par l’homme de certains individus

Conséquences génétiques de la domestication

Conséquences génétiques de la domestication

Variabilité du développement corporel du Chien…

…Par rapport à celui du Loup

• Caractères pour lesquels

peu de locus

interviennent , peu ou

pas influencés

par le

milieu, causent des

variations importantes et

discontinues

chez les individus

• 1ers efforts des sélectionneurs,

standardisation

des races (coloration, aspect pelage ou

plumage…)

• Aujourd’hui, polymorphisme simple au niveau de

l’

ADN

(gènes majeurs de résistance aux

maladies…)

13

2. Utilisation en élevage des gènes identifiés et

des caractères à déterminisme simple

-20000 1850 1900 1950 1960 1970 1980 1990 2000 -15000 -10000 -5000 0 5000 Standardisation des races Contrôle de performances en ferme 14

Evolution des méthodes d’amélioration

génétique des animaux de rente

Amélioration liée aux principes de la génétique

des populations

Application des lois de Mendel

-0.05 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0 10 20 30 40 50 60

Génotypes distingables par leur phénotype au locus chez les parents

p² q²

2pq

p q

On peut prédire le phénotype des descendants.

Le gène « PrP » de résistance à la

maladie de la tremblante

16

• ESST, d’incubation longue (1-5 ans), incurable et

fatale

• Connue depuis au moins deux siècles • Agent Transmissible Non Conventionnel

Importance de l’isoforme PrPsc _{de la protéine prion}

ESB

Tremblante

Creuztfeld-Jacob

Le gène « PrP »

• Gène très conservé chez les mammifères

• Codant pour la protéine PrP

• 4 allèles

• ARQ Sensibilité 10 à 85%

• VRQ Hyper sensibilité

• AHQ Résistance

• ARR Hyper résistance 15 à 80%

Bilan après 8 ans de sélection

• 670 000 animaux génotypés

• Allèles de PRP (estimation chez les mâles,

toutes races)

• Quasi-disparition de VRQ

• Augmentation de la fréquence d’ARR (+35% environ)

• Autres conséquences

• Sélection de béliers qui ne l’auraient pas été auparavant • Effet sur les autres caractères, selon la race: stagnation ou

maintien de l’évolution génétique antérieure

• Effet sur la variabilité génétique: néant, hormis sur PRP et

zones très proches

• Souhait de préserver ARQ variabilité bi-allélique

L’utilisation des caractères à

déterminisme génétique simple et des

gènes correspondants

20

• Démarche:

• Observation et détermination du mécanisme héréditaire

• Inventaire des liaisons entre génotype observé et autres caractères d’intérêt

• Augmentation de la fréquence voire fixation de l’allèle recherché

• L’intérêt économique doit être prouvé

Poulet sans plume

Gène scareless

Meilleure survie & meilleure tolérance à la chaleur

Bilan et perspectives de l’utilisation des

caractères à déterminisme simple

21

• Grande importance historique en élevage

• Depuis la fin des années 90, détection de

gènes majeurs ou QTL sur caractères

continus. Ex: SAM en bovin laitier

Utilisation de la génétique quantitative

en sélection

_02

Objet et moyens de l’amélioration

génétique

• Sélection = entreprise collective s’appuyant sur un

travail individuel

• Structuration différente en fonction des espèces

(fécondité & intervalle entre générations)

2 leviers pour sélectionner : caractères à déterminisme génétique simple et à déterminisme complexe

On choisit les animaux directement

Sur leur phénotype « on voit » peu de gènes

On choisit les animaux indirectement sur leur VG (index) « On ne voit pas » on estime une infinité de gènes

Plan

• Chapitre 1:

• Chapitre 2:

• Chapitre 3:

1. Qu’est ce que l’évaluation

génétique?

