1
TABLE DES MATIÈRES
SECTION 1 | CALCIUM ET VITAMINE D ... 3 Débat clinique de l’ASBMR/ECTS: Le Calcium et la Vitamine D devraient toujours faire partie du traitement contre l’ostéoporose. ... 3 La prise de calcium alimentaire comparativement aux suppléments calciques. ... 4 Source: [Abrégé 1075] A Randomized Clinical Trial on the Effect of Dietary Calcium Intake as Compared to Calcium Supplement on Vascular Health in Postmenopausal Women ...4 Les effets à long terme des suppléments calciques sur les calcifications aortiques ... 6
Source: LB-1168 Long-term effects of calcium supplementation on abdominal aortic
calcification in older women: analysis of a 5-year double-blind randomized controlled trial .6 L’efficacité de la vitamine D pour améliorer la DMO, la structure osseuse et réduire le risque de chutes. ... 6
Source: [Abrégé 1046] VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL): Effects of Vitamin D on Bone Density, Turnover and Structure. ...7 Source: [Abrégé 1057] Effects of Vitamin D on the Risk of Falls in the VITamin D and
OmegA-3 TriaL (VITAL)...8 La dose de vitamine D3 à recommander aux patients. ... 10
Source: [Abrégé1076] Effects of Supplementation with Vitamin D3 400, 4000 or 10000 IU Daily for Three Years on Vascular Calcification in The Calgary Vitamin D Study: Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial ... 10 SECTION 2 | L’ÉVALUATION DU RISQUE FRACTURAIRE ... 12 Les outils de l’avenir pour évaluer le risque fracturaire ... 12
Source: [Abrégé 1050] Romosozumab Improves Lumbar Spine Bone Mineral Density and Bone Strength Greater Than Alendronate as Assessed by Quantitative Computed
Tomography and Finite Element Analysis in the ARCH Trial. ... 12 La DMO et le pQCT pour évaluer le risque fracturaire, à tous les sites de fracture. ... 14
Source: [Abrégé 1156] Site-specific prediction of fractures by BMD and bone
microarchitecture in older women and men: The Bone Microarchitecture International Consortium (BoMIC) ... 14 L’ampleur du changement de DMO pour prédire une réduction du risque fracturaire. ... 15
Source [Abrégé 1090] Surrogate threshold effect: a novel approach for potential approval of new osteoporosis treatments using change in BMD. Study-level analysis from the FNIH Bone Quality Project. ... 15 Le lien entre la masse corporelle maigre et le risque fracturaire. ... 17
Source: [Abrégé 1061] Loss in DXA-Estimated Total Body Lean Mass but not Fat Mass Predicts Incident Major Osteoporotic Fracture and Hip Fracture Independently from FRAX:
A Registry-Based Cohort Study ... 17 SECTION 3 | L’ARRÊT DU DÉNOSUMAB ... 19
L’utilisation d’un bisphosphonate à la suite de l’arrêt du denosumab. ... 19
Source: [Abrégé 1047] Subject Characteristics and Changes in Bone Mineral Density After Transitioning from Denosumab to Alendronate in the Denosumab Adherence Preference Satisfaction (DAPS) Study. ... 19
L’utilisation d’un bisphosphonate par voie intra-veineuse à la suite de l’arrêt du denosumab. ... 21
Source: [Abrégé 1048] Zoledronic Acid Maintains Bone Mineral Density after Denosumab Administration (DATA-HD Extension). ... 21
Le meilleur moment pour perfuser l’acide zolédronique à la suite de l’arrêt du dénosumab ... 22
Source [Abrégé LB-1169] Treatment with zoledronic acid subsequent to treatment with denosumab. ... 22
SECTION 4 | LE TRAITEMENT SÉQUENTIEL ET LES AGENTS OSTÉOFORMATEURS... 24
Rencontre avec l’expert: la thérapie séquentielle en ostéoporose. ... 24
Partie 1 |Le traitement séquentiel en fonction de l’âge et de la sévérité de la maladie. ... 24
Partie 2 |Comment identifier et traiter les patients à haut risque de fracture. ... 26
L’innocuité du romosozumab. ... 32
Source: [Abrégé 1086] Sclerostin expression is down-regulated in advanced atherosclerotic plaques and is not associated with coronary artery disease or peripheral artery disease prior to, or major cardiovascular events in the 3-year period following, surgical endarterectomy. ... 32
Le romosozumab en présence d’insuffisance rénale. ... 34
Source: [1085] Efficacy and Safety of Romosozumab vs Placebo Among Patients with Mild- to-Moderate Chronic Kidney Disease (CKD). ... 34
SECTION 5 | RISQUE FRACTURAIRE ET LA FRACTURE IMMINENTE ... 36
L’écart thérapeutique en ostéoporose. ... 36
Source: [Abrégé 1158] Time Since Prior Fracture is Associated with Subsequent Fracture Risk: An Analysis of Real-World Data. ... 36
La non-pertinence de faire la différence entre la fracture traumatique et la fracture non- traumatique lors de l’évaluation des patients pour une ostéoporose. ... 38
Source: [Abrégé 1154] Subsequent Fracture Risk Following Traumatic versus Non-traumatic Fracture: A Registry-Based Cohort Study. ... 38
Les fractures vertébrales de Grade 1 dans l’évaluation des patients en ostéoporose. ... 39
Source: [Abrégé 1155] Grade 1 vertebral fractures identified by densitometric lateral spine imaging predict incident fracture independently of clinical risk factors and BMD in older women. ... 39
La priorisation des patients à haut risque de fracture subséquente. ... 41
Source [Abrégé 1126] Implementation of Fracture Liaison Services in two Swedish hospitals was associated with reduced risk of recurrent clinical fractures in patients with osteoporotic fracture. ... 41
3
SECTION 1 | CALCIUM ET VITAMINE D
Débat clinique de l’ASBMR/ECTS: Le Calcium et la Vitamine D devraient toujours faire partie du traitement contre l’ostéoporose.
En faveur de la proposition: • Roger Bouillon MD, Belgique.
Contre la proposition: • Juliet Compston MD, Angleterre.
Au départ, 80% des participants étaient en faveur de la proposition versus 20% contre la proposition. Dr Roger Bouillon était en faveur de la proposition. Selon les données qu’il a présentées, les niveaux de calcium et de vitamine D de la population mondiale sont en deçà des normes internationales. Les patients des études cliniques des différents traitements en ostéoporose recevaient une supplémentation en calcium et vitamine D. Dr Bouillon mentionne que si l’on pratique la médecine basée sur les évidences, il faut être en faveur de la proposition. Il a également présenté les résultats d’une analyse sur le dénosumab dans laquelle certains patients n’avaient pas reçu de suppléments de calcium et vitamine D. Les patients de cette analyse ayant reçu une supplémentation avaient une plus grande augmentation de DMO lombaire et à la hanche comparativement à l’autre groupe. Il conclut son plaidoyer en mentionnant que, pour le bénéfice des patients, il faut supplémenter les patients qui ne reçoivent pas les niveaux optimaux de calcium et de vitamine D au départ.
Pour Dre Juliet Compston, il faut se demander quel est le raisonnement concernant l’utilisation du calcium et de la vitamine D en ostéoporose et quels sont les désavantages d’une telle pratique. Être contre la proposition ne veut pas dire qu’il ne faut pas supplémenter certains patients, dans certaines situations, telle que chez des patients fragiles, en institution ou prenant un traitement puissant contre l’ostéoporose. Pour Dr Compston, il n’y a pas d’évidences que les traitements antirésorptifs utilisés avec le calcium et la vitamine D sont plus efficaces que s’ils étaient utilisés seuls. Plusieurs interventions ont montré un effet sur la réduction du risque de fracture malgré l’absence de supplémentation en calcium et en vitamine D. L’utilisation courante de ceux-ci résulte en une surutilisation de suppléments ainsi qu’un risque accru d’effets secondaires en plus d’augmenter les coûts liés au traitement. Pour ces raisons, il faut être contre la proposition. Le résultat final a été de 70% pour la proposition versus 30% contre. Le règlement pour déterminer le gagnant du débat stipule que la personne ayant la plus grande augmentation de vote comparativement au départ l’emporte. Ainsi, Dre Juliet Compston a remporté le débat 2019 bien que la majorité de l’audience demeurât en faveur de la proposition.
