S. Fournier A. T. Beggah S. Cook
O. Muller
liensentrerythmebiologiqueetsurvenue desinfarctus dumyocarde
Les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de mortalité en Suisse. En 2010, selon l’Office fédéral de la santé publique, les pathologies cardiovasculaires étaient la cause de décès de 32,8% des hommes et de 37,2% des femmes.
Parmi les différents facteurs mis en cause, l’infarctus du myocarde occupe une place centrale. Cependant, la répartition de survenue de l’infarctus n’est pas uni- forme selon la saison ou l’heure de la journée.
saisonnalité delasurvenuedes infarctus
D’après la littérature, il existe un pic de survenue d’infarctus en hiver.1 Même si les raisons ne sont pas encore totalement élucidées, des liens avec l’exposition au froid 2 (trigger important du système sympathique), les infections des voies respiratoires ou encore les concentrations des particules fines dans l’air,3 sont ré- gulièrement cités.
aspectcircadiendela survenuedesinfarctus
Depuis quelques années, il a été montré à maintes reprises que la survenue d’un infarctus avec sus-décalage du segment ST (STEMI) est maximale en fin de matinée (plus précisément entre dix et onze heures) (figure 1).4 Différentes raisons ont été évoquées, comme l’activation du système adrénergique, du système neuro- hormonal (pic de cortisol) ou encore la relative augmentation de l’agrégation pla- quettaire durant cette période.5
Dans une étude publiée en 2010, Holmes et coll.6 se sont intéressés au lien entre l’heure de survenue d’un STEMI et la mortalité. L’analyse brute des données indiquait une élévation du taux de mortalité lorsqu’un infarctus survient pendant la nuit. Il y a donc manifestement une non-concordance entre l’heure du pic de fréquence et celle du pic de gravité.
Influence of circadian rhythms on myocar- dial infarction
Myocardial infarction is one of the most im- portant causes of mortality and its incidence exhibits a significant circadian pattern with a peak of maximum frequency between 10 am and 11 am. Furthermore, myocardial infarction size and related mortality rate also undergo a variation over 24 hours. Recent publications have shown greatest myocardial injury when symptoms onsets are around midnight and this was independent of ischemic time and quality of care. These data were corroborated by studies using experimental models that unravel correlation between myocardial infarc- tion’s size and genes involved in circadian rhythm. the link between circadian biology and pathophysiology of ischemia provides a new era of cardiovascular research and in ad- dition new potential therapeutic targets to prevent myocardial ischemic burden.
Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 1204-9
L’infarctus du myocarde est une des causes de mortalité les plus fréquentes et son incidence suit une variation circadienne avec un pic de fréquence maximale entre dix et onze heures du matin. De plus, la taille d’un infarctus ainsi que le taux de mortalité lié à celui-ci subissent également une variation sur 24 heures. De récentes publications montrent un pic de gravité aux alentours de minuit indépendant du temps ischémique et de la qualité de la prise en charge. Ces nouvelles données ont été corroborées par des études sur des modèles expérimentaux qui mettent en évidence un lien entre la taille d’un infarctus et certains gènes impliqués dans le rythme circadien. Ce nouvel axe de recherche liant la biologie circadienne et la phy sio- patho logie de l’ischémie offre de nouvelles perspectives en recherche cardiovasculaire ainsi que de nouvelles cibles thé- rapeutiques potentielles.
Influence des rythmes circadiens sur les infarctus du myocarde
perspective
tailled
’
infarctusetrythmecircadien Depuis 2012, plusieurs groupes de recherche ont publié des études focalisées sur la corrélation possible entre le rythme circadien et la taille d’un STEMI. Ainsi, au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), une étude portant sur un collectif de 354 patients traités par angioplastie pri- maire pour un STEMI a été menée.7 Les résultats ont mis en évidence que chez les patients dont les symptômes d’infarctus surviennent entre minuit et six heures du matin, les lésions cardiaques mesurées par le pic plasmatique de créatine kinase (CK) étaient plus importantes et la mortalité à 30 jours plus élevée (figure 2). Après analyse multivariée, ces observations ne pouvaient s’expliquer par des variabi- lités en termes de délais ou de qualité de prise en charge.Ce résultat a été confirmé par Reiter et coll.,8 qui ont pu-
blié des données allant dans le même sens et basées sur un collectif de 165 patients avec des critères de sélection encore plus restrictifs (absence de collatérales, flux inexistant dans l’artère concernée par l’infarctus). Dans cette étude, les patients avec survenue des symptômes à une heure du matin présentaient les infarctus les plus étendus (en termes de taux de CK et quantitativement à l’IRM cardiaque) de même qu’une plus faible fraction d’éjection du ventricule gauche au suivi. Cependant, les résultats de ces deux étu- des sont tempérés par une troisième étude effectuée par Suárez-Barrientos et coll.,9 montrant aussi des différences en termes de taille d’infarctus en fonction de l’heure d’ap- parition des symptômes mais avec un pic de gravité en termes d’heure de survenue des symptômes discordant.
