Pembrolizumab pour le traitement de première ligne du cancer pulmonaire non à petites cellules métastatique

(1)

38 l’exénatide qui s’administre deux fois par jour, mais moins impor- tante que celle du liraglutide injecté une fois par jour.

La combinaison à doses fixes d’insuline glargine et de lixisénatide abaisse davantage le taux d’HbA1c que chacun de ses composants individuellement, mais elle est associée à un plus grand risque d’hypo glycémies et de prise pondérale que le lixisénatide seul, ainsi qu’à un risque plus important de nausées et de vomissements que l’insuline glargine seule.

Références

1. Médicaments pour traiter le diabète de type 2. Med Lett Drugs Ther, édi- tion française 2017;39:23.

2. Marso SP, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311.

3. Forst T. Lixisenatide as add-on to insulin glargine for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2016;17:1703.

4. Rosenstock J et al. Efﬁcacy and safety of lixisenatide once daily versus exe- natide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin:

a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X).

Diabetes Care 2013;36:2945.

5. Nauck M, et al. Once-daily liraglutide versus lixisenatide as add-on to metformin in type 2 diabetes: a 26-week randomized controlled clinical trial.

6. Pfeffer MA, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247.

7. Aroda VR, et al. Efﬁcacy and safety of LixiLan, a titratable ﬁxed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin and metformin: the LixiLan-L randomized trial.

8. Rosenstock J, et al. Beneﬁts of LixiLan, a titratable ﬁxed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide, versus insulin glargine and lixisenatide monocomponents in type 2 diabetes inadequately controlled on oral agents: the LixiLan-O randomized trial. Diabetes Care 2016;39:2026.

Pembrolizumab pour le traitement de première ligne du cancer pulmonaire non à petites cellules métastatique

La FDA des Etats-Unis a approuvé l’inhibiteur du point de contrôle im- munitaire (immune checkpoint inhibitor) pembrolizumab (Keytruda – F, CH, B), un inhibiteur du récepteur de mort programmée 1 (pro- grammed death receptor-1 : PD-1), pour le traitement de première ligne des patients avec un cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) métastatique exprimant fortement le ligand de mort programmée 1 (programmed death-ligand 1 : PD-L1) sans mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor receptor : EGFR) ni translocations de la kinase lymphome anaplasique (ana- plastic lymphoma kinase : ALK). Environ 25 % des patients avec un NSCLC avancé présentent des tumeurs exprimant fortement le PD-L1 (PD-L1 exprimé par ≥50 % des cellules tumorales). Le pembrolizumab avait été précédemment homologué pour le traitement du NSCLC mé- tastatique avec une expression ≥1 % du PD-L1 et ayant progressé sous une chimiothérapie à base de platine ou après.

¹

MÉCANISME D’ACTION – Le PD-1 est un récepteur inhibiteur ex- primé par les cellules T exposées sur le long terme à des antigènes.

L’activation du PD-1 par ses ligands (PD-L1 et PD-L2) inhibe la proli- fération des cellules T et la production de cytokines. Une régulation positive de ces ligands se produit dans certaines tumeurs. Le pem- brolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au ré- cepteur PD-1, ce qui bloque l’interaction du PD-1 avec ses ligands et favorise les réponses immunitaires antitumorales.

AUTRES INHIBITEURS DU POINT DE CONTRÔLE – Le nivo- lumab (Opdivo – F, B ; Opdivo et autre – CH), qui est le seul autre in- hibiteur du PD-1 homologué par la FDA, est approuvé pour le traitement de seconde ligne du NSCLC métastatique. Chez des pa- tients jamais traités auparavant, il n’a pas prolongé la survie sans progression dans une étude clinique qui n’était pas limitée aux pa- tients présentant un NSCLC exprimant fortement le PD-L1.

²

L’atézolizumab (Tecentriq – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un inhibiteur du PD-L1, est également homologué pour le traitement de deuxième intention du NSCLC métastatique. Dans une étude cli- nique, l’expression augmentée du PD-L1 était associée à une amélio- ration de la survie globale chez les patients traités avec l’atézolizumab.