Point-clé sur le débat de l’ASBMR/ECTS concernant le calcium et la vitamine D
L’audience a voté en faveur de la proposition avant et après le débat.
Le débat a tenté de faire la lumière à savoir s’il est préférable d’avoir une supplémentation par les aliments ou via des suppléments et il en ressort que c’est l’apport de toute source qui compte. Il est également important de se rappeler qu’Ostéoporose Canada recommande un apport quotidien de toute source (aliments ou suppléments) de 1200 mg de calcium ainsi que 800 à 2000 UI de vitamine D.
Dr Jacques Brown.
La prise de calcium alimentaire comparativement aux suppléments calciques.
Source: [Abrégé 1075] A Randomized Clinical Trial on the Effect of Dietary Calcium Intake as Compared to Calcium Supplement on Vascular Health in Postmenopausal Women
Présenté par Dre Suzanne N Morin, Université McGill, Canada
Autres auteurs québécois : Angel M. Ong, Hope A Weiler, Michelle Wall, Claudie Berger, Elham Rahmen, David Goltzman, Styliani S Daskalopoulou
Autres auteurs canadiens : Shubhabrata Das, Angela M Cheung
Résumé de l’abrégé 1075
Certaines méta-analyses suggèrent que les suppléments de calcium augmentent le risque d’événements cardiovasculaires chez l’adulte. Les auteurs ont examiné, chez les femmes ménopausées, l’effet d’un apport en calcium alimentaire comparativement à la prise de suppléments de calcium sur la vitesse d’onde de pouls mesurée entre l’artère carotide et l’artère fémorale(cfPWV) ainsi que sur l’épaisseur de l’intima-média de la carotide. La vitesse d’onde de pouls est considérée par la communauté médicale comme la meilleure méthode de mesure de la rigidité artérielle.
L’épaisseur de l’intima-média est quant à elle un excellent biomarqueur de l’athérosclérose.
Pour cette étude, 121 femmes en santé et ménopausées ont été sélectionnées de façon aléatoire pour faire partie du groupe recevant 1200mg de calcium alimentaire (N=48), du groupe recevant 750mg de suppléments de calcium + 450mg de calcium alimentaire(N=47) ou du groupe contrôle (N=26).
L’analyse a démontré que chez les femmes ménopausées en bonne santé, la prise équivalente de calcium de toute source, via l’alimentation et des suppléments de calcium, comparativement à un
5
apport alimentaire unique de calcium, ne résultait pas en une détérioration des résultats vasculaires tel que mesuré par l’onde de pouls, l’épaisseur de l’intima-média de la carotide ainsi que des biomarqueurs sériques. Ces résultats font suite à une intervention contrôlée d’une durée consécutive de douze mois.
Figure 1 Les résultats vasculaires au départ et à 6 et 12 mois.
Point-clé sur le calcium alimentaire et les suppléments calciques.
C’est encore vrai aujourd’hui, un apport quotidien adéquat en calcium (1,200 mg), de toute source, alimentaire ou par suppléments n’est pas associé à un risque cardio-vasculaire accru chez les femmes ménopausées en bonne santé.
Dr Jacques Brown.
Les effets à long terme des suppléments calciques sur les calcifications aortiques
Source: LB-1168 Long-term effects of calcium supplementation on abdominal aortic calcification in older women: analysis of a 5-year double- blind randomized controlled trial
Présenté par Dr Joshua Lewis, Australie Résumé de l’abrégé LB-1168
Plusieurs individus ne peuvent atteindre les recommandations d’apport calcique dans la diète seulement et doivent avoir recours à une supplémentation en calcium. Les experts sont cependant préoccupés par le risque d’infarctus du myocarde possiblement augmenté par la présence de calcifications artérielles. Les données provenant de l’étude ‘’Calcium Intake Fracture Outcome Study’’, une étude aléatoire de 5 ans avec groupe placebo versus 1,2 g de carbonate de calcium chez 1460 femmes de plus de 70 ans. L’objectif de l’étude était de déterminer si les suppléments de calcium augmentent la progression des calcifications aortiques abdominales. Les résultats ont démontré qu’il n’y avait pas d’évidence que l’utilisation d’une supplémentation à long terme de calcium augmentaient le risque de développement ou la progression de calcifications aortiques abdominales.
Point-clé sur les effets à long termes des suppléments calciques sur les calcifications aortiques.
La supplémentation quotidienne de 1,200 mg de calcium pendant 5 ans n’augmente pas le développement ou la progression de calcifications aortiques.
Dr Jacques Brown
L’efficacité de la vitamine D pour améliorer la DMO, la structure osseuse et réduire le risque de chutes.
La déficience en vitamine D et l’ostéoporose sont des problématiques de santé publique chez les patients plus âgés. Les suppléments de vitamine D sont couramment utilisés par la population générale afin de promouvoir la santé osseuse. Les évidences ne sont cependant pas concluantes à ce sujet.
7 Durant l’ASBMR 2019, il y a eu plusieurs présentations sur l’étude VITAL1. Voici un bref aperçu de cette étude :
Étude randomisée, à double-insu, avec groupe placébo comprenant plus de 25 000 hommes et femmes américains n’ayant pas de diagnostic de cancer ou de maladie cardiovasculaire au départ.
La sélection des participants a été faite en fonction de l’âge, soit 50 ans et plus chez les hommes et 55 ans et plus chez la femme, avec une proportion plus élevée de personnes de race noire. Les patients étaient randomisés pour recevoir 2000UI/jour de vitamine D3 ainsi que des suppléments d’oméga-3 à 1g/jour. La durée moyenne de traitement était de 5 ans.
Figure 2 Les groupes de l’étude VITAL
L’objectif primaire de l’étude était d’évaluer si la supplémentation en vitamine D3 ou en oméga- 3 réduisait le risque de cancer ou d’événements cardiovasculaires majeurs. Les auteurs ont conclu qu’une supplémentation de vitamine D ne diminuait pas l’incidence de cancer ou d’événements cardiovasculaires comparativement au placebo.
Source: [Abrégé 1046] VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL): Effects of Vitamin D on Bone Density, Turnover and Structure.
Présenté par Dr Meryl LeBoff, États-Unis.
Résumé de l’abrégé 1046.
Dans un sous-groupe de 771 patients (46,8% femmes et 53,2% hommes) de l’étude VITAL, qui ne recevaient pas de traitement pour l’ostéoporose, une évaluation en personne a été réalisée et la
1 Manson JE et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):33-44
densité minérale osseuse a été mesurée au niveau vertébral, à la hanche ainsi qu’au niveau du corps entier à l’aide du DXA, à l’entrée et après 2 ans. 54% des patients présentaient une ostéopénie à l’entrée.
Pour 687 participants, la structure osseuse a également été évaluée par tomodensitométrie périphérique (HR-pQCT radius et tibia) à l’entrée et à 2ans. Les tests sanguins, à jeun, ont été faits à l’entrée et à deux ans également.
Dans cette étude, la supplémentation quotidienne en vitamine D3 de 2 000 UI n’a pas permis d’augmenter la DMO par DXA ni modifier les paramètres de microarchitecture mesurés par HR- pQCT au radius et tibia chez ces patients non-ostéoporotiques.
Point clé sur l’effet de la vitamine D sur la densité et la structure osseuse
On comprend qu’il est difficile d’améliorer davantage la santé osseuse par une supplémentation en vitamine D3, lorsqu’au départ, les niveaux sanguins de 25-OH vitamine D sont sur la cible ou la dépassent. Il n’y avait aucune augmentation des effets secondaires parmi les groupes à l’étude.
Dr Jacques Brown
Source: [Abrégé 1057] Effects of Vitamin D on the Risk of Falls in the VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL).
Présenté par Meryl LeBoff, États-Unis.
Résumé de l’abrégé 1057.
