Synthèse des hormones thyroïdiennes

Synthèse des

hormones thyroïdiennes

Les grandes étapes synthèse :

« 8 étapes »

acteurs clés : iodure (NIS), H₂O₂ (DUOX2), TPO, Tg

Les grandes étapes synthèse 1/ TSH et son récepteur

TSH

- cellule thyréotrope antéhypophyse - glycoprotéine

- hétérodimère

- sous unité  (92 aa) - sous unité  (112 aa)

récepteur TSH

- 7 domaines transmembranaires - 3 boucles extra et intracellulaires - grand domaine extracellulaire - couplé protéine G

- clivage enzymatique

- hétérodimère (TSH-R + TSH-R) - ponts disulfures

TSH

- cellule thyréotrope antehypophyse - glycoprotéine

- hétérodimère

- sous unité  (92 aa) - sous unité  (112 aa)

récepteur TSH Les grandes étapes synthèse

1/ TSH et son récepteur

Les grandes étapes synthèse 1/ TSH et son récepteur

voie

AMPc

Les grandes étapes synthèse 2/ facteurs transcription

voie AMPc régulation facteurs

transcription

Les grandes étapes synthèse 2/ facteurs transcription

•  48 exons, 2768 acides aminés

•  660 kDA : 2 monomères de 330 kDa

•  nombreuses modifications post-transcriptionnelles

•  matrice biosynthèse hormones thyroïdiennes

•  contient 2,28 molécules de T4 et 0,29 de T3

•  5 sites potentiels pour  h. thyroïdiennes

•  support de stockage iode intra-thyroïdien

Les grandes étapes synthèse 2/ facteurs transcription

•  17 exons, 919 acides aminés

•  hémoprotéine, hème extracellulaire

•  transmembranaire, pôle apical

•  C terminal intracellulaire, N terminal vésiculaire

•  organification iodure (iodation résidus tyrosine Tg)

•  couplage oxydatif des iodotyrosines au sein Tg

Les grandes étapes synthèse 3/ captation iode

Na⁺ Iode Symporter

Iode

- découverte 1811

- chimiste Bernard Courtois

- algues  salpêtre (guerres napoléoniennes)

- halogène

- numéro atomique 53

- isotope stable 127 (37 isotopes)

- Iode 123 : ½ vie = 13 heures, imagerie médicale - Iode 131: ½ vie = 8 jours, émetteur rayons  et -

Les grandes étapes synthèse 3/ captation iode

Iode

- oligo-élément

- besoins journaliers : 150 µg

- femme enceinte : 200 à 300 µg - poissons, fruits de mer, algues

- sel iodé

- pas d’allergie à l’iode

Les grandes étapes synthèse 3/ captation iode

Les grandes étapes synthèse 3/ captation iode

•  gène SLC26A4

•  21 exons, 780 aa

•  12 domaines transmembranaires

•  syndrome Pendred

goitre + surdité +/- hypothyroïdie

•  autres transporteurs ?

Les grandes étapes synthèse 4/ oxydation et organification iode

•  Duox2/Thox2 (dual oxidase 2/ thyroid oxidase 2)

•  protéine 7 domaines transmembranaires

•  O₂ et NADPH  H₂O₂

•  cofacteur DuoxA2 (transition Duox2 entre réticulum et Golgi)

•  cofacteur DuoxA1

•  activation TPO par H₂O₂

Les grandes étapes synthèse 4/ oxydation et organification iode

TPO inactive + H₂O₂ : perte 2 électrons

 Fe4+ = TPO active + I^- : gain 2 électrons

 ion iodinum (I⁺)= TPO inactive

Les grandes étapes synthèse 4/ oxydation et organification iode

TPO inactive + H₂O₂ : perte 2 électrons

 Fe4+ = TPO active + I^- : gain 2 électrons

 ion iodinum (I⁺)= TPO inactive

Les grandes étapes synthèse 5/ réaction de couplage par TPO

mono-iodotyrosine (MIT)-

Tg

Tg

- résidus tyrosine

- localisation spécifique - position antiparallèle - extrémités de la Tg

Les grandes étapes synthèse 5/ réaction de couplage par TPO

MIT + DIT = T3 DIT + DIT = T4

mono-iodotyrosine (MIT)-

Tg

Tg

résidu accepteur = DIT

résidu donneur = DIT ou MIT

Les grandes étapes synthèse 5/ réaction de couplage par TPO

MIT + DIT = T3 DIT + DIT = T4

mono-iodotyrosine (MIT)-

Tg

Tg

TPO active oxydée : enlève un électron au niveau résidus iodotyrosines

accepteur et donneur

Les grandes étapes synthèse 5/ réaction de couplage par TPO

MIT + DIT = T3 DIT + DIT = T4

tri-iodotyronine tétra-iodotyronine thyroxine

Les grandes étapes synthèse 6/ endocytose et hydrolyse Tg

•  régulation par TSH

•  micropinocytose non spécifique

•  microcytose spécifique : récepteur, mégaline ?

•  lysosomes :

• hydrolyse par endopeptidases

• cystéines protéases (cathepsines K et L)

Les grandes étapes synthèse 6/ endocytose et hydrolyse Tg

pinocytose

endopeptidases cathepsines

Les grandes étapes synthèse 7/ recyclage intrathyroïdien iode

•  iode rare, épargne

•  recyclage

•  déshalogénase

•  MIT et DIT

•  mutations : hypothyroïdie familiale

•  DIT élevés au niveau sanguin

Les grandes étapes synthèse

8/ sécrétion hormones thyroïdiennes

•  inconnu nombreuses années

•  diffusion passive évoquée

•  récemment : transporteur hormones thyroïdiennes !

MCT8 : monocarboxylase transporter 8

Les grandes étapes synthèse

8/ sécrétion hormones thyroïdiennes

MCT8 : monocarboxylase transporter 8

•  pôle basal

•  principal transporteur présent thyréocyte

•  taux bas de T4 chez patients mutés MCT8…?

retard mental trouble tonus

trouble motricité

taux élevé de T3 libre diminution T4 libre TSH normale

FIN