• Consiste à prédire la valeur génétique additive

des animaux dans le cas général d’un

déterminisme génétique complexe du

caractère

• Détermine la valeur moyenne des

descendants engendrés par un reproducteur

• Index qui sert à classer les reproducteurs

• Dans le but de faire se reproduire les meilleurs

entre eux

Bases du choix d’un reproducteur

A. Pour ses performances

B. Pour la valeur attendue de ses descendants

C. Pour ses beaux yeux

Comment classer les candidats à la sélection

sur la valeur de leur descendance future?

Sur la base de leur

valeur génétique

Notion de valeur génétique additive

27

P = μ + G + E

G = A + D + E

Somme des effets moyens des gènes

E(A

| A

) = ½ A

E(P

| A

) = μ + ½ A

Effets d’interaction entre gènes

Dépendent de la manière dont les couples sont constitués

28 Décomposition de la variance génétique

P = µ + G + E = A + D + E Résidu de dominance Valeur génétique additive Valeur phénotypique Erreur Valeur génétique Moyenne de la population V_P = V_G + V_E = V_A + V_D + V_E Décomposition de la variance

[covariance nulles entre les variables A/D, A/E, et D/E]

La valeur génétique additive est la fraction de la valeur génétique dont on peut facilement prédire la

transmission.

On définit l'héritabilité d'un caractère (h2_{) comme le rapport}

entre la variance génétique additive et la variance phénotypique :

29

L’héritabilité d’un caractère

Un caractère dans une population est d’autant plus héritable que la variance génétique additive des loci qui gouvernent le caractère, est élevée

L’héritabilité (V_A/V_P) est un ratio compris entre 0 et 1

.

L’héritabilité représente l’aptitude d’un caractère à se transmettre d’une génération à l’autre. Elle dépend principalement de la nature du

caractère et de la population étudiée et du milieu.

L’héritabilité dépend de la « robustesse » du dispositif d’expérimentation, quelque soit par ailleurs la valeur de l’héritabilité au sens étroit.

En d’autres termes, il est possible d’obtenir des estimations d’héritabilité d’un caractère, très divergentes dans certaines populations

30

Facteurs de variation de l’héritabilité au sens étroit

L'héritabilité dépend :

Comme toute composante de la variance, l'héritabilité au sens étroit est un paramètre spécifique du caractère étudié et de la population observée.

Toute évolution des fréquences alléliques fait évoluer les

variances génétique additive et de dominance. L'héritabilité d'un caractère est susceptible d'évoluer sous l'effet de la sélection ou de la dérive génétique.

L'héritabilité d'un caractère est d'autant plus grande que les conditions de micro-milieu sont homogènes (V_E faible).

31

Evaluation génétique

Consiste à prédire (estimer)

La valeur génétique (additive)

D’un animal ou d’un ensemble d’animaux

Indexation

-sert à classer les candidats à la sélection-

Index de valeur génétique

En quoi les performances sont-elles utiles?

Approche statistique:

variable aléatoire que l’on cherche à prédire

P

A

Car A

est contenue dans P

33

+ μ + D

+ E

Candidats

Valeur génétique

D’une génération à l’autre

34

Descendants

Valeur génétique

Choix des parents au hasard

D’une génération à l’autre

Sélection des parents

Changement de valeur moyenne d’index Candidats

Valeur génétique

37

Exercice

Caractères

Variances Longueur du jarret Longueur du collier

Contenu en graisses Variance phénotypique 310,2 730,4 106,0 Variance due au milieu 248,1 292,2 53,0 Variance génétique additive 46,5 73,0 42,4 Variance génétique due à la

dominance

15,6 365,2 10,6

Dans un vaste troupeau de moutons, trois caractères dont la distribution est continue sont mesurés et leurs variances calculées comme suit :

1) Calculez l’héritabilité pour chacun de ces caractères.

2) Dans la population étudiée, quel caractère répondrait le mieux à la sélection ? Pourquoi ?