Les chutes représentent un facteur de risque majeur d’hospitalisation et de fracture chez nos populations vieillissantes. Elles représentent la cause la plus importante de blessure et de mortalité chez les adultes de plus de 65 ans. Plus de 3 millions de patients américains se présentent à chaque année à l’urgence à la suite d’une chute. Des revues systématiques ainsi que des méta-analyses n’ont pas démontré d’avantage lié à la prévention des chutes avec la vitamine D mais il demeure possible qu’il y ait un effet protecteur chez les patients ayant de faibles niveaux sanguins de 25-OH vitamine D. Certaines études cliniques randomisées ont même démontré que de très fortes doses mensuelles, soit 60 000 UI, 24 000 UI + 300 ug de calcifédiol2 et 500 000 UI3 augmentaient le risque de chutes.
2Sanders et al. JAMA. 2010;303(18).
3Bischoff-Ferrari et al. JAMA Intern Med. 2016;176(2).
9 Dans un sous-groupe de 17000 patients de l’étude VITAL, l’information démographique ainsi que les facteurs de risque de chute étaient disponibles. Les chutes ont été comptabilisées via un questionnaire rempli à l’entrée, à 6 mois et annuellement par la suite jusqu’à la fin de l’étude (durée moyenne de 5 ans). Les participants indiquaient le nombre de chutes, les chutes qui avaient nécessitées une visite chez le médecin ainsi que les chutes nécessitant une visite à l’hôpital. Les chutes récurrentes ont également été analysées. Il y a eu plus de 6000 patients ayant rapporté plus de 13000 chutes.
L’auteure indique qu’une supplémentation quotidienne de 2000 UI de vitamine D3 pendant 5 ans n’a pas démontré de réduction du risque de chutes. Chez les participants ayant chuté une fois ou plus dans la dernière année avant l’entrée dans l’étude, la supplémentation en vitamine D3 n’a pas eu d’effet sur le nombre de chutes subséquentes, les blessures causées par la chute ainsi que le nombre de visites chez le médecin et à l’hôpital.
Point-clé sur les effets de la vitamine D
L’étude VITAL avait des lacunes. Dans cette étude, 75% des participants avaient des taux sanguins normaux de 25-OH vitamine D à l’entrée. Dans ce contexte, une supplémentation quotidienne de 2000 UI de vitamine D3 pendant une période moyenne de 5 ans chez des adultes américains âgés ayant pour la plupart des taux sanguins normaux de 25-OH vitamine D à l’entrée dans l’étude n’a pas démontré de bénéfices en termes de prévention des chutes ou de gains de DMO par DXA ou amélioration de la microarchitecture osseuse chez des participants non-ostéoporotiques.
Dr Jacques Brown.
La dose de vitamine D3 à recommander aux patients.
Source: [Abrégé1076] Effects of Supplementation with Vitamin D3 400, 4000 or 10000 IU Daily for Three Years on Vascular Calcification in The Calgary Vitamin D Study: Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial
Présenté par Dr. Emma Billington, Université de Calgary.
Autres auteurs canadiens : Lauren Burt, Ryan Plett, Marianne S Rose, Steven Boyd et David Hanley.
Les calcifications artérielles ont été associées à une déficience et un excès de vitamine D.
Cependant, il n’y a, à ce jour, pas de donnée concernant la supplémentation en vitamine D et l’effet en fonction de la dose sur le développement des calcifications artérielles chez les adultes en santé.
Les auteurs ont présentés les résultats d’une étude aléatoire de 302 adultes âgés entre 55 et 70 ans avec un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D moyen de 78,9 [± 19,9] nmol/Lnmol/l.
Les patients ont été randomisés pour recevoir 400 UI , 4000UI ou 10 000UI de vitamine D3 par jour pendant 3 ans. Une supplémentation en calcium a été ajoutée si l’apport alimentaire était inférieur à 1200 mg/jour.
Les calcifications artérielles des artères tibiales antérieures et postérieures étaient identifiées et quantifiées en milligrammes d’hydroxyapatite (mgHA) par HR-pQCT (XtremeCT II) à l’entrée et au 6e, 12e, 24e et 36e mois dans un segment de 10 mm au niveau du tibia distal.
Quatre-vingt-cinq participants (28%) avaient des calcifications à l’entrée et l’on a observé une augmentation linéaire des calcifications en cours d’étude sans différence entre les groupes selon la quantité quotidienne de suppléments de vitamine D. Aucun participant n’a développé de nouvelles calcifications pendant les 3 ans. Les auteurs ont conclu que malgré les craintes que la vitamine D3 augmente le risque de calcification vasculaire, une supplémentation en vitamine D3 de 400, 4000 et jusqu’à 10 000 UI/jour ne semble pas avoir d’effets sur le développement ou la progression des calcifications artérielles tibiales à 3 ans.
11
Figure 3 Le changement quantitatif des calcifications artérielles tibiales en fonction du temps.
Point clé sur la dose de vitamine D à recommander.
Nous bénéficions d’une marge de sécurité en ce qui concerne la vitamine D3 avant d’atteindre un niveau de toxicité vasculaire. Dans cette étude, un sous-groupe de patients recevait jusqu’à 10 000 UI/
jour pendant 3 ans. L’étude VITAL a également démontrée que sur 25 000 patients, il n’y avait pas plus d’effets secondaires chez les patients prenant une supplémentation en vitamine D3 (2000 UI/jour) pendant une durée moyenne de 5 ans.
Dr Jacques Brown.
Les outils de l’avenir pour évaluer le risque fracturaire
Source: [Abrégé 1050] Romosozumab Improves Lumbar Spine Bone Mineral Density and Bone Strength Greater Than Alendronate as Assessed by Quantitative Computed Tomography and Finite Element Analysis in the ARCH Trial.
Présenté par Dr. Jacques P Brown, Université Laval Résumé de l’abrégé 1050
Les évidences récentes suggèrent que l’atteinte d’un certain niveau de densité minérale osseuse (DMO) durant le traitement est un substitut fiable de la réduction du risque fracturaire. Dans l’étude ARCH, les patientes dans le groupe romosozumab ont eu des gains de DMO de surface par DXA et une réduction du risque fracturaire significativement supérieurs à l’alendronate sur une période d’un an et ces avantages se sont maintenus à 2 et 3 ans lors du relai à l’alendronate (effet de fondation osseuse). Pour cette étude, les chercheurs ont analysé dans un sous-groupe, les changements de la DMO de surface par DXA et de la DMO volumétrique par QCT au niveau vertébral ainsi que la résistance osseuse estimée par le Finate Element Analysis (FEA) des images obtenues des QCT des vertèbres observées jusqu’à 12 mois dans le groupe romosozumab versus le groupe alendronate et du mois 12 à 24, dans le groupe romosozumab-alendronate versus le groupe alendronate-alendronate.
Qu’est-ce que le Finite Element Analysis (FEA)?
Il s’agit d’un programme de simulation qui peut être utilisé en même temps qu’une méthode traditionnelle pour analyser la puissance de systèmes et de structures complexes et d’en déterminer le comportement afin de prédire de façon fiable comment la structure répondra sous une force appliquée. La corrélation entre la résistance osseuse estimée par FEA d’une image d’une vertèbre acquise par QCT en 3D et la résistance osseuse réelle de cette vertèbre testée par compression en laboratoire est proche de l’unité.
Cette analyse de 90 sujets ayant reçu 210 mg/mois de romosozumab ou 70mg /semaine d’alendronate pendant la 1ère année et une consolidation par l’alendronate pendant la 2e année, a démontré que comparativement au groupe alendronate, les patients du groupe romosozumab avaient une amélioration significativement plus grande à tous les moments d’évaluation (6, 12, 18 et 24 mois) de la DMO lombaire de surface par DXA, la DMOv et le contenu minéral osseux (CMOv) volumétriques mesurés par QCT lombaire ainsi qu’une amélioration de la résistance osseuse estimée selon le FEA. Ces effets rapides observés à 6 mois ont été maintenus à 12 mois et préservés à la suite de la transition vers l’alendronate du mois 12 au mois 24. Enfin, les gains absolus en CMOv étaient surtout observés au compartiment cortical.