Cependant, dans cette étude, le groupe avec survenue des symptômes le matin présentait un plus grand taux d’infarctus antérieurs ainsi qu’une plus grande part de thrombolyse, deux facteurs importants pour expliquer la discordance des résultats. En reproduisant la méthodologie des articles précédemment cités, Ammirati et coll.10 ont mené une étude basée sur une cohorte de 1099 patients en Italie, en Ecosse et en Chine. Les auteurs observent également une tendan ce à des infarctus de taille plus élevée pendant la nuit, mais sans pouvoir le démontrer d’un point de vue statisti que.
Cependant, cette étude souffre d’un manque de données cliniques sur les patients (traitements préalables, succès de la thrombolyse) et du fait qu’elle soit multiethni que.
Cette caractéristique est en effet cruciale étant donné que des différences dans la fréquence de distribution des allèles impliqués dans le rythme circadien ont été constatées en fonction des ethnies.11
Dans le but de clarifier ce débat, nous avons initié une étude dont les résultats sont actuellement en cours de soumission. Les données sont basées sur une cohorte de 6223 patients suisses avec STEMI issus du registre AMIS PLUS. Les résultats issus de ce collectif large et homogène de patients traités par angioplastie primaire ont permis de confirmer les conclusions déjà mises en évidence à Lau- sanne : les patients dont les symptômes d’infarctus survien- nent autour de 23 heures présentent des lésions jusqu’à 15% plus importantes (mesurées en termes de taux de CK) que ceux dont les symptômes surviennent douze heures plus tard sur l’ensemble de la population étudiée. De même, la probabilité de décès hospitalier est également plus éle- vée pour les patients dont les symptômes d’infarctus sur- viennent à minuit. En analysant des sous-groupes tels que les patients non diabétiques, ceux avec une occlusion co- ronarienne prouvée lors de la coronarographie ou encore ceux n’ayant pas d’antécédents d’infarctus, la différence de taille d’infarctus en termes de CK était de 34% selon que l’infarctus survenait la nuit ou le jour.
Ainsi donc, il semble que la vulnérabilité du myocarde à l’ischémie soit dépendante du cycle circadien et en par- ticulier qu’elle soit plus marquée durant la nuit, c’est-à-dire en phase de repos.
infarctuspériprocéduraux
La vulnérabilité circadienne du cardiomyocyte vis-à-vis de l’ischémie a également été étudiée en 2013 dans une Figure 1. Heure de survenue des STEMI entre 2009
et 2010 chez les patients ayant bénéficié d’une angioplastie primaire au CHUV7
STEMI : infarctus avec sus-décalage du segment ST.
30 25 20 15 10 5
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Heure lors de la survenue des symptômes
Nombre de patients
Figure 2. Taille des STEMI chez les patients ayant bénéficié d’une angioplastie primaire au CHUV entre 2009 et 2010 en fonction de l’heure de leurs symp- tômes7
STEMI : infarctus avec sus-décalage du segment ST.
Anova p l 0,05
00:00-05:59 06:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59 Heure lors de la survenue des symptômes
Créatine kinase (U/l)
5000
4000
3000
2000
1000
étude bicentrique entre Lausanne et Fribourg12 en s’inté- ressant spécifiquement aux infarctus périprocéduraux (sur- venant suite à des procédures électives). En effet, la Société européenne de cardiologie, dans sa classification universelle
de l’infarctus du myocarde, reconnaît l’infarctus de type 4A, marqué par une élévation des troponines à la suite d’une intervention coronarienne percutanée élective. De tels évé- nements se produisent dans 20 à 30% des procédures bien que la signification en termes de pronostic de l’élévation significative (jusqu’à 5 x la norme) de ces biomarqueurs ne soit pas encore bien établie.
Dans cette étude, 1021 patients ont été classés en deux groupes, selon qu’ils avaient bénéficié d’une angioplastie élective le matin ou l’après-midi. Une importante variation, indépendante des caractéristiques cliniques ou procédu- rales, a été mise en évidence, avec des infarctus péripro- céduraux survenant dans 20% des cas le matin contre 30%
l’après-midi (figure 3), confirmant ainsi une variation de la tolérance du cardiomyocyte à l’ischémie en fonction du rythme circadien.