³

Des études cliniques évaluant son efficacité chez des patients jamais traités auparavant sont en cours.

ESSAIS CLINIQUES – L’homologation par la FDA du pembroli- zumab comme traitement de première ligne du NSCLC métastatique était basée sur les résultats d’une étude ouverte portant sur 305 pa- tients jamais traités auparavant avec un NSCLC métastatique expri- mant fortement le PD-L1 ; ils ont été randomisés pour recevoir 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines ou une chimiothé- rapie à base de platine. Les patients avec des mutations de l’EGFR ou des translocations de l’ALK ont été exclus de l’étude. La survie sans progression médiane (critère de jugement primaire) a été signi- ficativement plus longue avec le pembrolizumab en comparaison du groupe ayant reçu la chimiothérapie (10,3 vs 6 mois). Le taux de survie globale estimé à 6 mois (un critère de jugement secondaire) a été significativement plus élevé avec le pembrolizumab en compa- raison de la chimiothérapie (80,2 vs 72,4 %).

⁴

EFFETS INDÉSIRABLES – Des diarrhées, une fatigue et une fièvre ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour le pembrolizumab lors des études cliniques. Des effets indésirables sévères (grade 3 ou supérieur) en relation avec le traitement se sont produits chez 26,6 % des patients traités avec le pembrolizumab et 53,3 % de ceux qui ont reçu une chimiothérapie. Des effets indési- rables à médiation immune, incluant des pneumonites, des colites, des néphrites, des hépatites et des hypothyroïdies sont survenus ra- rement avec le pembrolizumab dans d’autres études. Des cas de dia- bète de type 1 ont été rapportés.

CONCLUSION – Le pembrolizumab est plus efficace et mieux toléré que la chimiothérapie à base de platine pour le traitement de pre- mière ligne des patients avec un cancer pulmonaire non à petites cellules métastatique exprimant fortement le PD-L1.

Quelques médicaments pour traiter le cancer pulmonaire non à petites cellules métastatique (suite)

Médicaments Formes galéniques

et dosages Indications approuvées

par la FDA Posologie adulte

habituelle¹ France

€

Coût ² Suisse

CHF (€) Belgique

€ Inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK/ROS1

Crizotinib

Xalkori – F, CH, B Gélules à 200

et 250 mg NSCLC métastatique ALK-positif

NSCLC métastatique ROS1-positif 250 mg PO 2 ×/jour 5541.19 6967.30 (6333.91) UH Inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK

Alectinib Alecensa – USA ; non commercialisé – F, CH, B

Gélules à 150 mg NSCLC métastatique ALK-positif chez les patients avec une maladie évolutive ou qui sont intolérants au crizotinib

600 mg PO 2 ×/jour³ – – –

Céritinib Zykadia – F, B ; non commercialisé – CH

Gélules à 150 mg NSCLC métastatique ALK-positif chez les patients avec une maladie évolutive ou qui sont intolérants au crizotinib

750 mg PO 1 ×/jour⁴ 5270.62 – UH

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39 Quelques médicaments pour traiter le cancer pulmonaire non à petites cellules métastatique (suite)

Médicaments Formes galéniques

et dosages Indications approuvées

par la FDA Posologie adulte

habituelle¹ France

€

Coût ² Suisse

CHF (€) Belgique

€ Inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR

Afatinib

Giotrif – F, CH, B Comprimés pelliculés

à 20, 30, 40 et 50 mg Traitement de première ligne du NSCLC métastatique avec délétions de l’exon 19 de l’EGFR ou substitu- tions de l’exon 21 (L858R) NSCLC épidermoïde métastatique évolutif après chimiothérapie à base de platine

40 mg PO 1 ×/jour⁵ 2004.09 3150.15 (2863.78) UH

Erlotinib

Tarceva – F, CH, B Comprimés pelliculés

à 25, 100 et 150 mg NSCLC métastatique avec délétions de l’exon 19 de l’EGFR ou substitu- tions de l’exon 21 (L858R) évolutif après au moins une chimiothérapie