SECTION 2 | L’ÉVALUATION DU RISQUE FRACTURAIRE
13
Figure 4 Changements de DMO volumétrique et résistance osseuse estimée par FEA au niveau vertébral : romosuzumab (ROMO) versus alendronate (ALN).
Commentaires de Dr. Brown sur l’abrégé 1050
L’amélioration préférentielle du contenu minéral osseux volumétrique (en valeur absolue) vertébral au niveau cortical est une trouvaille inattendue, compte tenu que l’os cortical ne représente que 20 à 30% de la masse osseuse de la vertèbre et pourtant, elle joue un rôle prépondérant dans la réduction rapide des fractures vertébrales. L’étude démontre donc, à l’aide du QCT et du finite element analysis, que le romosozumab réduit rapidement et de façon soutenue, le risque de fracture vertébrale grâce aux gains préférentiels en contenu minéral osseux au niveau de l’os cortical.
Point clé sur l’évaluation du risque fracturaire.
Dans le futur il n’y aura plus de vastes études avec 8000 patients et plus. La DMO volumétrique mesurée par QCT et l’estimation de la résistance osseuse par FEA sur les images acquises par QCT deviendront sous peu les outils qui permettront de comparer l’efficacité des traitements et de prédire les réductions de fracture. Il s’agit de la nouvelle tendance dans le domaine.
Dr Jacques Brown
La DMO et le pQCT pour évaluer le risque fracturaire, à tous les sites de fracture.
Source: [Abrégé 1156] Site-specific prediction of fractures by BMD and bone microarchitecture in older women and men: The Bone Microarchitecture International Consortium (BoMIC)
Présenté par Dr. Emmanuel Biver, Université de Genève, Suisse Auteurs québécois : David Goltzman, Claudie Berger
Auteurs canadiens : David Hanley, Steven Boyd, Jonathan Adachi, Lauren Burt, Andy Kin On Wong
La DMO et la microarchitecture osseuse aident à prédire le risque de fractures ostéoporotiques. Est-ce que ces associations diffèrent en fonction du site de fracture et des mesures de qualité osseuse? Les auteurs ont combiné sept cohortes prospectives afin
d’évaluer l’association de la DMO de surface par DXA (hanche) et la microarchitecture parHR-pQCT du radius et du tibia avec le risque fracturaire à différents sites.
Les auteurs concluent que l’association entre les diverses mesures osseuses et le risque
de fracture varie selon le site de fracture. Il y a une meilleure association pour un même
site. Les informations aux sites centraux (hanche) et périphériques (HR-pQCT radius et
tibia) fournissent des informations complémentaires afin de mieux prédire le risque de
fracture à un site spécifique. La DMO de surface par DXA au col du fémur (FN aBMD) seule
ou combinée au HR-pQCT du radius ou du tibia, demeure un excellent outil de prédiction
pour tous les sites de fractures.
15
Figure 5 La prédiction du risque fracturaire en fonction du site de fracture.
L’ampleur du changement de DMO pour prédire une réduction du risque fracturaire.
Source [Abrégé 1090] Surrogate threshold effect: a novel approach for potential approval of new osteoporosis treatments using change in BMD.
Study-level analysis from the FNIH Bone Quality Project.
Présenté par Dr. Richard Eastell, Angleterre.
Les résultats de l’étude FNIH Bone Quality Study, compilant l’ensemble des données de tous les essais cliniques en ostéoporose post-ménopausique, suggèrent que le changement de densité minérale osseuse de surface (DMOs) mesuré par dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) à la hanche totale, pourrait être un substitut à la réduction des fractures afin de permettre l’homologation de nouveaux produits à la suite d’essais cliniques de durée plus courte (24 mois) et de taille réduite.
Les auteurs ont observé que les seuils de substitution pour les fractures vertébrales, de la hanche et non-vertébrales étaient une différence minimale de DMOs à la hanche totale entre le groupe traité et le groupe contrôle (placebo) de + 1,7, + 4,6 et + 3,2% respectivement à 24 mois. Cette
analyse a ainsi identifié les seuils de variations de DMOs à la hanche totale qui permettent de prédire la réduction du risque fracturaire si les agences réglementaires utilisent la DMOs à la hanche totale en tant que substitut de la réduction du risque de fracture dans les études cliniques
des prochaines thérapies.
Figure 6 La relation entre la différence de DMOs à la hanche totale à 24 mois entre le groupe traité et le groupe contrôle et la réduction des fractures.
17
Point clé sur la DMO et le risque fracturaire.
L’outil (DMOs par DXA à la hanche) que l’on utilise présentement pour prédire le risque fracturaire chez les patients non traités est également efficace pour prédire rapidement (24 mois) une réduction du risque de fracture avec un traitement pharmacologique de l’ostéoporose et pourrait être considéré comme un substitut à la démonstration d’une réduction des fractures dans des essais cliniques visant à l’homologation de nouveaux traitements pharmacologiques de l’ostéoporose.
Dr. Jacques Brown
Le lien entre la masse corporelle maigre et le risque fracturaire.
Source: [Abrégé 1061] Loss in DXA-Estimated Total Body Lean Mass but not Fat Mass Predicts Incident Major Osteoporotic Fracture and Hip Fracture Independently from FRAX: A Registry-Based Cohort Study
Présenté par Dr. William Leslie MD, Université du Manitoba Autres auteurs canadiens : Patrick Martineau, Lisa Lix.
Auteur québécois : Suzanne Morin
La perte de poids, tout particulièrement la perte musculaire, affecte la santé osseuse. L’outil FRAX considère l’indice de masse corporelle et non sa composition pour l’évaluation du risque fracturaire. Cette analyse aborde les effets de la perte de masse maigre totale et de la masse grasse totale sur le risque de fracture subséquente. À l’aide du registre manitobain, les auteurs ont identifié 9694 individus âgés, majoritairement des femmes, d’une moyenne de 67 ans.
L’analyse a permis de démontrer que la perte de masse maigre, et non celle de masse grasse, était associée à un risque plus élevé de fracture, tout particulièrement des fractures de la hanche, indépendamment des autres facteurs de risque tel que la perte de taille et la mortalité. Ces données vont dans le même sens que l’hypothèse que la perte musculaire, la sarcopénie, aurait un impact négatif sur la santé du squelette et le risque fracturaire.
Figure 7 Incidence des fractures en fonction de la masse corporelle maigre.
19
L’utilisation d’un bisphosphonate à la suite de l’arrêt du denosumab.
Source: [Abrégé 1047] Subject Characteristics and Changes in Bone Mineral Density After Transitioning from Denosumab to Alendronate in the Denosumab Adherence Preference Satisfaction (DAPS) Study.
Présenté par Dr. David Kendler MD, Université de Colombie-Britannique
Il y a peu de données concernant l’utilisation de bisphosphonates suite à l’arrêt du dénosumab.
Les chercheurs ont investigué la relation entre les caractéristiques des patients de l’étude DAPS ( Denosumab Adherence Preference Satisfaction) et les variations de DMOs suite à une transition du dénosumab vers l’alendronate.
DAPS est une étude ouverte et aléatoire de 24 mois qui compare l’adhésion au denosumab 60 mg s.c. aux 6 mois comparativement à l’alendronate 70 mg per os 1 fois par semaine. Chez le sous- groupe de patientes ayant fait une transition du dénosumab vers l’alendronate, l’analyse a démontrée que l’alendronate maintient efficacement chez la majorité des patientes (61-81%), les gains de DMOs obtenus après un an d’utilisation de dénosumab. Les patientes ayant démontré les plus fortes augmentations après un an sous denosumab étaient plus susceptibles de perdre de la DMOs à 2 ans . Ces données démontrent le besoin d’avoir recours à un bisphosphonate suivant l’arrêt du dénosumab ainsi que l’importance du suivi chez les patients qui doivent cesser le denosomab et débuter un bisphosphonate.