Un exemple local

Amélioration génétique des cabris Créole

2

3

Mise en place d’un schéma de sélection combinant Adaptation & Production

.039 Gunia et al., 2013. Animal

1

Go ahead and replace it with your own text. This is an example text. Go ahead and replace it with your own text

2

3

4

Identification

des caractères à sélectionner

Evaluation des caractères retenus dans l’objectif de sélection

Estimation des paramètres génétiques

Simulation de programmes de sélection

Gunia et al., 2010. Animal

Gunia et al., 2011. JAS

Progrès génétique annuel

(en % de la moyenne du caractère)

 Fertilité  Poids Vif  Hématocrite

 Rendement carcasse  OPG

4,5% 4,5% 1,1 % 0,2 % -0,1 % Poids Rendement carcasse Fertilité OPG Hématocrite -2% -6% +2% .040

Chevreaux Créole sélectionnés (50%) Chèvres Créole (Reproducteur reconnu) Boucs Boer

(Monte naturelle ou I.A.)

NOYAU DE SELECTION MULTIPLICATION NOYAU D ’ UTILISATION Cabris Créole Chèvres Créole (Reproducteur recommandé) Boucs Créole (Reproducteur recommandé) Boucs Créole Sélectionnés Engraissemen t Cabris Croisement industriel Engraissemen t BOUCHERIE Produit « tout venant » Chevreaux Créole Chevreaux Créole NON sélectionnés (50%) BOUCHERIE Renouvellement (xx% Supp.) BOUCHERIE

Produit « label Créole »

Ensemble d’animaux présentant un certain nombre

de caractères héréditaires communs

=

Race, Lignée, Souche

Notion de population gérée par l’homme, notion de

sélection

Bélier Solognot x Brebis Bérichonne du Cher

agneaux croisés

Solognot x Bérichon

42

3.

Les apports potentiels du croisement et ses

principales utilisations

3.

Les apports potentiels du croisement et ses

principales utilisations

• Base

de l’organisation de l’élevage, a permis

les opérations d’identification du cheptel

• Lenteur

relative du PG et

antagonismes

entre

caractères

• Non utilisation de la

variabilité génétique non

additive

P = G + E

= A +

D

+ E

• Risques liés à l’élévation de la

consanguinité

3. Les apports potentiels du croisement

et ses principales utilisations

2. Effet de la complémentarité

Exemple 2 races porcines

45

Piétrain (Belge)

Développement musculaire Meishan _(Chinois) Taille de portée

3.

Les apports potentiels du croisement et ses

principales utilisations

3. Effet d’hétérosis

Exemple de la taille de portée chez le porc

47 0 5 10 15 LW F1 MS Hétérosis = + 20% de la moyenne des parentales

-20000 1850 1900 1950 1960 1970 1980 1990 2000 -15000 -10000 -5000 0 5000 Standardisation des races Contrôle de performances en ferme

Loi sur l’élevage 1966

Loi d’orientation Agricole 2006

49

Evolution des méthodes d’amélioration

génétique des animaux de rente

Application des méthodes de la génétique quantitative

Programmes intégrés de sélection

Accroissement continu de la capacité de calcul

Développement de l’insémination artificielle Transfert d’embryon

Utilisation des gènes à déterminisme simple

La sélection assistée par

marqueurs

_03

-20000 1850 1900 1950 1960 1970 1980 1990 2000 -15000 -10000 -5000 0 5000 Standardisation des races Contrôle de performances en ferme

Loi sur l’élevage 1966

Loi d’orientation Agricole 2006

52

Evolution des méthodes d’amélioration

génétique des animaux de rente

Application des méthodes de la génétique quantitative

Programmes intégrés de sélection

Valorisation des outils moléculaires

Accroissement continu de la capacité de calcul

Développement de l’insémination artificielle Transfert d’embryon

Utilisation des gènes à déterminisme simple

Utilisation des gènes à déterminisme complexe Util. marqueurs à dét. simple

Plan

• Chapitre 1:

• Chapitre 2:

Rappels sur les marqueurs

génétiques

1. Structure du génome

2. Le polymorphisme du génome

3. Les différents marqueurs

70

3. Les marqueurs du polymorphisme

Utilisation des marqueurs

Principe

• Utiliser une information visible

• Concernant un locus marqueur lié au gène • Pour suivre la ségrégation des allèles au gène

Q M1

q M2

q M2 Q M1

71

3. Les marqueurs du polymorphisme

Qualités d’un marqueur

Donne une information

72

3. Les marqueurs du polymorphisme

Qualités d’un marqueur

Un marqueur est d'autant plus « efficace » que les individus ont une forte proba d’être hétérozygotes Au niveau d’une population, un locus est caractérisé

par:

– Le nombre d’allèles rencontrés dans la population – La fréquence de ces allèles dans la population

73

3. Les marqueurs du polymorphisme

Qualités d’un marqueur

Plus le nb d’allèles est grand et plus les fréquences sont similaires, plus la proba d’être hétérozygote pour un

individu est élevée

Un marqueur de type « gène »

peu polymorphe (pression de sélection)

Un marqueur de type « locus anonyme »

• Les microsatellites = séquences très courtes (2 ou 3 bases), hautement répétées.

• A un site donné, le nombre de répétitions de la séquence peut varier d’un individu à l’autre.

• Des enzymes capables de « couper » l’ADN aux deux extrémités permettent de révéler le polymorphisme du nombre de répétitions.

• Les systèmes de microsatellites sont extrêmement polymorphes.

74

Utilisation des marqueurs en

sélection (SAM)

1. Principe de la SAM

2. Exemples de SAM

Animaux non retenus Pour la reproduction

Animaux résistants sélectionnés

P=G+E

• Opérationnel mais biologiquement faux

• Avantageux de compliquer un peu le modèle • Considérer aussi les gènes à effet ‘fort’

M1

M2 q

Q

Marqueur génétique = Fragment d’ADN, correspondant à un loci,

pour lequel il existe plusieurs formes ou allèles

Quantitative trait loci = Zone chromosomique influençant

significativement sur le caractère

M1q M1q M1q M1q M1Q M2q M1Q M1q M2q M1q a M1 M2

Distribution des performances des descendants en fonction du génotype Marqueur du père Le génotype au marqueur apporte de l’information sur la valeur génétique des individus

1. Principe de la SAM

Transmission de segments Chromosomiques

D’une génération à l’autre

Niveaux de performances Intra-famille

Associer

Actions

1. Typer des marqueurs génétiques sur les pères et

les ½ frères de père

2. Enregistrer les performances des fratries et leur pedigree

1. Principe de la SAM

2. Exemple de SAM en VL

Ces résultats de primo-localisation ont permis à l'UNCEIA et l'INRA de développer un programme de SAM sur 12 QTL.

QTL de résistance aux SGI chez les

caprins Créole

.081

Nouveau protocole QTL avec puce SNP caprine génotypage achevé

La Révolution Génomique

.082

Utilisation des marqueurs en

sélection (SAM)

1. Les marqueurs SNP

2. Principe de la SG

3. Exemples de SG

84

1.

Les marqueurs SNP du polymorphisme

SNP = « Single Nucleotide Polymorphism » = polymorphisme de l’ADN à une base donnée • 4 bases possibles sur l’ADN : A - T - C – G

• Un SNP a seulement 2 allèles possibles (2 formes = 2 lettres) • Détection des SNP par comparaison de l’ADN des individus

• Changement (i.e. mutation, délétion, insertion) d'un nucléotide seulement en un locus donné A T T T C A G C T C G A C G A C G T… ADN animal 1 A T C T C A G C T C G A C G A C G T… ADN animal 2 A T C T C A G C T C G A C A A C G T… ADN animal 3 SNP avec 2 allèles : C ou T SNP avec 2 allèles : G ou A