explication biologique
:
lamachinerie cellulairecircadienneIl n’est pas surprenant de constater que la vulnérabilité du myocarde à l’ischémie soit dépendante du facteur temps, ou plus précisément du cycle de 24 heures. Cette affirma- tion découle de la présence, au sein de toutes les cellules de l’organisme, d’une composante moléculaire connue et appelée horloge biologique. Cette entité est pour l’essen- tiel constituée de boucles de régulation transcriptionnelles positives ou négatives. Les principaux acteurs intervenant dans ces régulations sont soit des facteurs de transcription tels que les protéines Bmal1 ou Clock ou des protéines in- hibitrices comme les protéines dites Periode (Per1, Per2 et Per3) et Crytochrome (Cry1 et Cry2). De manière simpliste, Figure 3. Taux d’infarctus périprocéduraux au CHUV
et à l’hôpital cantonal de Fribourg en fonction de l’heure de réalisation d’une angioplastie élective12
Taux d’infarctus myocardique 4A p l 0,001
Pourcentage d’infarctus myocardique 4A
100
80
60
40
20
0
20,43%
Matin Après-midi
30%
Figure 4. Système de régulation du cycle circadien
Gène circadien
0 4 8 12 16 20 24 Temps (heure)
Clock/Bmal1 Per/Cry
Expression
Transcrits circadiens (8-10% du transcriptôme)
Rythmicité dans le comportement/métabolisme
les facteurs de transcription agissent de concert et indui- sent l’expression d’un ensemble de gènes dont Per et Cry font partie. Ces derniers, à leur tour, agissent en inhibant leur propre synthèse en bloquant l’action des facteurs de transcription Bmal1/Clock. La succession de l’étape de syn- thèse des protéines puis d’inhibition constitue la phase du cycle d’expression des gènes dits circadiens. Dans le cas du cœur, ces gènes représentent 8 à 10% de l’ensemble des gènes s’exprimant dans cet organe (figure 4). L’horloge se trouvant dans le cœur est dite «horloge périphérique»
car bien qu’elle ait la capacité de fonctionner de manière autonome, elle n’est pas pour autant capable de se régler par rapport aux stimuli externes tels que la température ou, surtout, la lumière. Il existe une horloge dite «centrale», située dans l’hippocampe au sein du noyau supra-chias- matique (NSC), dont le fonctionnement est finement réglé au travers de la lumière perçue par l’œil et transmise via le nerf optique vers le cerveau. Le NSC est ainsi capable de se caler par rapport au rythme journalier et par là même de mettre en phase toutes les horloges périphériques via le système nerveux autonome, des facteurs hormonaux ou encore des systèmes endocriniens encore mal connus (figure 5).
toléranceàl
’
ischémiechez lasouris Comprendre l’influence du cycle circadien dans le fonc- tionnement du cœur, et particulièrement lors des épisodes d’ischémie cardiaque, passe par la nécessité d’influencer directement le fonctionnement de l’horloge interne. Pour cela, des modèles d’animaux ont été développés dans les- quels des gènes clés ont été invalidés, perturbant ainsi le fonctionnement de l’horloge interne au cœur. Les résultats issus de telles études montrent que l’inhibition du gène clock a pour conséquence une relative tolérance à l’isché- mie cardiaque chez la souris.13 Cependant, si l’invalidation affecte un autre élément-clé de l’horloge, le gène Per2 en l’occurrence, la conséquence est alors une aggravation des effets de l’ischémie.14 Cet exemple illustre la complexité des régulations inhérentes à l’horloge biologique interne du cœur, mais il soulève aussi un enthousiasme quant à la compréhension de ces régulations et aux applications qui peuvent en découler dans le traitement des patients affec- tés par l’ischémie cardiaque.conclusion
L’infarctus du myocarde est l’une des pathologies les plus fréquentes en Suisse et dans le monde. Son incidence est fortement influencée par le rythme circadien avec un pic de fréquence entre dix et onze heures du matin. La gravité de l’infarctus en termes de mortalité et de taille d’infarctus subit aussi des variations circadiennes avec un pic de gravité qui survient aux alentours de minuit. Plusieurs récentes publi- cations montrent que ces effets ne sont pas dus à la qualité de la prise en charge ni au temps entre le début des symp- tômes et à la prise en charge mais plutôt à des variations du myocarde quant à sa sensibilité à l’ischémie. Cet axe de recherche de la biologie circadienne ouvre de nouvelles pers pectives en matière de prise en charge des patients ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques.
Figure 5. Régulation du rythme circadien par l’horloge centrale
Horloge centrale
Horloges périphériques Système nerveux sympathique
Hormones
Cerveau : hypocampe (NSC)
Lumière
Cœur Foie Poumon
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Drs Stephane Fournier, Ahmed T. Beggah et Olivier Muller
Service de cardiologie CHUV, 1011 Lausanne stephane.fournier@chuv.ch ahmed.beggah@chuv.ch olivier.muller@chuv.ch Pr Stéphane Cook Service de cardiologie Hôpital cantonal de Fribourg 1708 Fribourg
stephane.cook@unifr.ch
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14 Eckle T, Hartmann K, Bonney S, et al. Adora2b- elicited Per2 stabilization promotes a HIF-dependent metabolic switch crucial for myocardial adaptation to ischemia. Nat Med 2012;18:774-82.
* à lire
** à lire absolument