SECTION 3 | L’ARRÊT DU DÉNOSUMAB
Figure 8 Caractéristiques et pourcentage du changement de DMOs à la suite de la transition du DMAB vers ALN
Point clé sur l’efficacité de l’alendronate à la suite de l’arrêt du denosumab.
L’alendronate commencé à l’arrêt du denosumab semble protéger chez la majorité des patientes, les gains de DMOs acquis sous denosumab lorsque ce dernier a été donné pendant une courte période d’un an.
Dr. Jacques Brown.
21
L’utilisation d’un bisphosphonate par voie intra-veineuse à la suite de l’arrêt du denosumab.
Source: [Abrégé 1048] Zoledronic Acid Maintains Bone Mineral Density after Denosumab Administration (DATA-HD Extension).
Présenté par Dr. Joy Tsai, États-Unis
Lors de l’arrêt du dénosumab, les gains en DMOs se perdent rapidement. Est-il possible d’éviter cette perte osseuse? L’étude DATA-HD (Tsai JN et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Oct;7(10):767-775.) a démontré que la combinaison séquentielle de tériparatide 20 μg ou 40 μg (haute dose, HD) par jour s.c. pour 9 mois et au 3e mois l’ajout dans les 2 groupes de dénosumab 60 mg s.c. q 6 mois pour 12 mois, augmente drastiquement la DMOs à tous les sites. L’extension de DATA-HD, a quant à elle évaluée l’hypothèse que l’acide zolédronique, utilisé après le denosumab, peut préserver ces gains osseux. Les résultats de cette analyse ont démontré qu’une seule dose d’acide zolédronique (ZOL) 5 mg i.v. donnée entre 24 et 33 semaines après la dernière injection de dénosumab maintient efficacement les gains de DMOs acquis avec la combinaison séquentielle de tériparatide-dénosumab.
Figure 6 Les changements de DMOs à 0,15 et 27 mois
Les changements de DMOs à la hanche totale et au col du fémur, du mois 15 au mois 27, étaient différents selon le moment de la perfusion de ZOL, la perte de DMOs étant plus prononcée lorsque la perfusion de ZOL était donnée précocement (< 26 semaines) après la dernière injection de dénosumab (P <0,05 par ANOVA, changements moyens de DMOs entre 15 et 27 mois de -3,0% et -1,5% à la hanche totale et au col du fémur, respectivement). Cette différence de protection n’a pas été observée aux autres sites anatomiques (colonne et radius distal).
Commentaires du Dr Jacques Brown
L’acide zolédronique 5 mg i.v. en une seule perfusion est une bonne option pour maintenir les gains osseux à la suite de l’arrêt du dénosumab et la réponse au traitement semble meilleure après une attente de quelques mois supplémentaires, soit environ 9 mois après la dernière injection de dénosumab par exemple, ce qui permet le retour au niveau de remodelage de base, avant thérapie. Cela rejoint les résultats de l’analyse qui suit.
Le meilleur moment pour perfuser l’acide zolédronique à la suite de l’arrêt du dénosumab
Source [Abrégé LB-1169] Treatment with zoledronic acid subsequent to treatment with denosumab.
Présenté par Dr. Bente Langdahl, Danemark
Le dénosumab est l’anti-résorptif le plus puissant mais son effet est rapidement réversible et l’absence de relai à un autre anti-résorptif se traduit par une perte du gain de DMOs sur 1 an, peu importe la durée préalable de traitement avec le dénosumab et dans certains cas (fracture vertébrale prévalente) un faible risque de fractures vertébrales multiples. Est-ce que l’utilisation d’acide zolédronique pourrait prévenir la perte osseuse rapide suivant l’arrêt du dénosomab et quel serait le meilleur moment pour le donner?
Cette étude ouverte, à sélection aléatoire, a été faite chez des patients (hommes et femmes) ostéopéniques à la suite de l’arrêt du dénosumab (entrée dans l’étude ou 6 mois après la dernière injection de dénosumab). La durée moyenne de traitement sous dénosumab était de 4,6 ans.
L’acide zolédronique (ZOL) a été administré à raison de 5 mg i.v. 6 mois (6M; n=20) ou 9 mois (9M;
n=20) après la dernière injection de dénosumab ou lorsque les marqueurs osseux augmentaient (OBS; n=20; CTX > 1,26 ng/mL ou 50% au-dessus de l’intervalle normal pour les femmes ménopausée et hommes âgés) ou encore en présence d’une fracture. Dans le groupe OBS, un DXA a été fait 3 mois de l’entrée, et si perte de DMOs à un site > 5% ou CTX >1,26 ng/mL traitement avec ZOL. La DMOs était ensuite mesurée à 6, 12 et 24 mois après le traitement de ZOL. Dix-neuf patients au sein de l’un ou l’autre des 3 groupes (32%) ont dû recevoir un 2e traitement de ZOL.
L’étude est toujours en cours et les résultats de DMOs des 3 groupes 12 mois après le 1er traitement de ZOL sont présentés.
23 Douze (12) mois après le 1er traitement de ZOL, la DMOs lombaire était diminuée de 4,8 ± 0.7%, 4,2 ± 1.1%, 4,9 ± 1.4% respectivement dans les groupes 6M, 9M et OBS, (p ≤ 0,006 pour tous les groupes sans différence entre les groupes) et la DMOs de la hanche totale était quant à elle diminuée de 2,6 ± 0,5%, 3,3 ± 0,8%, and 3,8 ± 0,9% respectivement dans les groupes 6M, 9M et OBS, (p ≤ 0,001 pour tous les groupes sans différence entre les groupes). Les auteurs ont conclu que l’acide zolédronique ne permettait pas de prévenir complètement la perte osseuse chez les patients ostéopéniques ayant arrêté le denosumab.
Point clé concernant l’arrêt du denosumab
Il faut se rappeler que le denosumab est une médication qui est complètement réversible, il est donc important de penser à faire une transition vers un traitement anti-résorptif à la suite de l’arrêt de la thérapie. Si vous commencez un bisphosphonate oral, il faut le débuter tout de suite après l’arrêt du dénosumab (soit 6 mois après la dernière injection). Si vous donnez de l’acide zolédronique, il faut attendre que le remodelage augmente légèrement pour revenir aux niveaux pré-thérapeutiques. Pour ma part, je l’utilise 9 mois après la dernière injection de dénosumab. Le denosumab étant l’anti-résorptif le plus puissant, la transition vers un autre anti-résorptif comme un bisphosphonate ne préviendra qu’une partie de la perte de DMO et cette proportion sera inversement proportionnelle à la durée du traitement de denosumab, ce que l’étude de Landahl et al démontre bien.
Dans la pratique au Québec, les gens qui ont reçu du dénosumab sont ceux qui ne voulaient pas prendre une médication à chaque semaine ou ne pouvaient pas tolérer un bisphosphonate oral. Il est donc peu probable que l’on ait recours à une thérapie orale à l’arrêt du dénosumab
Il est également important de se rappeler que pour les patients ayant reçu des stéroïdes ou des inhibiteurs de l’aromatase, on ne peut arrêter le dénosumab sans rien faire par la suite. Il faut valider si, mis- à-part le traitement avec des stéroïdes ou des inhibiteurs de l’aromatase, il y avait indication de traiter le patient. Si c’est le cas, il est encore indiqué de continuer le traitement après l’arrêt du corticostéroïde ou de l’inhibiteur de l’aromatase.
Dr. Jacques Brown.
Rencontre avec l’expert: la thérapie séquentielle en ostéoporose.
Dr Felicia Cosman, États-Unis
Partie 1 |Le traitement séquentiel en fonction de l’âge et de la sévérité de la maladie.
Dre Felicia Cosman débute la présentation en disant que le traitement en ostéoporose doit être individualisé en fonction de l’âge et de la sévérité de la maladie. Le traitement recommandé chez une patiente de 50 ans sera fort probablement différent de celui d’une femme de 80 ans. Chez certains patients vous aurez peut-être à avoir recours à des thérapies plus puissantes et pour d’autres, l’arrêt sera la meilleure option. Le but du traitement varie également selon le type de patient. Chez certains vous voudrez maintenir ou augmenter la densité minérale osseuse, chez d’autres vous désirerez réduire rapidement le risque de fracture.