La puce SNP

• De taille variable selon la

stratégie utilisée et les moyens disponibles

• Ex puce bovine : 54 000 SNP répartis de façon homogène sur l’ensemble du génome bovin

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R A’B’C’D’E’ F’G’H’I’J’K’L’ M’N’O’P’Q’ R’

+2 -1

+1 +3

Vraie situation en supposant l’additivité a_i=+5 kg de lait

Evaluation génomique â_i=s_A+s_A’+s_B+s_B’+ …+s_R+s_R’

0 0 0 +1 +1 0 0 -1 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 +1 0 0 0 0 0 00 0 0 0 +2+1 0 0

Ce qu’on aimerait avoir

Ce qu’on aimerait moins : tous les SNP avec des « tous petits » effets

Valeur génomique = somme des effets estimés de tous les marqueurs

1. On recherche globalement (statistiquement) dans

une population de référence la relation entre

• ce que l’on cherche à prédire (= index ou toute mesure phénotypique de la valeur d’un animal)

• et l’ensemble des marqueurs SNP

2. Puis on applique cette relation (équation) aux

candidats à la sélection = Sélection Génomique

2. Principe de la SG

Population de référence (A+A’)

-

-

-

vérifiées sur A’ (ex: cohorte les plus jeunes)  calcul de corrélation entre valeurs prédites et valeurs observées, pente de régression

A A’

On applique l’équation de prédiction à la population des candidats à la sélection (B) pour obtenir leur “index génomique” (par ex à la

naissance)

On n’a besoin QUE des génotypes

Même précision pour les jeunes mâles et femelles

A A’ B

Phénotypes et Génotypes Génotypes

Population de référence Candidats

90

3. Exemple de SG

La génomique chez les bovins va permettre

– de raccourcir l’intervalle de génération – l’âge de diffusion des reproducteurs

– de faire plus de progrès génétique en particulier sur les caractères faiblement héritables

– de sélectionner de nouveaux caractères

(résistance aux maladies, qualité des produits, etc.)

91

3. sélection génomique

Exemple de SG

94

3. Exemple de SG

Tout cela est efficace sur le long terme si et

seulement si…

– La taille de la population de référence de départ est suffisante !

– Le renouvellement de la population de référence est suffisant !

… le contrôle de performances se poursuit sur

les animaux qui intègrent la population de

référence !

Messages principaux

Travail du sélectionneur

• Repérer les meilleurs animaux, dans le but de

les faire se reproduire entre eux (intra ou

entre races) et améliorer la moyenne des

performances de la génération suivante

• Exploiter/préserver la variabilité, la diversité

génétique.

L’évaluation génétique et la Sélection

• Consiste à prédire la valeur génétique additive

des animaux dans le cas général d’un

déterminisme génétique complexe du

caractère

• Détermine la valeur moyenne des

descendants engendrés par un reproducteur

• Index qui sert à classer les reproducteurs

Le choix de ces techniques est guidé par:

 Leur disponibilité qui dépend

De l’époque (SG possible depuis 2009 en bovin lait)

Du lieu (plateaux techniques répandus en occident pas dans le Sud)

Du mode de valorisation des populations (SG non disponible pour le croisement, seulement en intra-race)

 L’espèce

Le prix de revient du reproducteur doit être suffisamment élevé pour que l’investissement dans la technique soit rentable.

L’intervalle de génération doit être long pour que le gain de

la SG ou Sam soit visible. 99

• Les sélectionneurs ont tiré parti des évolutions

techniques et technologiques pour améliorer

l’efficacité de leur travail

• Questions éthiques

– Standardisation des animaux

– Réduction de la variabilité génétique

– Désorganisation des schémas collectifs de sélection

• Diversification des objectifs et prise en compte des

caractères d’adaptation au milieu (CC)/fonctionnels Intérêt des populations tropicales (réserves de

biodiversité)