150 mg PO 1 ×/jour⁶ 2071.92 3452.05 (3138.23) UH

Géfitinib

Iressa – F, CH, B Comprimés pelliculés

à 250 mg Traitement de première ligne du NSCLC métastatique avec délétions de l’exon 19 de l’EGFR ou substitu- tions de l’exon 21 (L858R)

250 mg PO 1 ×/jour 2058.72 3400.40 (3091.27) UH

Nécitumumab Portrazza – USA ; non commercialisé – F, CH, B

Solution à diluer pour perfusion IV à 800 mg/50 ml (16 mg/

ml) en flacons à usage unique

Traitement de première ligne du NSCLC épidermoïde en combinaison avec la gemcitabine et le cisplatine

800 mg IV aux jours 1 et 8 par cycle de 3 semaines

– – –

Osimertinib

Tagrisso – F, CH, B Comprimés pelliculés

à 40 et 80 mg NSCLC métastatique avec muta- tion positive EGFR T790M évolutif pendant ou après traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR

80 mg PO 1 ×/jour UH UH UH

Inhibiteurs du PD-1 Nivolumab Opdivo – F, B ; Opdivo et autre – CH

Solution à diluer pour perfusion IV à 10 mg/

ml en flacons de 4 ou 10 ml

NSCLC métastatique évolutif pendant ou après une chimiothérapie à base de platine⁷

240 mg IV toutes

les 2 semaines UH 8508.60

(7735.09) UH

Pembrolizumab

Keytruda – F, CH, B Poudre lyophilisée pour solution à diluer pour perfusion IV à 50 mg en flacon. Ajouter 2,3 ml d’eau pour la reconstitution de la solution (25 mg/ml).

Traitement de première ligne du NSCLC métastatique exprimant fortement le PD-L1 (par ≥ 50 % des cellules tumorales)

NSCLC métastatique exprimant le PD-L1 (≥1 %) évolutif pendant ou après une chimiothérapie à base de platine⁷

200 mg IV toutes

les 3 semaines UH 7977.00⁸

(7251.82) UH

Inhibiteurs du PD-L1 Atézolizumab

Tecentriq – USA ; non com- mercialisé – F, CH, B

Solution à diluer pour perfusion IV à 1200 mg dans 20 ml (60 mg/ml)

NSCLC métastatique évolutif pendant ou après une chimiothérapie à base de platine ⁷

1200 mg IV toutes

les 3 semaines – – –

Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

ALK = kinase lymphome anaplasique ; EGFR = récepteur du facteur de croissance épidermique ; NSCLC = cancer pulmonaire non à petites cellules ; PD-1 = récepteur de mort programmée 1 ; PD-L1 = ligand de mort programmée 1 ; ROS1 = oncogène c-ros 1

UH = Usage hospitalier. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.

1. Un ajustement de la dose peut être nécessaire en cas d’insuffisances hépatique ou rénale.

2. Prix pour 30 jours de traitement. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.

3. Doit être pris avec les repas.

4. Ne doit pas être pris moins de 2 heures avant ou après un repas.

5. Doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

6. Doit être pris l’estomac vide.

7. Les patients avec des aberrations génomiques tumorales de l’EGFR ou de l’ALK doivent recevoir un traitement visant spécifiquement ces aberrations avant de recevoir un inhibiteur du PD-1 ou du PD-L1.

8. Prix pour un cycle de traitement (3 semaines).

Références

1. Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1540.

2. Socinski M, et al. NSCLC, metastatic CheckMate 026: a phase 3 trial of nivolumab vs investigator’s choice (IC) of platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) as ﬁrst-line therapy for stage IV/recurrent programmed death ligand 1 (PD-L1)−positive NSCLC. Ann Oncol 2016;27(Suppl 6):LBA7_PR.

3. Fehrenbacher L, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open- label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1837.

4. Reck M, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375:1823.