Dre Cosman a d’abord présenté comment elle individualise le traitement en ostéoporose à l’aide de cas théoriques. Voici le premier cas présenté :
• Femme
• 52 ans
• Ayant des bouffées de chaleur
• Ménopausée
• DMO vertébrale -2.5
• DMO hanche -2.0
Dre Cosman demande à l’auditoire quelle serait la meilleure thérapie à utiliser dans ce cas?
Pour Dre Cosman, la thérapie idéale dans ce contexte serait l’hormonothérapie car la patiente est jeune et elle souffre de bouffées de chaleur. Il faut être conscient que vous aurez à utiliser d’autres traitements par la suite, donc faire un traitement séquentiel.
SECTION 4 | LE TRAITEMENT SÉQUENTIEL ET LES AGENTS
OSTÉOFORMATEURS
25 Le deuxième cas présente les caractéristiques suivantes :
• Femme
• 58 ans
• Pas d’histoire de fracture
• DMO vertébrale -2.5
• DMO hanche -2.0
• Sa mère a eu un cancer du sein.
Quel serait le traitement optimal dans ce cas? Voilà la question posée à l’audience. Le raloxifène serait la meilleure option selon Dre Cosman car cette thérapie a démontré des effets positifs pour la réduction des fractures vertébrales ainsi que sur le risque de cancer du sein. Le risque de fracture de hanche est plus faible chez cette patiente en raison de son âge et de l’absence de fracture prévalente. Selon Dre Cosman, les professionnels de la santé n’utilisent pas assez les avantages du raloxifène à savoir l’effet sur le cancer du sein, le maintien de la DMO et la réduction du risque de fracture vertébrale.
Le troisième cas est décrit comme suit :
• Femme de 68 ans
• Pas d’histoire de fracture
• DMO vertébrale à -2.5,
• DMO hanche à -2.0.
Quel traitement utiliser avec cette patiente? Quel serait le plan à long terme? Pour Dre Cosman, le bisphosphonate serait intéressant dans ce cas car il a un effet résiduel et permet de conserver d’autres options plus puissantes pour la suite. Elle n’utiliserait pas d’agent anabolique. Avec un bisphosphonate, cette patiente pourrait atteindre un niveau de DMO près de la normale en quelques années, il serait alors possible d’arrêter le traitement.
Finalement, le quatrième exemple de patient se présente comme ceci :
• Femme 68 ans
• Pas d’historique de fracture
• Arthrite Rhumatoïde
• Antécédent de fracture de la hanche chez la mère.
• DMO vertébrale à -2.8
• DMO hanche à -2.8
Quel serait le traitement optimal? Plusieurs choix seraient adéquats pour cette patiente tel qu’un bisphosphonate, le denosumab ou un agent anabolique.
Pour Dre Cosman, le traitement séquentiel signifie un traitement à long terme adapté en fonction de l’âge et la sévérité de la maladie.
Partie 2 |Comment identifier et traiter les patients à haut risque de fracture.
Dans cette partie de la présentation, Dre Cosman explique que les professionnels de la santé disposent de moyens très simples pour identifier les patients à haut risque de fracture dans la pratique clinique.
Le premier groupe de patients à haut risque discuté a été le groupe des patients avec antécédents de fractures cliniques.
Les fractures sont les déterminants de fractures subséquentes et le moment de la fracture est particulièrement important. Les patients ayant une fracture ostéoporotique récente sont à haut risque d’une fracture imminente (1 à 2 ans) et plusieurs données sont disponibles pour corroborer ce concept. Les meilleures preuves selon Dre Cosman proviennent d’un article publié dans Osteoporosis International 6Dans cette étude, le risque d’une fracture vertébrale subséquente est de 10% dans la première année, 20% dans la seconde et 30% à 5 ans. Dr Cosman traduit ces résultats aux patients en leur disant que le risque de fracture est de 1/10 la première année et de 1/5 à deux ans. Le risque de fracture de hanche est également élevé à deux ans.
Figure 1 Incidence du risque de fracture subséquente en fonction du temps.
Ensuite, les patients avec fracture radiographique ont été discutés.
Les patients avec une fracture vertébrale à la radiographie sont également des patients facilement identifiables et à haut risque de fracture. Il est difficile de déterminer le moment de la fracture lorsque l’on recherche les fractures à la radiographie. Dre Cosman recommande cependant de considérer les nouvelles fractures radiographiques comme étant des fractures récentes et traiter agressivement.
Finalement, les patientes avec fractures multiples représentent le dernier groupe de patientes à haut risque abordé.
Dr Cosman rappèle qu’il y a augmentation de 16 % du risque de fracture subséquente avec 2 fractures et de 25% du risque avec 3 fractures et plus.
6Balasubramanian, A., Zhang, J., Chen, L. et al. Osteoporosis Int (2019) 30: 79. https://doi.org/10.1007/s00198-018-4732-1
27 Ces trois types de patients doivent être rapidement identifiés et traités selon Dre Cosman. Pour ces patients, il faut améliorer la force et la densité minérale de l’os afin de réduire le risque de fracture. Comment peut-on atteindre cet objectif?
Dre Cosman a rappelé qu’il existe des études en tête à tête entre les agents antirésorptifs et les anaboliques. On ne parle plus de l’effet théorique des agents anaboliques. Elle mentionne que chez les trois types de patients mentionnés précédemment, le traitement anabolique est la meilleure option à moins qu’il y ait contre-indication.
La première étude en tête à tête évoquée est celle concernant la tériparatide versus l’alendronate en ostéoporose induite par les glucocorticoïdes, par K. Saag7
Les fractures n’étaient pas le paramètre principal de l’étude.
Figure 2 Sommaire des nouvelles fractures
La seconde étude portait sur l’effet de la tériparatide versus le risédronate en ce qui concerne les douleurs au dos 8
Dans cette étude, il y a eu 4% de fractures vertébrales dans le groupe tériparatide versus 9% pour le risédronate à 18 mois (p=0.01). Dre Cosman en déduit que l’incidence des fractures vertébrales était significativement réduite dans le groupe tériparatide comparativement au risédronate.
Par la suite, il a été question de l’étude VERO 9 comparant la tériparatide et le risédronate. Les fractures étaient le critère principal d’évaluation de cette étude. À 12 mois, le risque est pratiquement diminué de moitié au niveau vertébral.
Et finalement, l’étude ARCH 10 , comparant le romosozumab à l’alendronate, a été discutée. Dans cette étude, l’incidence de toutes les fractures, icluant les fractures vertébrales, était également plus faible dans le groupe romosozumab comparativement à l’alendronate.
7Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, Saag, Kenneth G., doi: 10.1056/NEJMoa071408 DO - 10.1056/NEJMoa071408, New England Journal of Medicine, HTTPs
8 Hadji, P., Zanchetta, J.R., Russo, L. et al. Osteoporosis Int (2012) 23: 2141. https://doi.org/10.1007/s00198-011-1856-y
9 Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre,
double-blind, double-dummy, randomised controlled trial, Kendler, David L et al, The Lancet, Volume 391, Issue 10117, 230 - 240
10 Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis, Saag, Kenneth G.,2017, New England Journal of Medicine, doi: 10.1056/NEJMoa1708322, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708322
Figure 3 Incidence de nouvelles fractures vertébrales, des fractures cliniques et des fractures non-vertébrales dans l’étude ARCH.
Dre Cosman en conclut donc que les agents anaboliques réduisent davantage le risque de fracture, et ce plus rapidement que les agents antirésorptifs. Ainsi, pour les trois types de patients cités précédemment, un agent anabolique serait idéalement utilisé en première intention et il faudrait par la suite poursuivre avec un autre traitement (anti-résorptif).
Après avoir présenté ces résultats, Dre Cosman a fait part de sa stratégie concernant le choix de la thérapie optimale chez les patients à risque imminent de fracture à l’aide de cas cliniques.
Tout d’abord, le cas suivant :
• Femme de 76 ans
• Fracture de hanche récente
• Début de l’alendronate à 72 ans, fx du poignet.
• DMO hanche -3.0.
Quel serait la meilleure stratégie de traitement chez cette patiente?
Dre Cosman mentionne que lorsque l’on utilise la tériparatide à la suite d’un traitement antiresorptif, il y a une diminution de la DMO à la hanche, tout particulièrement la première année. À 18 mois il y a retour au niveau initial. Il n’y a donc pas de bénéfice à la hanche dans les
29 18 premiers mois avec thérapie. Cette patiente est particulièrement à risque de fracture non- vertébrale et de la hanche et sa densité minérale osseuse est basse. La DMO osseuse à la hanche durant le traitement est également un bon prédicteur de fractures subséquentes.
Et si on additionnait la tériparatide à l’alendronate? 11 L’addition de tériparatide à l’alendronate permet d’augmenter la DMO à la hanche. Cela pourrait être une option chez ce type de patiente.
Figure 4 Variation de DMO vertébrale, à la hanche et au col fémoral selon la stratégie d’ajout ou de transition.
Et l’option de l’abaloparatide? Il y a peu de données, mais cela pourrait potentiellement être une option dans ce cas.
Serait-il judicieux d’avoir recours au romosozumab? La problématique avec la tériparatide est qu’il y a trop de résorption malgré la formation osseuse. Le romosozumab pourrait être une option dans ce cas, étant donné son mode d’action différent. L’étude Structure12 a démontré une perte de DMO au col du fémur et à la hanche totale avec la tériparatide contrairement à un gain pour le romosozumab à 6 et 12 mois.
Et si l’on parlait du cas d’une patiente qui a subi une fracture vertébrale plutôt qu’une fracture de la hanche? Supposons le cas suivant :
11Felicia Cosman, Robert A. Wermers, Christopher Recknor, Karen F. Mauck, Li Xie, Emmett V. Glass, John H. Krege, Effects of Teriparatide in Postmenopausal Women with Osteoporosis on Prior Alendronate or Raloxifene: Differences between Stopping and Continuing the Antiresorptive Agent, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 94, Issue 10, 1 October 2009, Pages 3772–3780, https://doi.org/10.1210/jc.2008-2719
12Langdhal B, Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis transitioning from oral bisphosphonate therapy: a randomised, open-label, phase 3 trial, The Lancet, VOLUME 390, ISSUE 10102, P1585-1594, SEPTEMBER 30, 2017 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31613-6/fulltext
• Femme de 76 ans
• Fracture vertébrale récente
• Début de l’alendronate à 72 ans, fx du poignet.
• DMO hanche -3.0.
Pour ce type de patiente, Dre Cosman croit que le romosozumab ou l’abaloparatide serait une bonne option, tout comme la tériparatide, malgré un certain inconfort relativement à la DMO de la hanche qui est basse. L’addition de tériparatide à l’alendronate serait également une option fort convenable.
Et si la même patiente avait une DMO de -1.5? Dre Cosman aurait moins d’inquiétude en ce qui a trait à l’os cortical et la tériparatide serait une excellente option dans ce cas.
Le cas suivant a ensuite été discuté :
• Femme de 58 ans
• Bonne santé
• DMO hanche -2.6
• DMO vertébrale -1.5
• Fracture vertébrale D12
Le romosozumab pourrait être la première option chez cette patiente mais Dre Cosman aurait plus tendance à utiliser la teriparatide dans ce cas en raison du risque imminent de fracture et également en raison du fait que le risque de fracture de hanche est moins élevé que chez une patiente plus âgée. Grâce à la thérapie à base de PTH, la réduction du risque de fracture vertébrale est de près de 90% et devrait être l’option choisie. Si la DMO à la hanche était beaucoup plus basse, Dre Cosman choisirait l’abaloparatide plutôt que la tériparatide.
Par la suite, l’exemple ci-bas a été abordé :
• Femme de 68 ans
• DMO hanche -3.0
• DMO vertébrale -3.3
• Fracture du poignet
L’abaloparatide a un excellent effet sur la fracture du poignet et permet d’augmenter la DMO à tous les sites. Malheureusement, la patiente n’accepte que le traitement sous alendronate. Trois ans plus tard, la patiente se présente avec une fracture du bassin. Sa DMO est légèrement améliorée à tous les sites. Dre Cosman demande à l’auditoire que feriez-vous dans ce cas? Avez- vous atteint votre objectif avec le traitement et quel est le risque à plus long terme pour cette patiente? La patiente n’améliorera sans doute plus sa DMO et elle a de plus subi une fracture
31
malgré son traitement à l’alendronate. Dans ce cas, l’ajout de tériparatide pourrait être une option. Et le dénosumab? La transition d’un antiresorptif vers le dénosumab permet d’augmenter la DMO mais ce ne serait pas l’option retenue par Dr Cosman, qui opterait plutôt pour un agent anabolique. La patiente refuse cette option et le dénosumab est commencé. Trois ans plus tard, la patiente subit une fracture distale du fémur.
Dr Cosman présente les données concernant l’utilisation de la teriparatide à la suite du denosumab, les résultats ne sont pas optimaux. Par-contre, les résultats du groupe teriparatide qui transfère vers le denosumab sont excellents13.
Figure 5 Changement de DMO vertébrale ou à la hanche totale en fonction du temps, selon la stratégie de traitement.
Chez les patients à haut risque, le transfert du denosumab vers la teriparatide n’est pas l’option optimale, mais l’addition semble intéressante.
En ce qui concerne la transition du denosumab vers le romosozumab, il y a peu de données pour l’instant mis-à-part dans une analyse de phase 2 mais les résultats semblent prometteurs.
Points clés sur le traitement séquentiel
Le compte-rendu de l’atelier avec l’expert de la Dre Cosman est fidèle à sa vision du traitement combiné et séquentiel
14et à l’emploi en première intention d’un agent anabolique dans les cas sévères de la maladie lorsque le risque imminent de fracture est élevé.
15Pour ma part, je ne favorise pas les traitements combinés qui produisent des résultats sous-optimaux de chacun des médicaments combinés, et qui, de toute façon, ne seraient jamais remboursés par le système universel ou privé d’assurance médicament. Tout comme la Dre Cosman, les patients à risque imminent de fractures, en particulier ceux ayant eu récemment (dans l’année précédente) une fracture vertébrale, une fracture de hanche ou une 2
efracture ostéoporotique devraient recevoir en première intention un agent anabolique suivi d’une consolidation avec un agent ant-résorptif
13Leder, B. Z. (2018), Optimizing Sequential and Combined Anabolic and Antiresorptive Osteoporosis Therapy. JBMR Plus, 2: 62-68.
doi:10.1002/jbm4.10041
14Cosman F. Curr Osteoporos Rep. 2014 Dec;12(4):385-95
15Cosman F et al. J Bone Miner Res. 2017 Feb;32(2):198-202
puissant à très long terme (à vie), comme le dénosumab. L’arrêt de traitement ou pause thérapeutique ne devrait être considéré que pour les bisphosphonates et lorsque le risque fracturaire est modéré.
L’ostéoporose associée à un risque élevé ou imminent de fracture est une condition chronique qui requiert un traitement séquentiel au très long cours (à vie).
Dr. Jacques Brown
L’innocuité du romosozumab.
Source: [Abrégé 1086] Sclerostin expression is down-regulated in advanced atherosclerotic plaques and is not associated with coronary artery disease or peripheral artery disease prior to, or major cardiovascular events in the 3-year period following, surgical endarterectomy.
Présenté par Dr. Gill Holdsworth, UCB Pharma
Cliniquement, le romosozumab augmente la formation osseuse et réduit la résorption osseuse. Il en résulte une augmentation de masse osseuse, de DMO et de résistance osseuse ainsi qu’une réduction du risque de fracture. Dans l’étude ARCH, on a observé un déséquilibre en ce qui a trait aux événements cardiovasculaires sévères soit 2,5% pour le romosozumab et 1,9% pour l’alendronate.
L’artériosclérose est une maladie inflammatoire de la paroi artérielle, chronique et progressive, qui est une cause importante de morbidité et mortalité. SOST est exprimée dans l’aorte, mais on connaît peu de chose sur l’expression de la sclérostine dans la plaque artériosclérotique (AS). Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé l’immuno-histochimie afin de détecter l’expression de la sclérostine dans les spécimens de plaques artériosclérotiques de 94 carotides et 50 artères fémorales prélevés lors d’endartérectomies chirurgicales chez des femmes ménopausées (âge moyen de 69,6 ± 10,4 ans) et conservés dans l’AtheroExpress biobank (Verhoeven Eur J Epidemiol 19 :1127). La coloration de la sclérostine était absente de la majorité des plaques artériosclérotiques (67% : 58% carotides et 84% des fémorales). Lorsque présente la coloration était d’intensité faible comparée à l’aorte. La stratification de la cohorte selon l’âge au moment de l’endartérectomie n’a pas permis d’établir un lien entre l’âge et l’expression de la sclérostine.
La présence de sclérostine n’était pas associée avec le contenu graisseux de la plaque, l’hémorragie à l’intérieur de la plaque, le contenu en cellules de muscle lisse ou de collagène. La calcification du centre nécrotique et acellulaire des plaques artériosclérotiques avancées était correlée avec l’absence d’expression de sclérostine (P < 0,05) mais ne reflétait pas une minéralisation biologique active. La coloration pour la sclérostine était restreinte aux couches profondes des plaques ou parois artérielles (media et couche sous-intimale adjacente). Dans les
33 plaques avancées, il n’y avait aucune expression de sclérostine dans les couches superficielles, le capuchon fibreux ou les cellules endothéliales.
La fréquence des évènements coronariens (CAD) ou maladie vasculaire périphérique (PAD) déclarés spontanément par les patients avant la chirurgie, ainsi que les MACE (AVC, infarctus du myocarde ou décès cardio-vasculaire) Durant les 3 ans de suivi post-opératoire n’était pas associée à la présence de sclérostine.
En résumé, cette étude démontre que dans les plaques artériosclérotiques des carotides et des fémorales la sclérostine n’est pas exprimée dans les couches impliquées dans la stabilité des plaques et qu’elle n’est pas associée à des caractéristiques des plaques, à l’exception d’une corrélation négative avec la calcification dystrophique.
Malgré un nombre restreint de patients, les chercheurs n’ont pas observé d’association entre l’expression de la sclérostine et la fréquence de coronaropathie, de maladie artérielle périphérique, d’AVC, d’infarctus du myocarde ou de mortalité cardiovasculaire après 3 ans.
Point clé sur la sécurité du romosozumab
Durant cet exposé oral, Dr. Holdsworth a parlé d’un modèle dans lequel ils ont recherché l’expression de la sclérostine dans la plaque artériosclérotique. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une réponse définitive, ces résultats sont rassurants. Il faut toutefois être prudent lorsque l’on désire recommander ce produit. Il est important de rappeler que le libellé de la monographie stipule qu’il n’est pas recommandé, (pas une contre-indication) d’utiliser le produit chez les patients ayant un risque élevé d’événement cardiovasculaire. Pour ces cas, je suggère aux médecins de bien documenter dans le dossier qu’ils ont discuté avec le patient du risque cardiovasculaire possible et que les avantages de ce traitement dépassent de loin les risques liés à la thérapie. D’autres données viendront s’ajouter dans un avenir rapproché pour éclaircir le débalancement d’événements cardiovasculaires entre le romosozumab et l’alendronate observé Uniquement dans l’étude ARCH (romosozumab vs alendronate).
Dr. Jacques Brown
Le romosozumab en présence d’insuffisance rénale.
Source: [1085] Efficacy and Safety of Romosozumab vs Placebo Among Patients with Mild-to-Moderate Chronic Kidney Disease (CKD).
Présenté par Dr. Paul Miller, États-Unis Auteurs canadiens : Jonathan Adachi
L’ostéoporose et l’insuffisance rénale sont des atteintes coexistantes chez une proportion substantielle de femmes ménopausées. Étant donné que les bisphosphonates sont généralement contre-indiqués chez les patients ayant une clairance de la créatinine de moins de 35 ml/ min, il est important d’évaluer les autres options de traitement dans ces circonstances.
Les auteurs ont analysé les patientes de l’étude FRAME, qui comprenait 7180 femmes ménopausées ayant un score T entre -2,5 et -3,5 à la hanche totale. Les patientes ont reçu un placebo ou du romosozumab 210mg s.c. à tous les mois pendant douze mois. Elles ont été regroupées en fonction de leur clairance rénale estimée soit un stade 1-2 (normal-faible), un stade 3 (modéré) ou un stade 4 (insuffisance rénale). 88% des patientes avaient une clairance rénale de faible à modérée au départ. Les changements de DMO étaient similaires, peu importe la clairance rénale au départ. L’incidence d’effets secondaires était également semblable parmi les sous- groupes. Approximativement 80% des patientes n’ont pas changé de stade relativement aux valeurs de clairance rénale du départ à la fin du traitement. Les auteurs ont donc conclu que le romosozumab augmente la DMO, peu importe le niveau de clairance de la créatinine mesuré au départ versus les patientes du groupe placébo. De même, aucune différence n’a été observée en ce qui concerne la réduction des fractures vertébrales et les effets secondaires.
Figure 7. Pourcentage de changement de DMOs de 0 à 12 mois selon le stade de fonction rénale.
35
Point clé sur le romosozumab en présence d’insuffisance rénale.
Il s’agit d’une série d’analyse de l’efficacité du romosozumab en fonction de la filtration glomérulaire estimée. Ces résultats sont rassurants car le traitement semble fonctionner peu importe le niveau de filtration glomérulaire de départ, à l’exception du stade 5 qui n’a pas fait l’objet d’études.
Il est important de se rappeler qu’à des niveaux plus avancés d’insuffisance rénale, on change de pathologie. Entre 15-30 de clairance de la créatinine, la littérature démontre que si l’on n’a pas atteint un niveau d’hyperparathyroïdie secondaire, soit une hyperproduction de parathormone en compensation menant à une hypocalcémie, il est possible d’utiliser le romosozumab.
Cependant, si la PTH est élevée, la calcémie basse et/ ou la vitamine D pas tout à fait normalisée, ce produit, tout comme le dénosumab et les bisphosphonates, devrait être évité avant d’avoir apporté les correctifs nécessaires.
Dr. Jacques Brown
Pour plus d’information concernant les lignes directrice KDIGO 2017 concernant la prise en charge des troubles minéraux et osseux associés aux maladies rénales chroniques : https://kdigo.org/wp- content/uploads/2017/02/French_2017-CKD-MBD-Update.pdf
L’écart thérapeutique en ostéoporose.
Source: [Abrégé 1158] Time Since Prior Fracture is Associated with Subsequent Fracture Risk: An Analysis of Real-World Data.
Présenté par Dr. César Libanati, UCB Pharma
Un historique de fracture est probablement le facteur de risque le plus important d’une autre fracture. Cependant, les fractures se concentrent dans le temps et le risque de fracture subséquente est plus élevé dans les 1-2 ans suivant la première fracture. Cette analyse a évalué l’impact du temps entre la première fracture sur le risque de fracture subséquente chez les patientes ménopausées atteintes d’ostéoporose à l’aide d’un registre Suédois.
131 440 femmes avec fracture prévalente dans les 5 ans avant la date index du 1er janvier 2014 ont été identifiées. La moyenne d’âge était de 72,7 ans. La majorité des patientes (75,8%) avaient une fracture prévalente. 11 644 (8,9%) patientes ont subi une fracture subséquente dans les 24 mois suivant la première fracture. Ces données démontrent que le temps avant la fracture est un indicateur indépendant de nouvelle fracture et que le risque de nouvelle fracture est plus élevé 1 à 2 ans que 5 ans après une fracture antérieure.
Figure 8. Le risque de fracture subséquente, en fonction du temps à la suite d’une fracture prévalente.
